Влияние антагониста рецепторов к ангиотензину II ирбесартана на артериальное давление, чувствительность тканей к инсулину, метаболические нарушения и перфузию головного мозга у больных с артериальной гипертонией

Содержание

• Раздел
• Введение стр
• Раздел 2. Обзор литературы стр
• Раздел. 3 Материалы и методы исследования стр
  • 3. 1. Клиническая характеристика обследованных пациентов стр
  • 3. 2. Протокол обследования пациентов стр
  • 3. 3. Методы исследования стр. 41 3.3.1 Антропометрические методы стр
    • 3. 3. 2. Инструментальные методы стр
    • 3. 3. 3. Лабораторные методы исследования стр
      • 3. 3. 3. 1. Пероральный тест толерантности к глюкозе стр
      • 3. 3. 3. 2. Инсулин — модифицированный тест толерантности к внутривенно вводимой глюкозе (ВВГТТ) стр. 45 3.3.4 Однофотонная эмиссионная компьютерная томография головного мозга стр
  • 3. 4. Методы статистического анализа стр
• Раздел 4. Результаты собственных исследований стр
  • 4. 1. Подбор дозы и переносимость на фоне терапии ирбесартаном
  • 4. 2. Влияние терапии ирбесартаном на АД стр
    • 4. 2. 1. Динамика показателей СМАД на терапии ирбесартаном больных с АГ без метаболических нарушений стр
    • 4. 2. 2. Динамика показателей СМАД на терапии ирбесартаном у больных с МС стр
    • 4. 2. 3. Динамика показателей СМАД на терапии ирбесартаном больных с СД стр
  • 4. 3. Влияние терапии ирбесартаном на массу тела и выраженность абдоминального ожирения
    • 4. 3. 1. Динамика массы тела и показателя абдоминального ожирения на фоне терапии ирбесартаном больных с АГ без МС стр
    • 4. 3. 2. Динамика массы тела и показателя абдоминального ожирения на фоне терапии ирбесартаном больных с МС стр
    • 4. 3. 3. Динамика массы тела и показателя абдоминального ожирения на фоне терапии ирбесартаном больных с СД типа
  • 4. 4. Изменения показателей липидного обмена и мочевой кислоты на фоне терапии ирбесартаном
    • 4. 4. 1. Динамика показателей липидного обмена и мочевой кислоты на фоне терапии ирбесартаном у больных с АГ без МС стр
    • 4. 4. 2. Динамика показателей липидного обмена и мочевой кислоты на фоне терапии ирбесартаном у больных с МС стр
    • 4. 4. 3. Динамика показателей липидного обмена и мочевой кислоты на фоне терапии ирбесартаном у больных с СД стр
  • 4. 5. Изменения показателей углеводного обмена на фоне терапии ирбесартаном
    • 4. 5. 1. Динамика показателей углеводного обмена на фоне терапии ирбесартаном у больных с АГ без МС стр
    • 4. 5. 2. Динамика показателей углеводного обмена на фоне терапии ирбесартаном у больных с МС стр
    • 4. 5. 3. Динамика показателей углеводного обмена на фоне терапии ирбесартаном у больных с СД стр
  • 4. 6. Динамика инсулина, С-пептида и показателя чувствительности периферических тканей к инсулину на фоне терапии ирбесартаном
    • 4. 6. 1. Динамика инсулина, С-пептида и показателя чувствительности периферических тканей к инсулину на фоне терапии ирбесартаном у больных с АГ без МС стр
    • 4. 6. 2. Динамика инсулина, С-пептида и показателя чувствительности периферических тканей к инсулину на фоне терапии ирбесартаном у больных с МС стр
    • 4. 6. 3. Динамика инсулина, С-пептида и показателя чувствительности периферических тканей к инсулину на фоне терапии ирбесартаном у больных с СД стр
  • 4. 7. Результаты изучения влияния терапии ирбесартаном на состояние перфузии головного мозга у пациентов с АГ, МС и СД
    • 4. 7. 1. Динамика перфузии головного мозга у больных с АГ без МС на фоне терапии ирбесартаном стр
    • 4. 7. 2. Динамика перфузии головного мозга у больных с МС на фоне терапии ирбесартаном стр
    • 4. 7. 3. Динамика перфузии головного мозга у больных с СД на фоне терапии ирбесартаном стр. 82 Раздел 5 Обсуждение стр
• Выводы стр. 99 Практические рекомендации стр
• Список литературы стр
• СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ АГ — артериальная гипертония
• АД — артериальное давление
• АПФ — ангиотензинпревращающий фермент
• ВВГТТ — внутривенный глюкозотолерантный тест
• ГБ — гипертоническая болезнь
• ГИ — гиперинсулинемия
• ГЛЖ — гипертрофия левого желудочка
• ГМ — головной мозг
• ГМПАО — гексаметиленпропиленаминоксим ДАД — диастолическое артериальное давление
• ДАД кл. — диастолическое артериальное давление, измеряемое врачом ДЭ — дисфункция эндотелия
• ИАПФ — ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента
• ИВ — индекс времени
• ИМТ — индекс массы тела
• ИП — индекс площади
• ИПН — нормированный индекс площади
• ИР — инсулинорезистентность
• ИРИ — иммунореактивный инсулин
• КТ — рентгеновская компьютерная томография
• ЛПВП — липопротеиды высокой плотности
• ЛПНП — липопротеиды низкой плотности
• ЛПОНП — липопротеиды очень низкой плотности
• МИ — мозговой инсульт
• МК — мочевая кислота
• МС — метаболический синдром
• НТГ — нарушенная толерантность к глюкозе
• ОБ — окружность бедер
• ОИМ — острый инфаркт миокарда
• ОНМК — острое нарушение мозгового кровообращения
• ОПСС — общее периферическое сосудистое сопротивление
• ОТ — окружность талии
• ПАД — пульсовое АД
• ПГМ — перфузия головного мозга
• ПЭТ — позитронно-эмиссионная компьютерная томография РААС — ренин-ангиотензин-альдостероновая система РФП — радиофармпрепарат САД — систолическое артериальное давление
• САД кл. — систолическое артериальное давление, измеряемое врачом
• СД — сахарный диабет
• СЖК — свободные жирные кислоты
• СИ — суточный индекс
• СМАД — суточное мониторирование АД
• СНС — симпатическая нервная система
• ТГ — триглицериды
• ФНО-а — а-фактор некроза опухоли
• ФСГ — фолликулостимулирующий гормон
• ХС — холестерин
• ЦНС — центральная нервная система
• ЧСС — частота сердечных сокращений
• ЭГК — эугликемический гиперинсулинемический клэмп тест
• NO — оксид азота
• PAI-1 — ингибитор активатора плазминогена-1 S- - индекс чувствительности к инсулину STD — вариабельность
• РАЗДЕЛ 1. ВВЕДЕНИЕ

Метаболический синдром (МС) представляет собой совокупность метаболических факторов риска атеросклероза и сахарного диабета (СД) типа 2. Эти факторы риска включают ожирение и сопутствующие ему метаболические изменения: инсулинорезистентность (ИР), дислипидемию, нарушения углеводного обмена и артериальную гипертонию (АГ). Распространенность этого синдрома в настоящее время достигло уровня эпидемии. Около 64% населения развитых стран страдают ожирением [72,76]. Согласно данным Национального обзора здоровья США, МС встречается у 47 миллионов человек в этой стране [90]. В России 20,6% лиц в возрасте 30−69 лет имеют метаболический синдром, причем у женщин он встречается в 2,4 раза чаще, а с возрастом число больных увеличивается. [9]

МС имеет прогрессирующее течение, начинаясь от пограничных изменений и заканчиваясь развитием ишемической болезни сердца, инсульта и СД типа 2 [107].

В связи с высокой распространенностью, повышенным риском развития сердечно-сосудистых осложнений и ранней смертностью, остро стоит вопрос о своевременной и адекватной терапии МС. Ситуация осложняется тем, что лечение должно быть направлено на модификацию многочисленных факторов риска. Поэтому разработка препаратов, способных влиять на несколько компонентов МС, является крайне необходимой.

Одним из ключей решения этой проблемы может явиться совершенствование антигипертензивной терапии.

Антагонисты рецепторов ангиотензина II (АРА) являются одним из самых «молодых» классов антигипертензивных препаратов. Благодаря своей высокой гипотензивной активности, безопасности и хорошей переносимости, эта группа препаратов является одним из основных антигипертензивных классов препаратов для лечения артериальной гипертонии в сочетании с метаболическим синдромом и сахарным диабетом типа 2.

Исходя из механизма действия препаратов этого класса на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему (РААС), можно ожидать позитивный эффект АРА в отношении ИР и других компонентов МС. В то же время, работ, посвященных изучению влияния этого класса препаратов на чувствительность периферических тканей к инсулину, недостаточно. А работ по исследованию эффекта этой группы лекарств на перфузию головного мозга у пациентов с МС и СД в литературе вовсе нет.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ: Изучить влияние терапии антагонистом рецепторов к ангиотензину II ирбесартаном на уровень артериального давления, суточный профиль АД, чувствительность тканей к инсулину, показатели углеводного и липидного обмена, состояние перфузии головного мозга у пациентов с МС, СД типа 2 и АГ без признаков МС.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:

1. Оценить антигипертензивную эффективность 24-недельной терапии ирбесартаном у больных с МС, СД типа 2 и АГ без признаков МС и СД.

2. Определить влияние терапии ирбесартаном на протяжении 24 недель на показатели углеводного обмена (глюкоза натощак, постпрандиальная гликемия, инсулин, С-пептид) у больных с МС, СД типа 2 и АГ без признаков МС и АГ.

3. Изучить влияние терапии ирбесартаном на показатели чувствительности периферических тканей к инсулину через 24 недели терапии у пациентов с МС, СД типа 2 и АГ без признаков МС и АГ.

4. Оценить влияние терапии ирбесартаном на показатели липидного обмена (общего холестерина, триглицеридов, холестерина липопротеинов высокой плотности, холестерина липопротеинов низкой плотности) у пациентов с МС, СД типа 2 и АГ без признаков МС и АГ исходно и на фоне шестимесячной терапии ирбесартаном.

5. Изучить влияние терапии ирбесартаном в течение 24 недель на состояние перфузии головного мозга у пациентов МС, СД типа 2 и АГ без признаков МС и АГ.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА В данной работе впервые проведена сравнительная оценка терапии антагонистом рецепторов к ангиотензину II ирбесартаном в 3 группах пациентов с АГ: без метаболических нарушений, в сочетании с МС и в сочетании с СД типа 2. Изучено влияние терапии ирбесартаном на метаболические изменения, инсулинорезистентость и перфузию головного мозга у этих пациентов.

Выявлено, что наряду с высокой антигипертензивной эффективностью: целевых уровней АД достигли 80% пациентов с АГ без метаболических нарушений, 70% больных с МС и 50% с СД типа 2, ирбесартан приводил к существенному улучшению метаболических нарушений. Произошло значимое повышение чувствительности к инсулину только у пациентов с МС, уменьшение ГИ у больных с АГ без МС и в группе МС. У пациентов с СД произошло повышение исходно сниженного постпрандиального уровня инсулина.

Впервые оценивались фазы секреции инсулина на фоне антигипертензивной терапии АРА ирбесартаном. Обнаружено, что у 60% пациентов с АГ без каких-либо явных метаболических нарушений имеется исходное снижение чувствительности к инсулину и нарушение 1-й фазы секреции инсулина: замедление пика секреции. У пациентов с МС 1-я фаза секреции инсулина замедлена и снижена, а 2-я фаза несколько замедлена. У больных с СД отмечалось выраженное нарушение 1-й и 2-й фаз секреции инсулина. Терапия ирбесартаном привела к нормализации 1-й фазы секреции у больных с АГ без метаболических нарушений и у больных с МС. А у пациентов с СД 1-я фаза не менялась, но отмечалось улучшение 2-й фазы за счет повышения секреции инсулина. На фоне терапии ирбесартаном наблюдалось снижение исходно повышенных уровней глюкозы (натощак и постпрандиальной) и липидов крови (ОХС, ЛПНП, ТГ), причем снижение было наиболее выраженным у пациентов с наиболее измененными исходно показателями.

Впервые в данной работе проведено изучение состояния перфузии головного мозга в 3 группах пациентов с АГ: без метаболических нарушений, с МС и с СД типа 2. Выявлено, что терапия ирбесартаном улучшает перфузию во всех группах пациентов, но наиболее выраженные изменения наблюдались у пациентов с МС.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ Результаты проведенного исследования продемонстрировали преимущество АРА, в частности ирбесартана, в терапии у пациентов с метаболическими нарушениями. Этот препарат, помимо основного действия, способен влиять на РРАЯ-у рецепторы, чем обусловлена его способность корригировать метаболические нарушения, сопровождающие метаболический синдром и сахарный диабет 2 типа, а также улучшать перфузию головного мозга.

РАЗДЕЛ 2. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ Метаболический синдром (МС) — это комплекс метаболических нарушений, в основе которых лежит инсулинорезистентность (ИР). На протяжении последних 20 лет МС сменил несколько названий. В 1988 г. Яеауеп впервые предложил термин «синдром X», включавший ИР, нарушенную толерантность к глюкозе (НТГ), гиперинсулинемию, повышение холестерина липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) и триглицеридов (ТГ), снижение липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) и артериальную гипертензию (АГ). В 1989 г. N. Кар1ап акцентировал внимание на ожирении в области живота и ввел термин «смертельный квартет», который объединял андроидное ожирение, НТГ, гиперинсулинемию и АГ. В 1992 г. Б. М. Найпег предложил термин «синдром инсулин-резистентности» (ИР), отражающий механизм, лежащий в основе метаболических нарушений [88].

На сегодняшний день общепризнанны 6 признаков МС (6]: абдоминальное ожирение, атерогенная дислипидемия,

АГ,

ИР±нарушенная толерантность к глюкозе, провоспалительное состояние, протромботическое состояние

В 1998 г. создана специальная рабочая группа ВОЗ по метаболическому синдрому. Национальная образовательная программа США по холестерину выпускает ежегодные доклады по диагностике и лечению МС, которые являются обязательными для практикующих врачей США. В 2005 г. проведен 1-й Международный конгресс по МС, а в апреле 2007 г. планируется проведение 2-го конгресса.

Такое внимание исследователей и клиницистов к МС обусловлено его высокой распространенностью и прогностическим значением. По данным разных авторов, распространенность МС составляет 5−40%. Наибольшая частота МС наблюдается в пожилом возрасте, в среднем возрасте начинается резкий рост заболеваемости, который происходит параллельно с развитием ожирения в популяции. В США примерно одна треть населения, страдающая ожирением или повышением веса, имеет признаки МС. [75]

Другим фактором, определяющим большое клиническое значение МС, является тот факт, что наличие МС сопровождается повышением сердечнососудистой заболеваемости и смертности. Европейскими исследователями выявлено, что абдоминальное ожирение связано с повышенным риском сердечно-сосудистых заболеваний. [190] Во Фрамингемском исследовании было подтверждено, что вероятность развития артериальной гипертензии (АГ) у лиц с избыточной массой тела на 50% выше, чем у лиц с нормальной массой тела [107]. Частота развития ИБС у больных ожирением в 2 — 3 раза, а мозговых инсультов в 7 раз выше по сравнению с общей популяцией [97].

МС предрасполагает также к развитию сахарного диабета типа 2. При ожирении I степени увеличивается риск развития СД типа 2 в 3 раза, II степени — в 5 раз и III степени — в 10 раз [159]. На сегодняшний день уже около 135 миллионов человек в мире страдает диабетом, при этом 90% всех случаев диабета составляет сахарный диабет (СД) 2 типа. Вследствие старения популяции, повышения распространенности ожирения, сидячего образа жизни прогнозируется дальнейший рост заболеваемости. К 2025 году число людей, страдающих диабетом, увеличится в 2 раза [195].

СД 2 типа также ассоциируется с повышенным риском развития сердечно-сосудистых заболеваний. В финском популяционном исследовании сравнивалась 7-летняя заболеваемость фатальным и нефатальным инфарктом миокарда, фатальным и нефатальным инсультом и смертность от сердечнососудистых причин среди 1373 лиц без диабета и 1059 пациентов с СД 2 типа [87]. Наличие СД 2 типа сопровождалось значительно повышенной частотой сердечно-сосудистых заболеваний [182].

Наличие артериальной гипертензии еще более повышает риск сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с СД 2 типа. Существует примерно двукратное повышение сердечно-сосудистого риска у больных с сочетанием АГ и СД 2 типа по сравнению с больными СД и нормальным уровнем АД. Таким образом, СД 2 типа и гипертония примерно 4-х кратно повышают сердечно-сосудистый риск. [67] Чем выше систолическое АД, тем выше абсолютное повышение риска при СД 2 типа, что свидетельствует о потенциально большой возможности предотвращения сердечно-сосудистой смерти при контроле АД у больных СД [179].

ЦЕРЕБРО-ВАСКУЛЯРНЫЕ ОСЛОЖНЕНИЯ МС

У пациентов с МС повышен риск мозговых инсультов (МИ) [74]. Риск МИ у больных СД типа 2 в 4−7 раз выше, чем в популяции [87]. Согласно данным Фрам ингемского исследования, у мужчин с СД типа 2 в возрасте 40 — 60 лет риск развития ОНМК в 4 раза чаще, чем у женщин того же возраста без СД [106]. Данные других исследований, проведенных ЯикепЬе^ А. Е1 а1, 2001 [164], показали повышение частоты развития ОНМК у больных СД мужчин в 6 раз, а у женщин с СД в 13 раз, причем у страдающих СД второго типа этот риск оказался намного выше. На частоту возникновения МИ в общей популяции влияет уровень глюкозы крови. Было показано, что уже при уровне гликемии выше 6,6 ммоль/л риск развития ОНМК значительно повышен [113].

Смертность от мозговых инсультов на 100 000 населения в России в 1995 году составила 221,6 у мужчин и 347,2 у женщин, а в 2000 году возросла до 254,3 и 370,5 соответственно [18, 3]. По данным Минздрава РФ, в 1998 году смертность от цереброваскулярных заболеваний оказалось на втором месте после ИБС, и составила 21,4% от показателя общей смертности [17]. Смертность от инсульта, выделяемая внутри класса «Смертность от болезней системы кровообращения» также довольно высока и составляет 37,7% [12].

Причин развития ОНМК несколько. Но подавляющее большинство случаев ОНМК происходит у лиц, страдающих АГ. АГ, в том числе в сочетании с атеросклерозом мозговых сосудов, диагностируется у 78,2% пациентов, перенесших инсульт, причем мягкой АГ страдает 61,5% пациентов с ишемическим инсультом и 38,7% с геморрагическим [12]. Таким образом, сама АГ, а не степень повышения АД, уже является фактором, способствующим развитию ОНМК. У больных, страдающих АГ, снижается мозговой кровоток, что приводит к развитию дисциркуляторной энцефалопатии, транзиторным ишемическим атакам, острому нарушению мозгового кровообращения (ОНМК) и к сосудистой деменции [36, 38]. АГ вызывает характерные изменения сосудов мозга, их ремоделирование в виде сужения просвета вследствие развития гипертрофических процессов в медии. Со временем снижается реактивность мозговых сосудов, что приводит к локальной ишемии мозга.

Изучению мозгового кровообращения у больных с АГ, перенесших ОНМК, уделяется достаточно внимания. Но работ, посвященных изучению перфузии головного мозга, поиску предикторов ОНМК у больных СД и с МС без клинически значимой цереброваскулярной патологии, практически нет. Значительно повышенная частота возникновения ОНМК у больных СД предполагает существование у них дополнительных причин и механизмов поражения сосудов головного мозга, помимо изменений, вызванных АГ. Вероятно и сами изменения мозгового кровотока у больных СД тяжелее, чем у больных АГ без СД. У больных СД чаще развиваются церебральные инфаркты, особенно лакунарные, и значительно реже наблюдаются преходящие ишемические атаки, субарахноидальные и церебральные кровоизлияния, несмотря на высокую распространенность АГ у больных СД [53]. Результаты недавних исследований, проведенных в отделе Системных гипертензий РК НПК, по изучению состояния перфузии головного мозга у пациентов, страдающих АГ в сочетании с МС, с СД типа 2 и без тяжелых метаболических нарушений, установили наличие нарушений перфузии у всех пациентов 3-х групп пациентов. [23,6], Выявленные изменения перфузии головного мозга отличались по тяжести в зависимости от наличия или отсутствия у пациентов абдоминального ожирения, нарушения углеводного и липидного обмена. Снижение перфузии головного мозга было более выраженным у больных СД типа 2 и МС по сравнению с пациентами с АГ без абдоминального ожирения и значимых метаболических нарушений. При этом у больных СД типа 2 и пациентов с МС обширность локализации изменений и степень снижения перфузии были сопоставимы, несмотря на более тяжелые нарушения углеводного обмена, чувствительности периферических тканей к инсулину у больных СД. В контрольной группе пациентов с АГ без абдоминального ожирения и нарушений углеводного и липидного обмена перфузия была снижена в значительно меньшей степени и локализация поражения была ограниченной — преимущественно в затылочно-теменной области, больше слева. У пациентов с АГ, сочетающейся с сахарным диабетом типа 2 или с МС снижение перфузии в затылочно-теменных областях достоверно не различалось по тяжести поражения, и было достоверно большим, чем у пациентов с АГ без ожирения и метаболических нарушений. У пациентов всех групп с наибольшим постоянством отмечалось снижение перфузии в затьшочно-теменных отделах, более выраженное слева. Можно предполагать, что именно эта локализация поражения характерна для больных, страдающих АГ. У пациентов с абдоминальным ожирением, ИР, нарушением углеводного и липидного обмена, то есть больных с сопутствующим СД типа 2 и пациентов с МС, было выявлено поражение и других областей головного мозга: височных, височно-теменных, лобно-височно-теменных. У 75% пациентов с МС и с СД типа 2 были также выявлены нарушения перфузии в лобно-теменных и лобных областях, в отличие от пациентов контрольной группы, у которых отсутствовали изменения в данной области. Таким образом, поражение микроциркуляторного русла головного мозга оказалось значительно тяжелее у пациентов с АГ и сопутствующими СД типа 2 и МС, чем при АГ, не осложненной этими заболеваниями. При том, что ни у одного из пациентов не было выявлено гемодинамически значимых стенозов экстракраниальных артерий.

К сожалению, этой проблеме у больных СД уделяется незаслуженно мало внимания. Не изучены и поэтому неясны причины окклюзии мелких артерий головного мозга у больных СД. Патологоанатомические исследования свидетельствуют, что у больных СД чаще поражаются мелкие сосуды мозга и инсульт является следствием окклюзии сосудов микроциркуляторного русла. Вероятнее всего, изменение сосудов микроциркуляторного русла у больных СД и МС происходит по типу диабетических микроангиопатий [23]. Наиболее важную роль в этих процессах, по-видимому, играют гипергликемия, оксидативный стресс, дисфункция эндотелия сосудов, повышенная агрегация тромбоцитов, нарушение процессов фибринолиза, ИР. Известно, что одним из основных органов-мишеней ИР является эндотелий сосудов, причем в первую очередь страдает N0- зависимая вазодилатация.

Кроме того, при СД 2 типа происходит повышение уровней фибриногена, VII фактора, ингибитора активатора плазминогена 1 (РА1−1), что приводит к повышенной тенденции к тромбообразованию. У больных МС также выявляется повышенная склонность к тромбообразованию [102]. Обусловлено это увеличением содержания фибриногена и повышением активности ингибитора тканевого плазминогена (РА1−1), синтезируемого, в основном адипоцитами висцеральной жировой ткани [194].

Нарушение гемореологических свойств крови в сочетании с гипергликемией и гиперлипидемией способствует тромбообразованию и нарушению микроциркуляции жизненно важных органов. Кроме того, дополнительным фактором поражения мелких сосудов головного мозга может также являться автономная нейропатия. Этим обусловлено наиболее раннее и тяжелое поражение органов мишеней АГ у больных СД типа 2 и пациентов с МС по сравнению с больными АГ без МС.

Результаты недавнего исследования по изучению влияния снижения массы тела на состояние перфузии головного мозга у больных с МС, могут являться подтверждением предположения о влиянии абдоминального ожирения, ИР и метаболических нарушений на перфузию мозга [11], Снижение массы тела, выраженности абдоминального ожирения, повышение чувствительности тканей к инсулину, улучшение показателей углеводного и липидного обмена привело к значительному повышению перфузии головного мозга за 24 недели терапии орлистатом [11]. Тогда как применение только антигипертензивной терапии небивололом и престариумом с достижением целевого уровня АД у больных с МС вызвало не столь выраженное как в результате уменьшения абдоминального ожирения, снижения ИР и нормализиции обменных процессов улучшение состояния перфузии головного мозга [21, 22].

В ряде случаев, когда имеются предикторы раннего развития мозгового инсульта, возникает необходимость применения срочных агрессивных мер лечения для предотвращения его развития, что является поводом для поиска эффективных методов первичной профилактики данного заболевания.

МЕТОДЫ ВИЗУАЛИЗАЦИИ МОЗГОВОГО КРОВОТОКА Для исследования мозгового кровотока и перфузии головного мозга существует ряд методов, каждый из которых обладает положительными свойствами и недостатками.

Ультразвуковые методы

При ультразвуковой допплерографии (УЗДГ) возможно измерение линейных скоростей кровотока и измерение кровотока на заранее заданной глубине [2]. Метод используется для визуализации экстракраниальных отделов МАГ.

При дуплексном сканировании применяется как УЗДГ так и ультразвуковая эхотомография, что позволяет оценивать не только показатели кровотока, но и просвет и анатомическое строение, а также и патологические изменения стенок МАГ [162]. Однако метод не позволяет оценить перфузию головного мозга.

Рентгенологические методы

Ангиография мозговых артерий — «золотой стандарт» для определения анатомического строения, аномалий развития и других структурных патологий МАГ. Главным достоинством метода является высокая информативность. Точность метода тем выше, чем более выражен стеноз, но значительно снижается при умеренных стенозах МАГ [2]. Метод высоко чувствителен и точен при распознавании структурных изменений сосудов и состояния коллатерального кровотока [142].

К недостаткам метода относятся малая информативность в отношении функциональных особенностей гемодинамики, высокая лучевая нагрузка, внутриартериальное введение большого количества контраста [19].

Компьютерная томография (КТ)

КТ позволяет оценить состояние экстракраниального отдела МАГ (просвет и состояние стенок сосудов) методом динамического сканирования. Однако равноценную информацию можно получить ультразвуковыми методами. При проведении КТ невозможна оценка состояния микроциркуляторного русла и перфузии тканей головного мозга. При этом довольно низкая информативность и довольно высокая лучевая нагрузка на больного ограничивают его использование [19].

Магнитно-резонансная ангиография

Для исследования состояния мозговых артерий применяют МР-ангиографию мозговых артерий. При этом методе кровь является естественным контрастом. Этот метод позволяет определить анатомическое состояние магистральных артерий головы, их врожденные аномалии, аневризматические изменения и стенозирование, а также получить их трехмерное изображение [163]. Измерение мозгового кровотока возможно лишь при использовании MP-контраста. В экспериментальных работах делаются попытки использовать метод MP-спектроскопии, позволяющий изучать соответствие перфузии и метаболических постребностей мозга [143]. Однако, необходимость применения очень высокого магнитного поля не позволяет пока широко применить этот метод в клинике.

Радиоизотопные методы

Позитронно-эмиссионная компьютерная томография ПЭТ — метод, позволяющий не только визуализировать перфузию головного мозга, мозговой кровоток, но и позволяет оценить неинвазивно и количественно метаболизм и ряд других физиологических процессов организма. В этом состоит принципиальное отличие метода ПЭТ, называемой также «функциональной томографией» от других методик, таких как МРТ и КТ, дающих представление лишь о структурном изменении органов и тканей. При сочетанном использовании ПЭТ и МРТ обследование пациентов выигрывает в качестве и дает наиболее полную информацию о структуре и уровне метаболизма интересующего объекта [15]. Метод, использует РФП, меченные ультракороткоживущими радионуклидами (УКЖР).

Однофотонная эмиссионная компьютерная томография (ОЭКТ) -метод визуализации, основанный на регистрации гамма-излучения радиофармпрепаратов, селективно включающихся в те или иные органы или системы организма. Метод с использованием препаратов, тропных к мозговому веществу, позволяет оценить мозговой кровоток косвенно по степени включения изотопа в вещество головного мозга. При этом возможно измерение регионального кровотока по отдельным зонам и общего объема перфузии, оценивается также межполушарная асимметрия [16]. Методика разрабатывалась еще с середины XX века, но и в настоящее время, не потеряв своей научной и клинической значимости, постоянно усовершенствуется. Несмотря на несоответствие результатов различных исследователей, ОЭКТ широко используется для диагностики различной патологии головного мозга. Абсолютная количественная оценка изображений головного мозга с помощью ОЭКТ, позволяющая получить абсолютные величины общего и регионального МК, представляет собой трудную задачу ввиду влияния различных факторов, воздействующих на захват маркера (вес, ЧСС и т. д.) — для решения этой задачи было предложено несколько методов [81]. Однако полуколичественные методы обработки изображений могут быть использованы для оценки регионального распределения маркера в головном мозге. Один из таких методов предусматривает расчет соотношения интенсивности счета в выбранной интересующей области и в эталонной области. Такой вид сравнения называется нормализацией, и чаще всего для этой цели используется мозжечок, поскольку, как известно, при многих клинических состояниях, кровоток в данной области не нарушен [99]. Еще один широко используемый метод полуколичественной оценки мозгового кровотока заключается в сравнении распределения маркера в правом и левом полушариях. Однако даже у здоровых людей асимметрия может достигать 12% [154], что делает этот метод менее чувствительным по сравнению с анализом интересующих областей.

При интерпретации изображений, полученных с помощью ОЭКТ с использованием гексаметиленпропиленаминоксима, меченного изотопом технеция-99 (99тТс-ГМПАО) некоторые авторы [49] рекомендуют установить в каждом медицинском центре свой диапазон нормы путем исследования определенного количества нормальных контролей. Эта определенная норма в различных учреждениях может, по мнению исследователей, варьировать в зависимости от нескольких факторов: технических параметров используемых приборов, исследуемой популяции пациентов, особенностей схемы исследования.

Для получения изображений головного мозга с помощью радионуклидных препаратов используются гамма-камеры [66]. Метод получил широкое распространение вначале в нейроонкологической практике [41]. В дальнейшем, при использовании специальных программ обработки нативных изображений, ОЭКТ стали использовать и для исследования мозгового кровотока, что подтверждено исследованиями, показавшими высокую корреляцию между радионуклидными, ангиографическими и гистологическими исследованиями [167,130]. В настоящее время для получения томограмм ГМ используются ротационные гамма-камеры, дающие возможность получать любое необходимое количество срезов головного мозга в различных плоскостях. Проведенные исследования [160] по сопоставлению возможностей ОЭКТ и КТ отметили высокую степень их корреляции.

Ранее использовались изотопы 127Хе, шХе, ш1, 201Т1,77Вг, 81 Кг. Ксенон (Хе), являясь практически родоначальником изотопов для иследования мозгового кровотока не получил широкого распространения, в связи с необходимостью его введения непосредственно в сонную артерию, что было сопряжено с развитием осложнений [160]. В настоящее время получил широкое распространение в качестве изотопа Тс, а в качестве основы для введения и включения — гексаметиленпропиленаминоксим (ГМПАО) (другие названия: «Церетек» Ыусошес!-Атег8Ьат, Дания- «Теоксим» Россия) [33]. Препарат вводится внутривенно и извлекается из крови одновременно с его первым прохождением через мозг [93], легко проникая через неповрежденный гематоэнцефалический барьер [50] удерживается в ткани головного мозга в связи с внутриклеточным превращением в гидрофильный комплекс (глютатион-зависимая реакция) [140]. Захват маркера точно отражает региональный мозговой кровоток [52]. До 15% церебральной радиоактивности удаляются из головного мозга ко второй минуте после введения, после чего, в течение последующих 24 часов, отмечается лишь небольшая потеря радиоактивности, за исключением той, которая связана с физическим распадом изотопа [51]. 99тТс-ГМПАО доказанный маркер регионального мозгового кровотока, который выгодно отличается от других методик [196]. Способность 99шТс-ГМПАО выявлять феномен избыточного кровотока при подостром инсульте подтверждает его пригодность для использования в качестве маркера кровотока [178]. В этой фазе НМК уровень перфузии и обмена веществ уже не соответствуют друг другу.

Препарат широко применяется для диагностики сосудистых заболеваний головного мозга. Feldmann М. и соавт. 1990, установили, что ОЭКТ в острой фазе ОНМК позволяет раньше обнаруживать дефекты кровоснабжения и величина их может быть обширнее, чем при использовании КТ [70]. Применение ОЭКТ в диагностике МИ позволяет сократить время для дифференциации геморрагического и ишемического ОНМК уже в первые часы развития инсульта [116]. Alexandrov и соавт. 1996 [31] отмечают также высокую корреляцию между данными, полученными при ОЭКТ головного мозга с использованием 99шТс-ГМПАО и степенью тяжести, а также исходов острых мозговых инсультов. Было показано, что высокая степень захвата РФП может свидетельствовать об эмболической природе ОНМК [32]. В подострой фазе можно выявить восстановление кровоснабжения пораженных областей [136], а определение временного интервала от начала инсульта до восстановления кровоснабжения пораженного участка важно с прогностической точки зрения [101]. В хронической фазе НМК была выявлена сильная положительная корреляция между отношением величины объемного дефекта, обнаруженного с помощью ОЭКТ, к величине объемного дефекта, обнаруженного с помощью КТ (ОЭКТ/КТ), и восстановлением после инсульта: чем больше индекс ОЭКТ/КТ, тем лучше восстановление после инсульта [137]. Объем дефекта кровоснабжения значительно коррелирует как с текущими клиническими данными, так и с исходом [121].

В результате метаанализа 16 исследований было показано, что ОЭКТ с использованием 99шТс-ГМПАО может быть с успехом применена для диагностики локализации очага эпилепсии, чувствительность особенно высока и сравнима с ЭЭГ в иктальном периоде (г=0,97), но высока также и в постиктальном и интериктальном периоде (г=0,75 и г=0,44 соответственно) [63].

Высокая диагностическая значимость применения ОЭКТ с использованием 99тТс-ГМПАО отмечена [172] в диагностике, клиническом течении и прогнозе при болезни Альцгеймера. При сенильном слабоумии альцгеймеровского типа чаще всего обнаруживается билатеральное уменьшение кровоснабжения височной и теменной долей [80]. Вероятность правильности установления диагноза болезни Альцгеймера у пациента с двусторонней недостаточностью кровоснабжения в височной и теменной областях составляет 82% [92].

ВЛИЯНИЕ АНТИГИПЕРТЕНЗИВНОЙ ТЕРАПИИ НА ПЕРФУЗИЮ ГОЛОВНОГО МОЗГА