Лекарственные формы энтерального применения

Для лекарственных форм энтерального применения (жидкости для внутреннего применения, клизмы, суппозитории, мази ректальные) обязательна проверка доз веществ списков, А и Б.

В ГФ имеется таблица ВРД и ВСД для детей в зависимости от возраста. Дозы указывают в соответствующих ФС, ФСП (ВФС). В случае отсутствия указания о дозах в соответствующих нормативных документах, используют схему, рекомендованную ГФ.

В настоящее время существует много методик расчёта дозы для конкретного ребёнка. Иногда рассчитанные педиатром по новым методикам дозы могут не совпадать с высшими дозами, рекомендованными фармакопеей, поэтому необходимо быть очень внимательными и ответственными на этапе фармацевтической экспертизы рецепта.

Наиболее верным подходом следует считать тот, при котором дозы не рассчитывают, а устанавливают в процессе клинических испытаний.

Завышение фармакопейной дозы для ребёнка должно быть обязательно помечено в рецепте (доза прописью и восклицательный знак).

Особенности аптечной технологии препаратов внутреннего (перорального) применения

Наиболее часто назначают жидкие лекарственные формы. Правильный подход к созданию и изготовлению лекарственных препаратов внутреннего применения для детей невозможен без знания особенностей строения желудочно-кишечного тракта ребёнка.

Слизистая оболочка полости рта и пищевода — нежная, богатая кровеносными сосудами, легкоранима, отличается сухостью, поскольку слизистые железы практически не развиты.

В первые 24−48 ч жизни желудочно-кишечный тракт заселяется разными бактериями. Микрофлора кишечника (бифидобактерии, кишечная палочка, энтерококки) имеет большое значение, выполняя многообразные функции: защитную (по отношению к патогенным и гноеродным бактериям), ферментную (по типу пищеварительных ферментов), а также участвует в синтезе витаминов группы В.

В последние годы в связи с нерациональным назначением и широким применением антибиотиков, которые подавляют или уничтожают нормальную микрофлору кишечника, всё чаще наблюдают заболевания, связанные с дисбактериозом.

Абсорбция веществ в желудке новорождённых и детей до 1 года в значительной степени зависит от ph. При приёме препаратов per os их всасывание идёт главным образом в тонком кишечнике (ph 7,3−7,6). Постоянная скорость всасывания у детей устанавливается к 1,5 года. Отличительной особенностью кишечника является повышенная проницаемость стенок для токсинов, микроорганизмов и многих лекарственных веществ, вплоть до развития токсикозов.

Все лекарственные формы для новорождённых и детей до 1 года, независимо от способа применения, должны изготовлять в аптеках в асептических условиях. Известно, что даже микроорганизмы низкой вирулентности могут вызывать серьёзные заболевания, особенно у ослабленных новорождённых.

Лекарственные препараты для новорождённых должны быть стерильными, а препараты для детей до 1 года соответствовать по микробиологической чистоте нормативу «Не более 50 бактерий и грибов суммарно в 1 г или 1 мл препарата при отсутствии: Enterobacteriaceae, P. Aeruginosa, S. Aureus».

Не допускается использование таблеток для изготовления других лекарственных форм (раствора Рингера-Локка для внутреннего применения, порошков, мазей и др.).

Порошки для внутреннего применения

Среди пероральных лекарственных форм для детей порошки занимают одно из первых мест по частоте применения. При этом, в нарушении НД, около 25% порошков в аптеках изготавливают, измельчая таблетки (например, тавегил, энтеросептол, панангин, пентоксил и др.), что недопустимо из-за наличия наполнителей, стабилизаторов, красителей и других добавок.

Ещё одной проблемой является необходимость изготовления порошков с использованием тритураций, учитывая малые дозировки выписанных лекарственных веществ (даже не сильнодействующих). Использование тритураций приводит к повышенной микробной контаминации препарата из-за содержания сахара, глюкозы, являющихся благоприятной средой для развития микроорганизмов.

Порошки для внутреннего применения не являются оптимальной лекарственной формой (особенно для новорождённых), поскольку они, по сути, полуфабрикаты, которые при приёме растворяют или суспендируют. Часто добавляют корригенты домашнего изготовления (соки, сиропы, варенье и т. п.), что может привести к изменения фармакологического эффекта.

В настоящее время изыскивают возможности замены порошков стерильными растворами и другими лекарственными формами с сохранением определённой концентрации веществ, способствующих микробной контоминации препаратов; обеспечивает более высокую скорость всасывания и степень абсорбции; даёт возможность обеспечить стерильность; способствует увеличению сроков хранения от 10 до 30 дней и более.

Накоплен значительный опыт замены порошков с аскорбиновой кислотой, бромидами, димедролом, салицилатами, поливитаминами на соответствующие стерильные растворы с пересчётом концентрации и дозы приёма.

Наиболее часто встречающиеся порошки разрешено ввести во внутриаптечную заготовку.

Технология изготовления порошков для новорождённых и детей в возрасте до 1 года не отличается от общей технологии лекарственной формы «Порошки».

Растворы для внутреннего применения

Изготовление стерильных растворов запрещено при отсутствии данных о химической совместимости, технологии и режиме стерилизации, методик анализа для полного химического контроля. Категорически запрещается одновременное изготовление на одном рабочем месте нескольких растворов, содержащих лекарственные вещества разных наименований или одного наименования, но разных концентраций.

Жидкие лекарственные формы для внутреннего применения изготавливают в массо-объёмной концентрации.

При изготовлении препаратов не используют стабилизаторы: ингибиторы физико-химических процессов и консерванты. Несмотря на процесс стерилизации и связанную с этим опасность протекания химических процессов гидролиза и окисления, без стабилизаторов изготавливают растворы глюкозы (5,10,25%), дибазола (0,001%), димедрола (0,02%), кислоты аскорбиновой (1%), натрия кофеина-бензоата (1%).

Применять стабилизатор разрешено только для приготовления 0,5% раствора новокаина; 0,3 мл 0,1 М хлористо-водородной кислоты на 100 мл раствора.

При изготовлении 3и 5% растворов глюкозы и кальция лактата учитывают содержание кристаллизационной воды в лекарственных веществах (10%-для глюкозы, 30% - для кальция глюконата).

Растворы кальция глюконата, глутаминовой, никотиновой кислоты изготавливают с использованием горячей воды.

Растворы кислоты аскорбиновой изготавливают на свежеполученной кипячёной воде. При фасовке, флаконы заполняют доверху для уменьшения концентрации кислорода во флаконе.

При изготовлении растворов эуфиллина вода очищенная должна быть свежеполученной, свежекипячёной, не содержать ионов аммония и карбонат-ионов.

Вода очищенная, используемая для изготовления растворов калия перманганата, должна быть свежеполученной и не содержать восстанавливающих веществ, аммиака и углерода диоксида.

Следует использовать натрия гидрокарбонат марок х.ч. и ч.д.а.

При изготовлении 3% раствора кальция хлорида используют 10 и 50% концентрированные растворы.

Следует обратить внимание на хранение и использование хлористо-водородной кислоты (проверить дозы с учётом возраста).

Раствор амидопирина (2%) нецелесообразно использовать из-за его способности провоцировать судороги.

Следует воздержаться от применения в родильных домах 0,02% раствора димедрола, так как он способен угнетать ЦНС. Фасовку 0,02% раствора димедрола следует производить в объёме не более 10 мл, 0,5% раствора калия йодидав объёме не более 20 мл.

Собственно процесс изготовления истинных растворов низкомолекулярных веществ не вызывает затруднений. Он, так же как и при приготовлении инъекционных растворов, включает в себя стадии растворения, фильтрования (через складчатый бумажный фильтр с подложенным тампоном ваты или мембранные фильтры из полимерных материалов), контроля отсутствия механических включений (до стерилизации и после), фасовки, укупорки (резиновыми пробками и металлическими колпачками «под обкатку»), стерилизации (как правило, насыщенным паром под давлением 1,1 атм. при 120+2C, маркировки (оформления к отпуску).

Особенности изготовления препарата по прописи:

Раствор натрия бензоата 2% 100 мл Натрия гидрокарбоната 2 г Сироп сахарный 20 мл При совместном содержании компонентов прописи раствор не выдерживает термической стерилизации, приобретает коричневую окраску, поскольку сахар в щелочной среде (ph 8,3−9,0) подвергается карамелизации. Однако без стерилизации микстуру отпустить нельзя, так как в присутствии сиропа сахарного раствор подвергается микробной контоминации.

Изготавливают и стерилизуют при 120±2 С в течение 8 минут два раствора:

1. Натрия бензоат 2,0 г 2. Сироп сахарный 20 мл Натрия гидрокарбонат 2,0 г Вода очищенная 40 мл Вода очищенная до 60 мл Каждый из этих растворов стерилизуют насыщенным паром. Стерильные растворы хранят 1 месяц отдельно, сливая в асептических условиях непосредственно перед применением.

Стерилизацию текучим паром применяют, только когда в нормативных документах этот метод указан как единственный. Он разрешён для стерилизации следующих растворов: Глюкозы 5%-100 мл., Кислоты аскорбиновой -1,0 г., Кислоты аскорбиновой-1%.

Повторная стерилизация термическими и другими методами, способными вызвать деструкцию лекарственных веществ, недопустима.

Асептически без стерилизации изготавливают растворы калия перманганата.

Жидкие лекарственные формы в целом составляют около 70% препаратов для детей, но только 50% из них может быть стерилизовано термическими методами из-за сложности состава, присутствия термолобильных веществ. В связи с этим всё большее внимание привлекают такие современные методы стерилизации, как радиационный, стерилизация фильтрованием.

Радиационный метод может быть использован для стерилизации некоторых порошков (сульфаниламидов, витаминов и др.).

Стерилизацию фильтрованием осуществляют в соответствии с Инструкцией по малообъёмному фильтрованию растворов в аптеках с использованием фильтра-насадки ФА-25. Для стерилизации фильтрованием рекомендованы мембраны ядерные с использованием фильтра насадки ФА-25 (с объёмом до 100 мл). Комплекты мембран ядерных выпускает завод «Теизор» (г. Дубна). В комплект входит не более 300 шт. Мембран с диаметром пор от 0,05 до 2 мкм. Мембраны с порами разного диаметра дают возможность освободить растворы (капли глазные, растворы для новорождённых и др.) не только от микрочастиц, но и от микроорганизмов. Фильтр-насадка крепится на шприц «Рекорд» объёмом 5,10,20 мл или прибор ДЖ-10.

Возможна термическая и химическая стерилизация мембран (при 120 C в течение 45 минут; 6% раствором водорода пероксида при температуре не выше 18 C в течение 6 ч.).

Контроль отсутствия механических включений в растворах осуществляют на приборе УК-2 до и после стерилизации, а в растворах, изготавливаемых в асептических условиях, — после разлива во флаконы или стерилизации фильтрованием. Методика контроля изложена в приказе Минздрава России «О контроле качества лекарственных средств, изготовляемых в аптеках».

В Методических указаниях по изготовлению стерильных растворов в аптеке и приказе Минздрава России «О контроле качества лекарственных средств, изготовляемых в аптеках» содержится значительное количество прописей растворов для внутреннего и наружного применения, приведены условия изготовления, режимы стерилизации, условия и сроки хранения. Растворы, стерилизованные насыщенным паром и укупоренные резиновыми пробками «под обкатку», имеют срок хранения 30 суток, ряд растворов — меньшие сроки. По истечению сроков хранения стерильные растворы подлежать изъятию.

Особенности технологии изготовления препаратов энтерального, наружного перректального применения В настоящее время доля суппозиториев для детей в экстемпоральной рецептуре аптек составляет около 4,2%. Особенно большой интерес представляют суппозитории, содержащие анальгетики, антипиретики, спазмолитики. В суппозиториях могут быть назначены гормоны, витамины, антибиотики, сульфаниламиды, седативные, противоаллергические, диуретические, слабительные и другие вещества. Суппозитории успешно применяют в детской анестезиологии для преднаркозной подготовки. Имеется информация о применении в детской практике суппозиториев с коргликоном.

Для изготовления в аптеках в условиях малосерийного производства утверждены суппозитории детские с эуфиллином (Suppositoria rectalia cum Euphyllino 0,05 seu 0,1 pro infantibus) (МУ 13−003−92). В качестве основы предложен твёрдый жир типа, А (100% твёрдый жир кондитерский ВФС 42−1117−86) или масло какао. Масса свечи — 1,35−1,37 г, 1/Е эуффилина -0,8. Срок хранения при температуре не более 5 C составляет 6 месяцев.

Суппозитории достаточно широко распространены в педиатрии благодаря ряду преимуществ, которые были отмечены ранее. Однако при применении суппозиториев возможны и осложнения: в зависимости от высоты введения суппозитория в прямую кишку может наблюдаться разный фармакологический эффект (всасывание веществ в прямой кишке детей непостоянно), что сопровождается изменением биодоступности; интенсивность всасывания тесно связана с площадью всасывающей поверхности и временем контакта; поверхности и временем контакта; поверхность слизистой оболочки прямой кишки ребёнка невелика, возможно её раздражение лекарственными веществами или компонентами основ (например, полиэтиледиаксидами) с последующим ухудшением всасывания.

Для снижения сильного осмотического эффекта основ добавляют небольшое количество эмульгатора и воды.

Форма и размер суппозитория обязательно должны быть указаны в рецепте (в соответствии с указанием ГФ их масса — от 0,5 до 1 г).