Морфология предраковых поражений слизистой оболочки полости рта в Тверской области

Актуальность проблемы.

По данным ОНЦ РАМН опухоли слизистой оболочки полости рта (СОПР) и губы, несмотря на доступность визуального обследования, диагностируются в 70% случаев на III-IV клинических стадиях заболевания. Такой процент выявления запущенных форм поражений можно объяснить не только поздней обращаемостью больных в лечебные учреждения ввиду нехарактерной симптоматики на ранних стадиях процесса, но и недостаточностью онкологической настороженности у многих клинических врачей [Карапетян И.С. и соавт., 2004, Хачатрян А. С., 2006].

Тверской регион, стабильно удерживающий средние величины стандартизованных показателей заболеваемости раком СОПР, в последнее десятилетие становится отрицательно лидирующим субъектом в России. Заболеваемость злокачественными опухолями СОПР на 100 тысяч населения за последнее десятилетие увеличилась почти на треть и составила 3,8 на 100 тысяч населения [Воронин В.Ф. и соавт., 2005].

Предраковые поражения составляют по данным литературных источников 15,2−84,9% всех заболеваний СОПР [Лаптев П.И., Воложин А. И., 2004]. В развитии предопухолевых процессов важную роль играют вредные привычки, из которых нужно особо выделить курение и злоупотребление алкоголем, так как они ответственны за возникновение 80% наблюдений рака СОПР, а при их синергистическом эффекте риск возрастает в 100 раз [Andre К. et al., 1995; Шабанов A.M., Серова Н. Е., 2000]. Пик заболеваемости приходится на возрастную группу около 70 лет, причем неуклонно растет число больных молодого возраста. Часть пациентов находятся в трудоспособном возрасте, а, значит, проблема помимо чисто медицинского приобретает еще важное социально-экономическое звучание.

По Н. Н. Петрову, предраком являются дистрофические, упорные, но не стойкие пролифераты, еще не ставшие опухольютаким образом, предрак понятие динамическое, а не статическое. Поскольку предрак представляет собой нестабильную патологическую форму, он не имеет присущей только ему клинической симптоматики и отражает клинику предшествовавшего состояния. На определенных этапах своего развития процесс обратим, а своевременное и рациональное лечение предрака предупреждает развитие злокачественной опухоли [Губайдуллина Е.Я. и соавт., 2007].

Опухоли этой сложной анатомической зоны становятся все более актуальным объектом исследований. Однако заболеваемость карциномами органов ротовой полости возросла преимущественно за счет увеличения числа заболевших раком слизистой оболочки дна полости рта, а в отношении рака губ появились данные о стабилизации и даже некотором снижении уровня заболеваемости. Согласно Международной гистологической классификации опухолей (ВОЗ, № 4), рак и предраковые поражения губ отнесены к группе патологических процессов полости рта и ротоглотки. Тем не менее, эксперты* ВОЗ прямо указывают, что ни с теоретической, ни с практической точки зрения их не следует рассматривать как единую группу. Данные образования различаются клинически и морфологически.

Рост заболеваемости, поражение лиц трудоспособного возраста, высокий процент рецидивов свидетельствуют о многочисленных проблемах диагностики и лечения этих заболеваний. Наличие большого числа публикаций, рассматривающих гистогенез предраковых поражений СОПР и губы, вносит терминологическую путаницу и создает проблемы классификации этих патологических процессов. Большинство авторов делает акцент преимущественно на лейкоплакии [Хачатрян А.С., 2006]. До настоящего времени нет работ, посвященных анализу их клинической эпидемиологии, детальной клинико-морфологической характеристике с выделением гистологических подтипов и критериев, определяющих особенности диагностики и прогнозирования. Большинство авторов отмечают трудности верификации, что является свидетельством актуальности изучения предраковых поражений СОПР и губы.

Цель исследования.

Комплексное клинико-морфологическое изучение предраковых поражений СОПР и губы, особенностей их эпидемиологии, вскрытие механизмов морфогенеза, нарастания дисплазии и закономерностей озлокачествления, выявление критериев для диагностики и прогнозирования. Задачи исследования.

1. Проанализировать структуру заболеваемости и эпидемиологию предраковых поражений СОПР и губы, уточнить их номенклатуру, терминологию и классификацию.

2. Изучить гистологические и морфометрические особенности предраковых заболеваний СОПР и губы.

3. Определить наличие и степень выраженности дисплазии эпителия, изучить возможность и частоту малигнизации.

4. Исследовать показатели пролиферативной активности эпителия и апоптоза, оценить их с диагностических и прогностических позиций.

5. Выявить особенности клеточных стромальных инфильтратов и показателей ангиогенеза, проанализировать их пригодность для диагностики и прогнозирования.

6. Дать иммуногистохимическую характеристику цитокератинового набора эпителия при данных поражениях, установить их связь с энергетическим и метаболическим дисбалансом клеток.

Научная новизна.

В работе впервые с применением комплексного клинико-морфологического подхода на основе исследования большого объема материала дана детальная характеристика различных структурных вариантов предраковых поражений СОПР и губы. Продемонстрировано, что за кажущейся простотой морфологической идентификацией этих многочисленных процессов встают структурные особенности, которые не укладываются в распространенные среди патологов представления о предраке этой локализации. Их знание имеет как общетеоретическое, так и практическое значение для диагностики и клинического прогноза болезни.

Впервые обнаружено, что доля предраковых заболеваний СОПР и губы прогрессивно возрастает в общей структуре заболеваний данной анатомической зоны в последние десятилетия. Отмечено «омоложение» данных форм патологии и преимущественное поражение мужчин трудоспособного возраста. Выделены процессы с высоким риском озлокачествления. Установлено возникновение, прогрессирование и малигнизация предраковых заболеваний на фоне иммуносупрессии, что подтверждено патогистологическим анализом местных иммуно-клеточных реакций и ангиогенеза. Дана морфометрическая характеристика атипичных иммунных реакций в зоне поражения. Уточнена этио-патогенетическая классификация лейкоплакии, в основу которой положены клинико-морфологические особенности, морфогенез и возможность комбинации ее структурных разновидностей.

Детально описано гистологическое своеобразие диспластических процессов этой локализации, проявления койлоцитоза, особенности стромообра-зования и ангиогенеза. Определены основные показатели для дифференциальной диагностики, прогностические тесты. Проведено количественное изучение тканевой эозинофилии, подтверждено цитопатогенное действие этих элементов на диспластически измененные клетки и возможность учета данного показателя для прогнозирования.

С помощью обзорных патогистологических методик и иммуногистохи-мических реакций (Ki-67) изучена пролиферативная активность эпителиоци-тов при различных формах предрака и на разных стадиях прогрессии, а также интенсивность экспрессии онкопротеина bcl-2 — своеобразного антагониста апоптоза. Впервые определен иммуногистохимический «профиль» экспрессии различных цитокератинов эпителия, увеличение сложности цитокератинового набора по мере нарастания дисплазии. Сделан вывод о неполноценности экспрессии этих белков, отражающей энергетический и метаболический дисбаланс, процесс нарушения дифференцировки эпителия.

Практическая значимость работы.

Результаты проведенного исследования клинической эпидемиологии заболеваний СОПР и губы рекомендовано учитывать при диагностике и выработке профилактических скрининговых программ.

Дана морфологическая характеристика различных этапов развития дис-плазии и малигнизации, определены наиболее информативные диагностические и прогностические параметры, которые необходимо учитывать при микроскопическом анализе. Для идентификации наиболее сложных наблюдений предложены морфометрические и иммуногистохимические маркеры при биопсии и изучении операционного материала.

Установлена вероятность малигнизации основных форм предраковых процессов СОПР и губы. Вскрыты закономерности их роста. Обоснована недопустимость выполнения «экономных» оперативных вмешательств, определяющих высокую частоту рецидивов. Получены данные, указывающие на целесообразность иммуномодулирующих воздействий у данной группы пациентов.

Проведенные клинико-морфологические параллели имеют важное практическое значение для правильной оценки симптоматики предрака, заключения о прогнозе болезни, планирования методов индивидуальной терапии и разработки организационных основ медицинской помощи этой категории пациентов, а также диктуют необходимость строго соблюдения правил забора материала при биопсийных исследованиях, последующей его обработки и анализа.

Внедрение результатов исследования.

Полученные данные об особенностях патогенеза, морфологической диагностики и прогнозирования предраковых заболеваний СОПР и губы используются в процессе преподавания патологической анатомии студентам Тверской государственной медицинской академии, а также в практической работе отделений патологической анатомии МУЗ «Городская больница № 1» им. В.В.

Успенского, МУЗ «ГКБ № 6» г. Твери, Тверского областного онкологического диспансера.

Апробация работы.

Материалы диссертации доложены: на научно-практической конференции стоматологов и челюстно-лицевых хирургов центрального федерального округа российской федерации с международным участием «Технологии XXI века в стоматологии и челюстно-лицевой хирургии» (Тверь, 2008), на Межрегиональной научной конференции, посвященной 100-летию со дня рождения профессора И. С. Новицкого (Тверь, 2006), IX Конгрессе Международной Ассоциации морфологов (Бухара, республика Узбекистан, 2008), Международной конференции «Морфогенезы в эволюции, индивидуальном развитии и эксперименте», посвященной 80-летию со дня рождения заслуженного деятеля науки РФ профессора П. В. Дунаева (Тюмень, 2008), Научной конференции, посвященной 100-летию со дня рождения академика АМН СССР Д. А. Жданова (Москва, 2008). Диссертация апробирована на расширенном заседании кафедры патологической анатомии ГОУ ВПО «Тверская ГМА Росзд-рава» 7 апреля 2010 года.

Публикации результатов исследования.

По теме диссертации опубликовано 9 печатных работ.

Объем и структура диссертации.

Диссертация изложена на 134 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследования, главы с изложением результатов собственных исследований, обсуждения полученных данных, выводов и практических рекомендаций. Библиографический указатель содержит 86 отечественных литературных источников и 78 иностранных. Работа иллюстрирована 4 диаграммами, 3 таблицами и 56 рисунками.

ВЫВОДЫ.

1. Предопухолевые заболевания СОПР и губы представляют собой собирательную группу нозологических форм, которые можно разделить на факультативный и облигатный предрак, каждая из которых может быть самостоятельным заболеванием либо последовательной морфогенетической стадией единого процесса. Их доля в общей структуре заболеваемости слизистой оболочки полости рта составляет 19,3%.

2. В Тверской области из числа предраковых процессов встречаются: плоская, бляшечная, бородавчатая, эрозивно-язвенная лейкоплакии, для которых характерно прогрессивное нарастание диспластических изменений и возможна малигнизацияпапилломатоз, эритроплакию и эритроплазию Кейра, а также болезнь Боуэна. К облигатному предраку следует относить эритроплазию Кейра, а болезнь Боуэна верифицировать как рак in situ.

3. К характерным особенностям предопухолевых поражений данной анатомической зоны относятся: преимущественное поражение лиц трудоспособного возраста и мужского пола, позднее обращение пациентов за медицинской помощью, несмотря на доступность для визуального обследования, частое сочетание разных структурных форм патологии в пределах одного очага поражения, выраженный полиморфизм и сложность дифференциальной диагностики различных вариантов предрака.

4. Гистологическое своеобразие данной группы заболеваний проявляется полиморфизмом многослойного плоского эпителия, наличием дистрофических и диспластических его изменений, койлоцитозом (признак вирусного генеза заболеваний), • коротко дистантным ангиогенезом с редкими аваску-лярными зонами и множественными дисциркуляторными нарушениями, различными величинами пролиферативного индекса (Ki-67), иммуноклеточной реакцией разной интенсивности с обилием эозинофильных лейкоцитов, активность которых имеет прогностическое значение.

5. Энергетический дисбаланс клеток в зоне поражения определяет их метаболические сдвиги, структурное своеобразие, приобретение атипичного фенотипа, повреждение механизма деления, нетипичность динамики клеточных реакций в зоне поражения как своеобразный ответ эпителиоцитов на повреждения различного рода в виде нарушений дифференцировки, увеличивающий неустойчивость генома. Имеется прямая зависимость между увеличением индекса пролиферации клеток и показателями экспрессии онкопро-теина bcl-2 — антагониста апоптоза, активность которых отражает степень дифференцировки клеток.

6. В зависимости от того, на каком уровне эпителиального пласта канцерогенные факторы оказывают свое влияние, надо ожидать возникновение разных гистологических вариантов рака: от базальноклеточного до плоскоклеточного разной степени зрелости, поскольку каждый слой эпителия сек-ретирует свой тип цитокератина. Иммуногистохимическое изучение экспрессии цитокератинов продемонстрировало, что даже при дисплазии эпителиальные клетки способны приводить к увеличению сложности цитокератино-вого набора, что отражает неполноценность синтеза этих соединений.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Принимая во внимание частое сочетание различных форм предраковой патологии в пределах одного очага поражения с разной степенью дисплазии и риском озлокачествления (комбинированные формы), считать обязательным патогистологическое изучение всех тканей поврежденной зоны на серийных гистотопографических срезах, не допуская фрагментации операционного материала.

2. Необходимо максимально тщательно проводить дифференциальную микроскопическую диагностику предраковых процессов СОПР и губы, учитывая ее сложность, выраженный полиморфизм заболеваний, темпы увеличения степени дисплазии эпителия, потенциальную опасность малигнизации.

3. Для проведения дифференциальной микроскопической диагностики и, особенно, клинического прогнозирования при различных формах предра-ка рекомендовать анализ проявлений дисплазии, койлоцитоза, кинетики иммуноклеточных инфильтратов и ангиогенеза, тканевой эозинофилии, индекса пролиферации эпителия (Ki-67), экспрессии онкопротеина bcl-2 -антагониста апоптоза, изменения цитокератинового «профиля».