Диагностика и лечение больных эритродермическими формами злокачественной Т-клеточной лимфомы кожи

Актуальность проблемы Эритродермические формы злокачественных лимфом кожи представляют наиболее сложную и в то же время наименее изученную проблему современной дерматологии, относятся к наиболее тяжелым пролиферативным заболеваниям кожи, занимают особое место среди злокачественных лимфом кожи и характеризуются пролиферацией и накоплением аффинных к коже неопластических лимфоцитов (Скрипкин Ю.К., Лезвинская Е. М., 1989; Лезвинская Е. М., 1997; Ястребов В. В., Разнатовский И. М., 2000; Кохан М. М., 2002; Lennert К., Feller.

A.С., 1994; Sigurdsson V. et al., 2000; Burg G. et al., 2001; Vonderheid E.C. et al., 2002; Girardi M. et al., 2004).

В настоящее время установлено, что подавляющее большинство эритро-дермических форм злокачественных лимфом кожи относятся к Т-лимфопролиферативным процессам и развиваются, как правило, у больных с грибовидным микозом (ГМ) и при лейкемическом варианте — синдроме Сезари (Вавилов A.M., Лезвинская Е. М., 1998; Ястребов В. В., Разнатовский И. М., 2000; Ярилин А. Д., 2001; Zackheim H.S. et al., 2000).

Эритродермические формы злокачественных лимфом кожи являются важной медико-социальной проблемой, актуальность которой определяется ежегодным увеличением впервые регистрируемых больных, неблагоприятным прогнозом заболевания и частой резистентностью к проводимой терапии (Мотевич.

B.М. и соавт., 1996; Лезвинская Е. М. и соавт., 2000; Yen A. et al., 1997; Weinstock М.А., Reynes J.F., 1999; Whittaker S.J. et al., 2003).

В большинстве современных публикаций, из-за разрозненности и неполноценности существующей системы статистического учета, отсутствуют данные об истинной заболеваемости населения эритродермическими лимфомами кожи, отражены лишь наблюдения за отдельными группами больных.

Предметом дискуссии среди отечественных и зарубежных исследователей в настоящее время является проблема классификационной принадлежности эритродермической формы среди злокачественных лимфом кожи. Вопрос о выделении эритродермических форм в отдельную клиническую разновидность, продиктованный прежде всего особенностями их течения и клинической картины, до сих пор остается нерешенным.

Незначительное число фундаментальных исследований и опубликованных работ, посвященных вопросам диагностики и терапии эритродермических лимфом кожи, оставляют нерешенными многие проблемы. Возможности клинической дифференциальной диагностики эритродермических форм злокачественной лимфомы колеи признаются ограниченными в связи с неспецифичностью клинической картины, имитирующей вторичные эритродермические состояния, возникающие при доброкачественных воспалительных дерматозах (Каламкарян A.A. и соавт., 1991; Isaacson P.G., Norton A.J., 1994; Willemze R. et al., 1997; Ishiji Т., 2001). Морфологическая верификации эритродермических форм злокачественной лимфомы кожи рутинными светооптическими методами исследования объективно затруднена сходством гистологических признаков при лимфоцитарной инфильтрации дермы, развивающейся как при лимфоме кожи, так и при хронических дерматозах (Персина И.С. и соавт., 1990; Самцов A.B. и соавт., 1998; Кунгуров Н. В. и соавт., 2000; Ackerman A.B., 2000; Slater D., 2001).

Остается недостаточно изученным состояние клеточного и гуморального иммунитета у больных ЭФТЗЛК в динамике прогрессирования процесса от дебюта к развитию последующих эпизодов эритродермии. В связи с этим изучение популяционного состава лимфоцитов, уровня IgE, содержания цитокинов в периферической крови представляется перспективным для уточнения некоторых аспектов иммунопатогенеза заболевания и обоснования новых методов терапии эритродермических форм злокачественных лимфом кожи (Nagata S., 1997; Kikuchi A., Nishikawa Т., 1997; Staunton M.J., Gaffney.

Е.?., 1998; 1ги Я. е! а1., 2004).

Решение указанных проблем лежит в плоскости комплексной оценки клинико-анамнестических и лабораторных данных для разработки дополнительных диагностических критериев ЭФТЗЛК, воспроизводимых в условиях кожно-венерологических учреждений различного квалификационного уровня, и усовершенствования методов терапии.

Все вышеуказанное определяет цель и задачи настоящего исследования.

Цель исследования Оптимизация диагностики эритродермических форм Т-клеточной злокачественной лимфомы кожи и дифференцирования их с эритродермиями при хронических дерматозах на основании комплексного анализа клинико-анамнестических и лабораторных данных с применением математической моделиразработка новых патогенетических способов терапии заболевания.

Задачи исследования.

1. Оценить структурную значимость эритродермических форм Т-клеточных злокачественных лимфом кожи и эритродермий при хронических дерматозах по материалам госпитализированной заболеваемости в специализированной дерматологической клинике.

2. Изучить клинико-анамнестические особенности развития заболевания у больных с эритродермическими формами Т-клеточных злокачественных лимфом кожи и у больных с эритродермиями при доброкачественных дерматозах.

3. Исследовать иммуноморфологические характеристики кожного инфильтрата и параметры иммунного статуса у больных с эритродермическими формами злокачественных лимфом кожи и при доброкачественных эритродермиях.

4. Провести сравнительный анализ клинико-анамнестических и лабораторных данных и разработать математическую модель дифференцирования эритродермий на основании выделения комплекса диагностически значимых признаков.

5. Разработать схему клинико-диагностических действий врача дерматолога при проведении дифференциальной диагностики эритродермий.

6. Оценить эффективность новых способов терапии эритродермических форм злокачественной Т-клеточной лимфомы.

Научная новизна исследования Получены новые данные о госпитализированной заболеваемости эритродермическими формами Т-клеточной злокачественной лимфомы кожи и эритродермическими вариантами течения доброкачественных дерматозов среди больных специализированной клиники Уральского НИИ дерматовенерологии и иммунопатологии МЗ РФ.

Впервые определен комплекс референтных клинико-анамнестических критериев развития и течения заболевания у больных эритродермическими формами Т-клеточной злокачественной лимфомы кожи, позволяющий дифференцировать их с эритродермическими вариантами течения доброкачественных дерматозов.

Впервые в сравнительном аспекте исследован клеточный состав дермального инфильтрата при эритродермических формах Т-клеточной злокачественной лимфомы кожи и доброкачественных эритродермиях, установлены особенности субпопуляционных соотношений лимфоцитов, формирующих дермальный инфильтрат при эритродермиях, показана высокая пролиферативная активность и экспрессия апоптоз-ассоциированного рецептора СБ95 лимфоцитов в коже больных ЭФТЗЛК.

На основании изучения иммунологической реактивности больных определен комплекс иммунопатологических отклонений, характерных для эритродермических форм Т-клеточной злокачественной лимфомы кожи, отличающий их от эритродермий при доброкачественных дерматозах.

Впервые научно обоснован и разработан способ предварительной диагностики эритродермий, включающий новые критерии, дифференцирующие ЭФТЗЛК и хронические дерматозы, реализованный в математической модели.

Научная новизна исследования защищена Патентами РФ на изобретение «Способ лечения злокачественной лимфомы кожи» (№ 2 182 481 от 02.08.1999 г., бюл. № 14) и «Способ лечения грибовидного микоза» (№ 2 234 921 от 27.08.2004 г., бюл. № 24), приоритетом на изобретение «Способ дифференциальной диагностики эритродермической формы Т-клеточной злокачественной лимфомы кожи и других эритродермий» (№ 2 004 126 420 от 01.09.2004 г.).

Практическая значимость работы Разработанная клинико-диагностическая технология, реализованная в схеме действий врача, оптимизирует этапы клинико-лабораторной дифференциальной диагностики и терапии больных ЭФТЗЛК:

• определены дополнительные возможности клинической дифференциальной диагностики ЭФТЗЛК с учетом характера кожных проявлений и выделенных клинико-анамнестических признаков развития заболевания,.

• выявлены особенности состояния гуморального и клеточного иммунитета у больных ЭФТЗЛК, которые являются дополнительными критериями дифференциальной диагностики,.

• разработана и внедрена в практику схема клинико-диагностических действий врача-дерматовенеролога по этапной диагностике ЭФТЗЛК,.

• разработаны новые способы комплексной терапии ЭФТЗЛК с применением индуктора интерферона-ридостина или цитостатика-прокарбазина, обладающие высокой эффективностью и позволяющие достигнуть клинической ремиссии у 92,6−100,0% больных.

Применение разработанного способа дифференциальной диагностики эритродермий способствует сокращению продолжительности диагностического маршрута и своевременному выявлению больных с ЭФТЗЛК, оптимизации лечебных технологий.

Внедрение результатов исследования в практику Результаты исследования внедрены в практику работы Уральского НИИ дерматовенерологии и иммунопатологии МЗ РФ, Свердловского областного кожно-венерологического диспансера, Пермского областного кожно-венерологического диспансера, Тюменского областного кожно-венерологического диспансераиспользуются в учебном процессе на кафедре кожных и венерических болезней Уральской государственной медицинской академии. На основании данных, полученных в ходе исследования, опубликовано и внедрено в практическое здравоохранение пособие для врачей «Принципы и алгоритмы клинико-лабораторной диагностики злокачественных лимфом кожи», утвержденное профильной секцией ученого совета Министерства здравоохранения РФ 10.12.1999.

Апробация работы Основные положения диссертации доложены и обсуждены на Международном конгрессе «Иммунореабилитация и реабилитация в медицине» (Сочи, 1998), на VII Конгрессе Европейской Академии дерматологии и венерологии (Ницца, Франция, 1998), на IX Конгрессе Европейской Академии дерматологии и венерологии (Женева, Швейцария, 2000), I конференции иммунологов Урала (Екатеринбург, 2001), Российской научно-практической конференции «Актуальные вопросы терапии инфекций, передаваемых половым путем, и хронических дерматозов» (Екатеринбург, 2002) и Объединенном иммунологическом форуме (Екатеринбург, 2004).

Публикации По материалам диссертации опубликовано 19 печатных работ, в том числе 4 статьи в центральной печати и 1 пособие для врачей. Получены 2 патента РФ и 1 приоритетная справка по заявке на изобретение.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 179 страницах машинописного текста, иллюстрирована 33 таблицами и 16 рисунками, содержит 5 выписок из историй болезни. Работа состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, 4 глав собственных наблюдений, заключения, выводов и практических рекомендаций. Указатель литературы содержит 233 источника, в том числе 112 отечественных и 121 иностранных авторов.

ВЫВОДЫ.

1. В нозологической структуре госпитализаций в специализированной дерматологической клинике больные с Т-клеточными злокачественными лимфомами кожи ежегодно составляют 1,7−2,75%, а среди пациентов с верифицированными Т-ЗЛК 50,0−63,1% случаев приходится на эритродермические формы заболеванияв то же время из числа всех направительных диагнозов у больных с эритродермиями в 15,0−28,0% случаев неясен генез заболевания, что требует проведения дифференциальной диагностики.

2. У больных с эритродермическими формами Т-ЗЛК выявлены клинико-анамнестические особенности течения процесса, позволяющие дифференцировать их от эритродермий при хронических доброкачественных дерматозах: отсутствие дерматологического семейного анамнеза, более поздний возраст дебюта заболевания и формирования эритродермии, смена диагнозов в процессе наблюдения, монотонность течения процесса и отсутствие сезонности обострений, а также наличие синдрома интоксикации, нестерпимого и интенсивного зуда кожи с ладонно-подошвенным гиперкератозом, поредением волос, полилимфоаденопатией и белым дермографизмом.

3. У больных ЭФТЗЛК выявлена более высокая, чем при других эритродермиях (в 1,3−2,2 раза), клеточность дермального инфильтрата, представленного исключительно СБЗ+ клетками с преобладанием Т-хелперно/индукторной популяции лимфоцитов, характеризующихся повышенным пролиферативным потенциалом (в 2,4−11,7 раз превышающим таковой при дерматозах), а также высоким уровнем экспрессии апоптоз-ассоциированного рецептора Раз (ХИ)95), что может являться критериями дифференциальной диагностики эритродермий при Т-ЗЛК и при хронических дерматозах.

4. У больных с ЭФТЗЛК определен комплекс иммунопатологических отклонений, включающий лейкоцитоз, эозинофилию, повышение содержания 1&-Е, ИЛ-4 и снижение концентрации ИНФ-гамма в периферической крови, характеризующий преобладание ТЫ-реактивности циркулирующих лимфоцитов, усиливающейся при развитии повторных эпизодов эритродермии.

5. Внедрение в практику учреждений дерматовенерологического профиля схемы клинико-диагностических действий врача-дерматолога по этапной диагностике эритродермий, включающей использование математической модели, позволяющей на основании комплекса диагностически значимых признаков с 97,6% точностью проводить предварительную диагностику ЭФТЗЛК, способствует своевременному выявлению больных ЭФТЗЛК за счет сокращения сроков преддиагностического периода в среднем с 8,4±1,0 до 5,75±0,8 года.

6. Терапия больных ЭФТЗЛК, проводимая в зависимости от числа эпизодов эритродермии, с применением индуктора интерферона — препарата ридостин (1−2 эпизода развития эритродермии) или цитостатика — препарата прокарбазин (3 и более эпизодов эритродермии), позволяет достигнуть клинической ремиссии у 92,6−100,0% больных и увеличить ее продолжительность в 2,5 раза.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Дифференциальная диагностика ЭФТЗЛК должна проводиться на основании комплексной оценки диагностически значимых клинико-анамнестических и лабораторных данных.

2. Использование математической модели позволяет с 97,6% точностью проводить предварительную диагностику ЭФТЗЛК.

3. Схема действий врача-дерматовенеролога при проведении поэтапной диагностики эритродермий может быть реализована в условиях кожно-венерологического учреждения различного квалификационного уровня.

4. Для повышения эффективности терапии больных ЭФТЗЛК рекомендуется использовать лечебные технологии с применением индуктора интерферона-ридостина (1−2 эпизода развития эритродермии) и цитостатика-прокарбазина (3 и более эпизодов эритродермии).