Мутационный и эпигеномный канцерогенез

Говоря о трансформации неопухолевых клеток в опухолевые, следует остановиться на гипотезе Хьюгса, которая в известной степени отвечает на вопрос, каким образом опухолевая клетка становится «бессметрной», т. е. утрачивает лимит Хейфлика и приобретает способность к постоянному делению. Согласно этой гипотезе, регуляция деления в каждой клетке осуществляется системой, состоящей из трех регуляторных генов:

• 1) ген-инициатор клеточного деления, кодирующий синтез белка — инициатора клеточного деления;
• 2) ген-репрессор I, который кодирует синтез белка — репрессора I. Репрессор I выключает функционирование гена-инициатора клеточного деления;
• 3) ген-репрессор II, кодирующий синтез белка — репрессора II. Репрессор II выключает функционирование гена-репрессора I.

При активации гена-репрессора I синтезируется репрессор I, который выключает ген-инициатор клеточного деления, в результате этого прекращается синтез белка-инициатора клеточного деления, и деление клеток прекращается. В свою очередь, ген-репрессор I находится под контролем гена-репрессора II, который кодирует синтез репрессора II, а тот ингибирует ген-репрессор I. И далее, компоненты белка инициатора клеточного деления способны выключать (репрессировать) генрепрессор II. Таким образом, система регуляции клеточного деления работает по принципу обратной связи, что обеспечивает ей автономность и определенную интенсивность клеточного деления. Обратная связь в работе системы генов, регулирующих клеточное деление, заключается в репрессии гена-репрессора II компонентами инициатора клеточного деления.

При повреждении гена-репрессора I (воздействие радиации или воздействия химических канцерогенов) белок репрессор I не синтезируется, а, значит, ген-инициатор клеточного деления все время продуцирует инициатор клеточного деления — в итоге отмечается постоянное бесконечное деление опухолевых клеток. Это так называемый мутационный канцерогенез (рис. 21).

Некоторые канцерогенные факторы, например вирусы, могут создавать устойчивое нарушение нормальной регуляции генома соматической клетки хозяина путем интеграции с геном-репрессором II этой клетки. В результате этого инициатор клеточного деления может выключить только ген-репрессор II хозяина, а на вирусном гене, интегрированном рядом с геном-репрессором II в клетку хозяина, будет продолжаться синтез репрессора II — в итоге будет происходить безудержное деление клеток (опухолевых). Такой канцерогенез называется эпигеномным (геном клетки хозяина не подвергается мутации!).

Рис. 21. Схема мутационного канцерогенеза клеток

II этап возникновения опухоли — промоция, или активизация опухолевых клеток. Трансформированные клетки длительное время могут оставаться в ткани в неактивной форме, а дополнительное воздействие коканцерогенных факторов запускает амплификацию онкогенов, активирует новые протоонкогены, вызывает дополнительные генные и хромосомные аберрации, обусловливает включение промотора. Промоторы — множество химических веществ, которые сами не вызывают повреждения ДНК и не являются канцерогенами, но их постоянное воздействие на инициированные клетки приводит к возникновению опухоли. Вследствие этого опухолевые клетки, до этого находившиеся в латентном состоянии, начинают интенсивно размножаться, образуя первичный опухолевый узел. Главное в промоции — стимуляция клеточного деления, вследствие чего создается критическая масса инициированных клеток, что обусловливает высвобождение инициированных клеток из-под тканевого контроля и способствует мутационному процессу.

III этап возникновения опухоли — опухолевая прогрессия, или стойкие качественные изменения свойств опухоли в сторону малигнизации, возникающие по мере ее роста. Представления о прогрессии опухоли были развиты в работах L. Foulds (1969) на основании изучения экспериментальных опухолей.

Опухолевая прогрессия — это не просто увеличение опухоли в размерах, это качественное изменение ее части с появлением по существу новой опухоли, обладающей ранее отсутствовавшими свойствами, что может быть связано с отбором клеточных клонов, а также с мутацией опухолевых клеток.

Прогрессия опухоли осуществляется посредством отбора клеточных популяций с их непрерывным развитием в направлении все большей автономии, деструктивного роста, инвазивности, способности к образованию метастазов и поразительную приспособляемость к меняющимся условиям существования.

Опухолевая прогрессия в отличие от дифференцировки нормальных тканей происходит независимо и несопряженно, а поэтому развитие опухоли никогда нельзя считать завершенным. Прогрессия касается и первичных, и вторичных признаков. Первичным или неотъемлемым признаком опухоли является нерегулируемый рост, а остальные свойства: скорость роста, инвазивность опухоли, метастазирование и т. д., это вторичные свойства или признаки, которые как раз и изменяются в ходе прогрессии.

Трансформации нормальных клеток в опухолевые, промоции и опухолевой прогрессии способствует ряд факторов: снижение антибластомной резистентности и противоопухолевого иммунитета (иммунодепрессия, иммунодефицит), ослабление «кейлонного надзора» за опухолью, эндокринный дисбаланс, гормонально-метаболические нарушения и др.