Показатели гормонального и медиаторного гомеостаза при комплексном лечении больных раком желудочно-кишечного тракта

Актуальность темы

Эндокринной системе принадлежит важная роль в возникновении и росте злокачественных опухолей и в формировании противоопухолевой резистентности. Роль гормонов в развитии рака желудка и толстой кишки, а также значение эндокринных нарушений при этих новообразованиях изучены недостаточно, объясняются по-разному, а нередко вообще отрицаются (Юшков И.В., 1997). Однако в последние годы появляются единичные работы о том, что гормональный дисбаланс может служить фоном для развития рака желудка (Дильман В.М. 1987; Юшков П. В., 1998; Wu Chew-Wun A et al., 1990; Zhu Bao Ting, 1998), а отдельные гормональные показатели являются прогностическими факторами исхода заболевания (Та-хауов P.M. и соавт., 1995; Сидоренко Ю. С. и соавт, 2000; Кучерова Т. И., 2002). Имеются также единичные работы о взаимосвязи нейроэндокринной системы и степени дифференцировки карциномы желудка (Юшков П.В., 1998): в строении перстневидно-клеточного рака с высокой частотой выявляются клетки с признаками эндокринной дифференцировки.

В настоящее время не прекращается дискуссия о том, где образуются эстрогены у женщин в постменопаузальном периоде: в яичниках, надпочечниках или это результат экстрагландулярного превращения гормонов. Одни авторы считают, что у здоровых женщин постменопаузального возраста яичники не секретируют ни эстрадиол, ни эстрон. Источником эстрона служит путь периферической ароматизации андростендиона. Существует и иное мнение, согласно которому менопауза свидетельствует лишь о прекращении овуляторной функции яичников. Между тем, гормональная деятельность сохраняется и после прекращения менструаций.

В злокачественных новообразованиях желудка установлено наличие рецепторов половых стероидов, в частности эстрогенов (Wu Chew-Wun et al., 1990; 1992). В опытах in vitro показано, что при обработке клеток рака желудка человека HGC-27 различными концентрациями эстрадиола обнаружено его антипролиферативное действие. Было высказано предположение, что одним из механизмов, лежащих в основе подавления пролиферации клеток под действием эстрадиола, является снижение активности орнитин-декарбоксилазы и как следствие — снижение продукции полиаминов (Messa С. et al., 1999). Интерес к половым гормонам привлекает и тот факт, что эти стероиды регулируют выделение фактора некроза опухоли макрофагами (Chao Tzu-Chienet. al., 1995).

Учитывая сказанное выше, дальнейшее изучение роли половых гормонов в канцерогенезе опухолей желудочно-кишечного тракта является перспективным и значимым для науки. Актуальным представляется изучение физиологической роли эпифиза и особенностей обмена мелатонина (Bartsch С. et al., 1999). Объясняется это, прежде всего тем, что данный гормон принимает непосредственное участие в росте злокачественных опухолей, и ему принадлежит важная роль в осуществлении интегративной функции эпифиза (Bartsch С., et al., 1992; Korf Н et al., 1998).

Эндокринная функция эпифиза находится в прямой зависимости от светового режима. В дневное время суток уровень мелатонина в крови и в других биологических жидкостях низок, в ночной период — наблюдается повышение содержания мелатонина с максимумом в крови около 2 часов (Arendt J., 1985 et al., Ehrmkranz R., 1982).

Непосредственным стимулом к повышению скорости синтеза и секреции мелатонина является норадреналин пресинаптических окончаний аксонов шейных ганглиев. Мелатонин инактивируется печенью и выводится с мочой в виде главного метаболита — 6-сульфатоксимелатонина (6-СОМ). Его суточная экскреция с мочой рассматривается обычно как показатель уровня секреции (Arendt J. et al., 1985).

Кроме эпифиза, мелатонин образуется в энтерохромаффинных клетках желудочно-кишечного тракта, М-клетках печени, почек, надпочечников, поджелудочной железы, сетчатке глаза, слюнных железах и др. Все мелатонинпродуцирующие клетки входят в состав АР1Ю-системы (Кветной И.М., Левин И. М., 1986; 1999). Внеэпифизарный синтез мелатонина не имеет суточного ритма секреции.

Существует представление о гормоне эпифиза мелатонине, как универсальном ингибиторе эндокринных функций. Установлено, что мелатонин подавляет гонадотропную функцию гипофиза, влияет на гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую и тиреоидную системы (Ром-Бугославская Е.П., 1995; Уегшеи1еп А., 1997; ВиЬешк в., 1998).

Анализ имеющихся в настоящее время фактов свидетельствует о том, что гормоны сами по себе не вызывают трансформацию нормальной клетки в злокачественную, но могут создать благоприятный фон для желудочно-кишечного канцерогенеза. Одним из основных этиологических факторов возникновения злокачественной опухоли у человека принято считать контакт с канцерогенами окружающей среды (Гуляева Л. Ф. и др. 1994). Канцероген-ность многих соединений связана с их генотоксичностью, причем более чем 75% от числа известных канцерогенов приобретают ее в результате генной трансформации.

Таким образом, представляется возможным говорить о значимом влиянии эндокринных факторов на развитие рака желудка и толстой кишки. Дальнейшее исследование метаболизма гормонов и эндокринных нарушений, участвующих в механизмах канцерогенеза представляется перспективным. Работа в этом направлении должна способствовать появлению новых подходов к профилактике и патогенетическому лечению рака желудка и толстой кишки.

Цель исследования. Оценить значение метаболизма гормонов и состояние медиаторного статуса у больных раком желудочно-кишечного тракта на этапах комплексного лечения и в прогнозе течения заболевания.

Задачи исследования. ¡-.Изучить активность тиреоидной и гонадной систем у мужчин и женщин, больных раком желудочно-кишечного тракта на этапах комплексного лечения и в отдаленные сроки наблюдения.

2. Изучить функцию глюкокортикоидных и андрогенных гормонов коры надпочечников у мужчин и женщин, больных раком желудочно-кишечного тракта на этапах комплексного лечения и изучить показатели метаболизма гормонов центрального и периферического звеньев нейроэндокринной системы.

3. Изучить состояние серотонинергической системы, моноаминоксидазы и функцию эпифиза при раке желудка.

4. Оценить функциональное состояние симпатико-адреналовой системы у больных раком желудочно-кишечного тракта, исследовать влияние противоопухолевого лечения на показатели названной системы.

Новизна исследования.

• Получены новые данные о роли гормонов центрального и периферических звеньев эндокринной системы при комплексном лечении (неоадъю-вантная химиотерапия на аутобиосредах организма) рака желудочно-кишечного тракта.

• Впервые определены критерии прогноза течения заболевания и пути гормональной коррекции измененного эндокринного статуса при раке желудочно-кишечного тракта.

Практическая значимость работы. Полученные в исследовании данные позволяют прогнозировать течение рака изучаемых локализаций, и своевременно возобновить адъювантную химиотерапию.

С другой стороны — служат основой для патогенетически обоснованного восстановительного лечения этого контингента онкологических больных.

Апробация и форма публикации. Основные положения работы доложены на заседании Ростовского областного общества онкологов (2004 г.) и на.

Всероссийской конференции молодых ученых в рамках VI съезда онкологов России (Ростов-на-Дону, 2005 г.).

По материалам работы опубликовано 4 научных работы. Апробация диссертации состоялась на заседании ученого совета Ростовского НИИ онкологии 30 марта 2006 г.

Основные положения выносимые на защиту.

1. Развитие раковой опухоли в желудке и толстой кишке сопровождается существенными нарушениями гормонального и медиаторного гомео-стаза, что коррелирует со стадией заболевания.

2. Проведенное комплексное лечение, включающее неоадъювантную химиотерапию и радикальное удаление опухоли, сопровождается нормализацией метаболизма гормонов, а ряд параметров его позволяет прогнозировать течение заболевания.

выводы.

1. Нарушения метаболизма тиреоидных гормонов и синтез тиреотропина при аденокарциноме желудка более выражен, чем при перстневидно-клеточном гистотипе рака (уровень ТТГ увеличен при III стадии на 57%, при IV стадии на 70% (р< 0,01).

Выявлена относительная гиперэстрогенизация и нарушение баланса го-надотропинов (ФСГ/ЛГ) в сторону повышения (р <0,01), при аденокарциноме. При перстневидно-клеточном раке наиболее выраженные изменения уровней ФСГ и ЛГ отмечались при III стадии заболевания.

2. Положительное противоопухолевое лечение сопровождается нормализацией метаболизма глюкокортикоидов, а соотношение кортизола к кортизону в суточной моче после лечения может быть использовано в качестве прогностического критерия его эффективности. Повышение названного показателя в 1,5 раза (р<0,01) свидетельствует о генерализации опухолевого процесса до клинических проявлений.

3. Содержание в суточной моче 17-кетостероидов и их фракций зависит от пола больных раком желудка и распространенности злокачественного процесса. После лечения у мужчин общее количество 17-КС увеличилось в 1,5 раза по сравнению с исходным содержанием (р<0,01), а у женщин данный метод лечения способствовал повышению ДГЭА в 1,4 раза (р<0,01).

4. Показано, что у больных раком желудка нарушена адаптивная функция периферического звена серотонинергической системы, радикальная операция способствует нормализации в крови общего серотонина. У больных раком желудка нарушена функциональная активность эпифиза, а хирургическое удаление опухоли нормализует активность эпифиза только у женщин: уровень мела-тонина повышается на 78% по сравнению с исходной величиной (р<0,01).

5. Комплексное лечение рака толстой кишки сохраняет исходно нормальный уровень кортизола и повышает уровень Т4 на 24−40% (до уровня здоровых лиц). Отдельные показатели симпатико-адреналовой системы диоксифенилала-нин, дофамин, адреналин исходно сниженные на 49, 53 и 44% (р<0,01) после комплексного лечения имеют направленность к восстановлению.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Полученные в исследовании данные позволяют прогнозировать течение рака желудка, толстой кишки после радикального лечения и приводить адъювантную химиотерапию при неблагополучных гормональных показателях.

2. Гормональный мониторинг выступает патогенетическим основанием для обоснования объема и продолжительности восстановительного лечения после радикального удаления опухоли желудочно-кишечного тракта.