Диплом, курсовая, контрольная работа
Помощь в написании студенческих работ

Клинико-генетические особенности формирования хронической обструктивной болезни легких в Республике Башкортостан

Диссертация: Клинико-генетические особенности формирования хронической обструктивной болезни легких в Республике Башкортостан
ДиссертацияПомощь в написанииУзнать стоимостьмоей работы

При анализе иитокинпродуцнрующей способности у больных ХОБЛ выявлена выраженное увеличение уровня спонтанной продукции протнвоспаянтельвого цнтокнна РАИЛ-1 3485,23± 177,27 пкг/мл против 2208,69±295,40 пкг/мл, р<0,0001 (III степень иммунологических расстройств). При более тяжёлом течении ХОБЛ с III и IV стадиями заболевания наблюдается тенденция к снижению синтеза провоспалнтельных цнтокннов ИЛ-8… Читать ещё >

Содержание

  • СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
  • ВВЕДЕНЫ Е,.,
  • ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ. ДЗ
    • 1. 1. Обшая характеристика, классификация и эпидемиология ХОБЛ
    • 1. 2. Патогенез ХОБЛ
    • 1. 3. Генетические и иммунологические факторы формирования ХОБЛ
      • 1. 3. 1. Гены ферментов протеолиза-антипротеояиэа. «. .,
  • 1−3.2 Гены ifiimoK и на во и сети. „
  • 1−3-3 Особенности илсиунного статуса при ХОБЛ. .“.».,
    • 1. 4. Диагностика ХОБЛ
  • ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
    • 2. 1. Объект исследования
    • 2. 2. Оценка интокннового статуса
    • 2. 3. Выделение ДНК
    • 2. 4. Проведение полнмеразной цепной реакции и ПДРФ-анализд
    • 2. 5. Проведение электрофореза н визуализация результатов
    • 2. 6. Статистические методы обработки результатов анализа
  • ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ
    • 3. 1. Клинико-лабораторная характеристика больных ХОБЛ
    • 3. 2. Анализ ассоциаций полиморфных вариантов генов ферментов протеолиза-энтипротеолиза с предрасположенностью к ХОБЛ
    • 3. 2. I Пол и. IорфиЗМ гена аj -актитрипсtut, а у больных ХОБЛ
      • 3. 2. 2. Полиморфизм гена ац-антихимотрипечнау больных ХОБЛ
    • 3. 23. Иоли."орфизм гена интерстициалыюй коллагеназыу больных ХОБЛ.-.*
    • 3. 3. Анализ ассоциаций полиморфных вариантов генов цитокннов с предрасположен костью к ХОБЛ
      • 3. 3. 1. Полиморфизм генов фактора некроза опухолей, а и лимфотоксина ау больных ХОБЛ.*
    • 3. 2. Полиморфизм генов сиисиетво интерлеикииа 1 у больных
    • 3. 3. Полиморфизм гена чнтерлейкина б у больных ХОБЛ
    • 3. 3−4 Полиморфизм гена интерлейкина 8у больных ХОБЛ
      • 3. 4. Генетически! чпркйру ХОБЛ и анализ ассоциаций геноу-канлидатов с риском рцантич заболевания
      • 3. 5. Цмтокнипродуцнрующая способность нМкдоюпоыютентныя клеток крови больник ХСКЛ."')
  • ГЛАВА 4. Обсуждение

Клинико-генетические особенности формирования хронической обструктивной болезни легких в Республике Башкортостан (реферат, курсовая, диплом, контрольная)

Актуальность.

Хроническая обетруктнвная болезнь легких (ХОБЛ) — хроническое заболевание респираторной системы, характеризующееся неуклонным прогрессировал нем и нарастающей дыхательной недостаточностью, проявляющееся, преимущественно, но второй полоняне жизни. ХОБЛ относится к числу наиболее распространенных заболеваний человека. По оценкам ВОЗ, ХОБЛ является одной из важнейших причин заболеваемости и смертности во всем мире, приводящей к значительному экономическому и социальному ущербу. В структуре заболеваемости ХОБЛ входит в число лидирующих причин по числу дней нетрудоспособности, инвалидности и смертности (Хронические обструктивные болезни легких. Федерат ьная программа, ] 999), По данным Всемирной Организации Здравоохранения, летальность от ХОБЛ в XXI веке может выйти на пятое место (Чучалин А. Г-, 2004). Эпидемиологические исследования показывают, что 4−10% взрослого населения страдают от ХОБЛ (World Health Report, 2000; European Lung While Book, 2003). В России, по результатам подсчетов, около 11 млн больных ХОБЛ. Одной из причин роста рапространенностн и заболеваемости ХОБЛ+ несмотря на принимаемые меры, является н отсутствие программ первичной профилактики и реабилитации (Чучалин А.Г., 2004).

Актуальность проблемы подчеркивает и пристальное внимание ВОЗ к ХОБЛ, которая за пять с небольшим лет создала три документа, посвященных вопросам этого заболевания: Global initiative for Obstructive Lung Disease, (GOLD), 1998; 2001; 2003. Приняты федеральные программы по ХОБЛ и н РФ (1998; 2003), Большинство имеющихся данных по распространенности, заболеваемости н смертности при ХОБЛ получены для развитых стран. Нельзя не отметить, что получение точных эпидемиологических сведений о ХОБЛ — трудоемкий и дорогостоящий процесс. Показатели распространенности и заболеваемости ХОБЛ не дают полного представления об объеме ущерба, наносимого заболеванием, потому нто болезнь обычно диагностируется не на ранних стадиях., а лишь при развернутой клинической картине заболевания, вынуждающей больного обращаться за медицинской помощью. Данные о смертности при ХОБЛ также недооценивают заболевание как причину смерти, поскольку при наличии у больного нескольких болезней (что вполне естественно во второй половине жизни), ХОБЛ нередко рассматривается как сопутствующая болезнь, либо вообще игнорируется в посмертном диагнозе (Шмелев Е.И., 2003).

Учитывая данные официальной медицинской статистики, свидетельствующие о том, что заболевание диагностируется на поздних стадиях, вопросы ранней диагностики н прогнозирования риска развития ХОБЛ являются актуальной проблемой пульмонологии (Чучалнн А. Г., Сахарова Г. М" 1998), Сложность задачи своевременной диагностики и профилактики ХОБЛ обусловлена как лолмгенностью заболевания, когда риск развития патологического процесса определяется комплексом факторов (внешнесредовых, иммунологических, генетических и т, д.)+ так и, возможно, недостаточным вниманием к роли наследственных факторов в формировании иммунологического статуса и развитии болезни (Sandford A., Pare Р, 2002), Известно, что в основе хроннзацин воспалительного промесса в легких лежит иммунный дисбаланс (местный, цитокиновый, системный). Однако характер и причины дисбаланса нуждаются в уточнении с позиции значимости цнтокннов в иммунном ответе при ХОБЛ. Перснстениия воспаления и снижение функции внешнего дыхания в результате обструкции дыхательных путей является следствием гнперюоепалнтельного ответа на воздействие патогенных частиц, которая может быть обусловлена i-енетнчсской предрасположенностью (Barnes Р. 2000; GOLD Workshop Repon, 2003),.

В настоящее время не вызывает сомнения, что, наряду с внешне срсдовымн факторами, существенную роль в развитии ХОБЛ играет наследственная предрасположенность н сложная система взаимодействия между генотипом н средой (Barnes Р., 2000; Joos L, Pare P., Sand ford Л., 2002). В последнее время пристальное внимание уделяется поиску генов-кандидатов, ассоциированных с этой патологией. (Sandford A., Pare Р., 2002). Различия в воспалительном ответе могут быть объяснены наличием ал дельных вариантов генов, кодирующих ферменты протеолнза-антнлротеолиза и цитокнновой сети (Sandford AJ-, Pare P.D., 2002,), Накапливается все больше данных, свидетельствующих о том, что полиморфизм единичных нуклеотндов вносит вклад в персональные особенности развития защитных реакций, а также предрасположенность к целому ряду заболеваний (Симбнрцев A.C., Громова А. Ю., 2005). Изучение, так называемого, функционального полиморфизма генов, влияющего на скорость транскрипции генов" стабильность м-РНК и, тем самым, приводящего к увеличению нли уменьшению количества и уровня биологической активности синтезируемого пептида, приобретает особую актуальность (Cargill М, Altshulcr О, Ireland J" 2003). Таким образом, полиморфизм единичных нуклеотидов в генах, ответственный за измененную продукцию, обуславливают функциональные нарушения, которые приводят к количественным изменениям протекания защитных реакций (но не к полному генетическому дефекту), что сказывается на развитии иммунопатологических процессов (Снмбирцсв A.C., Громова А. Ю., 2005).

Выявление иммунологических и генетических маркеров ХОБЛ и их ассоциаций со сроками клинической манифестации, воздействием экзогенных факторов, тяжестью течения и прогнозом заболевания, является актуальной задачей пульмонологии и клинической генетики, решение которой позволит прогнозировать индивидуальную предрасположенность и формировать группы риска развития ХОБЛ (Ивчнк Т.В., 1998, 2003).

Цель исследования:

Оптимизация диагностики и профилактики хронической обструктиаиой болезни лёгких на основе выявления новых критериев риска развития и прогнозирования тяжести заболевания, в внле молекулярно-генетнчсскнх и иммуннологическнх маркеров.

Задачи:

1. Изучить особенности течения хронической обструктмвнон болезни лёгких с учетом клинической стадии заболевания и статусом курения.

2. Изучить полиморфизм генов ферментов протеолиз-антипротеолиза н генов ннтоки новой сети у больных ХОБЛ и в контрольной группе.

3. Исследовать ассоциации полиморфных вариантов геной-канлндатов н нх сочетаний с предрасположенностью к ХОБЛ, клиническими стадиями заболевания, а также статусом курения больного.

4. Исследовать способность клеток крови к продукции цитокннов ФНО, ИЛ-1, РАИЛ-1 у больных ХОБЛ с различными клиническими стадиями и статусом курения,.

5. Оценить взаимосвязь генетических маркеров и показателен цитоки новой системы и определить нх значение в нммуннопатогенезе ХОБЛ.

Научная новизна:

Впервые у больных ХОБЛ изучен полиморфизм генов, кодирующих ферменты системы протсолиза-антипротсолнза и питокннов, н показана взаимосвязь сочетаний генотипов полиморфных локусов генов с предрасположенностью к ХОБЛ, тяжестью клинического течения, статусом курения и показателями цитокиновой системы. На основании оценки состояния системы цитокннов у больных ХОБЛ определена зависимость цктокнн продуцирующей функции нейтрофилов от генетического фактора. Определены показатели относительного риска заболевания, как по отдельным полиморфным л оку сам. так и по их сочетаниям и выявлены генетические маркеры предрасположен мости к ХОБЛ.

Практические значимость.

В результате проведенных научных исследований разработаны принципиально новые подходы к прогнозированию вариантов клинической картины хронической обструктивиой болезни легких на основе оценки индивидуальной предрасположенное&trade-,.

Результаты работы предегааляют интерес для понимания молекулярно-генетическнх механизмов развития ХОБЛ, а также могут быть использованы при формировании групп риска, при разработке основ профилактической медицины и диагностики.

Установлено, что одним из важных факторов, обуславливающих повышенную вероятность развития ХОБЛ, является наличие генотипов риска по генам, колирующим ферменты системы протеолнза-антипротеолнза и цнтокннов. На основании полученных данных показана целесообразность определения полиморфных вариантов генов, кодирующих протеолнтнчсскне и антилротеолитнчсские ферменты и цнтокнны, с целью прогнозирования вариантов клинического течения ХОБЛ на ранних стадиях заболевания.

Материалы работы могут быть использованы в учебно-методическом процессе на биологических и медицинских факультетах, а также на курсах ностднпломного образования врачей общей практики.

Положений, иы носимые на защиту:

1. Хроническая обструктнвная болезнь легких является мульфакториальным заболеванием с медленно-прогреенрующнм течением, клинически проявляющимся на поздних стадиях болезни, что требует оптимизации методов диагностики и поиска новых прогностических критериев,.

2. Исходя из современных представлений о патофизиологических механизмах ХОБЛ, наличие определенных генотипов и их комбинаций по полиморфным ло кусам генов-кандидатов, кодирующих ферменты протеолиза-антнпротеолнза и питокинов. может оказывать сушественное влияние на предрасположенность к формированию ХОБЛ.

Молекул ярно-генетический анализ полиморфизма псион-кандидатов, кодирующих а>ггипротеолитические (PI и ААСТ) и лротеолитическне (AfAfPI) ферменты и цнтокины (TNF, ¿-ТА, ILL ILS и ??1RS, ?L6), позволяет прогнозировать риск развития ХОБЛ и течение заболевания,.

4, ХОБЛ характеризуется нарушением цнтокиновой регуляции иммунного ответа и возникновением дисбаланса прои противовоспалительных цитокинов при воспалении.

5. На нарушение цнтокиновой системы регуляции процессов иммунной зашиты при ХОБЛ может оказывать влияние полиморфизм генов, кодирующих цитокнны ИЛ-S, ФНОа и РА ИЛ-К и курение.

Синеок работ* онубл икона иных по теме диссертации;

1. Полиморфизм генов фактора некроза опухолей при хронической обструктивной болезни легких /1113. Загндуллин, О. В. Байнак, ДТ Янбаева [н др.] // Пульмонология. Приложение. Сборник резюме 13 национального конгресса по болезням органов дыхания. — Санкт-Петербург. — 2003. — С.327.

2, Асссоинация промоторного полиморфизма гена ШНр с тяжестью течения ХОБЛ / ILI.3. Загидуллнн, О-В. Байнак, Д. Г. Янбаева (и др.] И Пульмонология. Приложение. Сб. резюме 14 Национальный конгресс по болезням органов дыхания. — Москва, — 2004. — С. 425.

3. Полиморфные варианты генов провоепалительных цнтокинов как маркеры предрасположенности к хронической обструктивной болезни легких / О-В Байнак, Д, Г, Янбаева, Т В. Викторова, Ш. З. Загндуллин // Успехи современного естествознания. — Москва. — 2005. -Хв4 — С. 43.

4. Байнак" О. В. Полиморфные варианты генов провоепалительных интокннов как маркеры предрасположенности к хронической обструктивной болезни легких / ДГ, Янбаева, Г. Ф. Корыгнна // Медицинские иммунобиологические препараты в XXI веке: разработка, производство и применение. — Уфа. — 2005. — Часть IIС, 136−138,.

5. Полиморфизм генов фактора некроза опухолей при хронической обструктивной болезни легких t Ш. З. Загндуллин, Д. Г. Янбаева, O B. Байнак [и др.] // Пульмонология. — Москва — 2004. — № 5 — С.17−22.

6. Байнак, О. В. Роль генов провоепалительных цнтокинов в развитии предрасположенности к хронической обструктивной болезни легких / Д, Г. Янбаева, Г. Ф, Корыгнна ff Сб, матер, конф. «Вопросы теоретической н практической медицины». — Уфа, — 2004, — С, (40−141,.

7. Байнак, О-В. Роль полиморфных вариантов генов провоепалительных цнтокинов в развитии хронической обструктивной болезни легких / Д. Г. Янбаева // Здравоохранение Башкортостана. — Уфа. -2004.-№ 2~С.29−31.

8. Association between IL-IB promoter polymorphism and COPD severty / Sh, Z, Zagidullin, O. V, Bainak, D, G, Yanhacva {et al.] Н Сборник резюме J4 национального конгресса по болезням органов дыхания. — Москва. -2004.-С. 169.

9. TNF and LTA genes and susceptibility to chronic obstructive pulmonary disease / O. V, Batnak, D.G. Yanbaeva, G, F, Korytina [el al,] U 14″ ' European Respiratory Society Annua! Congress, — Glasgow. — 2004, — P. J 80,.

Апробация работы. Основные положения диссертации были представлены на 13 и 14 Национальных конгрессах по болезням органов дыхания (Санкт-Петербург, 2003; Москва. 2004): республиканской научно-практмческой конференции «Интеллектуальные системы управления и обработки информации» (Уфа, 2003) — межрегиональной научно-практической конференции «Актуальные вопросы внутренних болезней» (Уфа, 2003) — научно-практической конференции «Вопросы теоретической н практической медицины» (Уфа, 2004) — 14 ежегодном конгрессе Европейского респираторного общества (Глазго, 2004) — республиканской научно-практической конференции «Рациональная фармакотерапия заболевании внутренних органов» (Уфа, 2005) — Всероссийской научной конференции с международным участием, посвященной 100-летию со дня основания НПО «'Иммунопрепарат» (Уфа, 2005) — межкафедральном заседании кафедры пропедевтики внутренних болезней с курсом физиотерапии и лабораторий молекулярной и экологической генетики человека ИБГ УНЦ РАН совместно с проблемной комиссией «Внутренние болезни» .

Внедрение в практику. Материалы диссертационной работы внедрены в учебный процесс при чтении лекций и проведении практических занятий на кафедрах пропедевтики внутренних болезней и нормальной физиологии ГОУ В ПО «Башкирский государственный меди ни некий университет)» Роездрава. Результаты исследования внедрены в практику работы пульмонологического отделения ГКБ № 21 г Уфы,.

ВЫВОДЫ.

1. Установлено, что большинство пациентов, находившихся на стационарном обследовании и лечении, составили курящие больные с тяжелым течением ХОБЛ с выраженной одышкой, кашлем в течение дня с отделением мокроты преимущественно гнойного характера, высокой активностью воспалительного процесса и повышением температуры тела.

2, Выявлены генетические маркеры предрасположенности к ХОБЛ: ннсерцня в гомозиготном варианте 2С/20 полиморфного локуса -16 070/20 гена иитерстицнальной коллагеназыгомозигота по мутации Ой полиморфного локуса А2520 гена лимфотокенна-огенотип А1А1 УМТЕ?-полиморфизма гена рецепторного антагониста нитерлейкнна-1- комбинация СТ-А1А1 генов интерлейкина-1 # рецепторного антагониста интерлейки на-1.

3- Обнаружена ассоциация тяжелой формы хронической обструкгивиой болезни легких с гомозиготным генотипом по мутации СО полиморфного локуса А2520 гена лнмфотоксина-а и комбинацией генотипов БА-СО генов фактора некроза опухолей-а и лимфотоксниц-а.

4. Выявлены протективные генетические маркеры формирования ХОБЛ (полиморфные варианты генов иитерстицнальной коллагеназы, рецепторного антогоннста интерлейкина-1, I г нт ерл с й ки н а-1Д) н тяжелого течения заболевания (полиморфные варианты генов лимфотокеннв-о, фактора некроза опухолей-а).

5. Установлено, «гго у больных ХОБЛ воспаление сопровождается дисбалансом цнтокнновой регуляции, проявляющееся увеличением способности клеток к продукции противовоспалительного цнтокнна рецепторного антагониста интерлейкина-1, особенно у курильщиков н при тяжелом течении заболевания.

6. Показано, что повышенная способность нммуннокомпетентных клеток к продукции противовоспалительного цитокина РАИЛ-1 у больных ХОБЛ ассоциируется с генотипом А2А2 полиморфного локуса гена рецепторного антагониста ннтерлсйкнна-1.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕ КОМ ЕНДЛЦИ И.

I. У лиц, относящихся к группам риска развития ХОБЛ (злостных курильщиков. работников вредных производств) и индивидов, родственники которых страдали ХОБЛ, целесообразно проводить тестирование генетических маркеров предрасположенности к ХОБЛ по генотипам для профилактики действия факторов риска (отказ от курения, переход на другую работу):

— Генотип 2G/2G полиморфного локусаI6O7G/2G гена MMPI,.

— Генотип GG полиморфного локуса A252G гена LT А.

— Генотип АIАI VNTR-полиморфизма гена ILIRN,.

— Сочетание генотипов СТ-А1АI генов ILIB и ILIRN.

1. У лиц с выявленной хронической обструктнвной болезнью легких, для выбора своевременных и адекватных методов терапии ХОБЛ, рационально генотипировать маркеры тяжести течения заболевания:

• Маркеры риска развития Пи 1П стадии ХОБЛ:

— Генотип AG полиморфного локуса A252G гена LT А. Сочетание GA-AG генов TNF" LTA.

Сочетание генотипов CT-AIAI генов ILJВ и ILIRN.

• Маркеры риска развития IV стадии ХОБЛ;

Генотип GG полиморфного локуса A252G гена LT А.

— Сочетание генотипов GA-GG генов TNF и LTA.

3. Лицам, страдающим хронической обструктнвной болезнью легких целесообразно исследовать способность клеток крови к продукции противовоспалительного цитокина (рецепторного антагониста интерлейкннаI) и провоспалитсльных цнтокинов (фактора некроза опухолей, нтерлсйкина-8) для своевременной диагностики дисбаланса в цнтоки новой регуляции и проведения специфической нммуннокоррекиин,.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

.

Хроническая обструктианая болезнь легких также относится к группе многофакторных заболеваний. По экспертным оценкам, в мире диагностируются только 25% от всех случаев ХОБЛ, причем, в основном на стадиях, когда болезнь приняла клинически выраженную форму (Cou)tas D, et al, 2003), Сложность задачи своевременной диагностики и профилактики ХОБЛ обусловлена как полигенностью заболевания, когда '" риск заболеть" определяется комплексом факторов (внещнесредовыми, иммунологических), так и, возможно, недостаточным вниманием к роли наследственных факторов в формировании иммунологического статуса и развитии болезни (Sandford Ai., Pare P.D., 2002,), Генетическая природа многофакторных заболеваний с полигенным наследованием до сих пор остается нераскрытой (Пузырев В.П., 2003). Чтобы приблизиться к раскрытию механизмов, лежащих в основе нх развития научное сообщество предпринимает попытки понять биохимические и патогенетические пути нх развития, с тем, чтобы очертить круг потенциальных генов-каид платов (Кузьмина Л.П., 2001). В генетике ХОБЛ к сегодняшнему дню сформировалась гипотеза вовлеченности множества генов, совместное действие которых приводит к формированию заболевания (Hoidal J., 2001). Предполагается, что генетические факторы риска ХОБЛ представляют собой совокупность нескольких генов, каждый нз которых вносит незначительный вклад в развитие симптомов заболевания (Joos L-, Pare P., Sanford A., 2002).

В связи с вышеизложенной целью нашей работы были изучены полиморфизмы генов, белковые продукты которых относятся к основным комплексам ферментов и медиаторов, задействованных в патогенезе ХОБЛ.

Для реализации поставленной цели была сформирована выборка нз 215 больных ХОБЛ в возрасте от 38 до 89 лет (средний возраст 61,17±13,16), находившихся на стационарном лечении в пульмонологических отделениях клинических больниц г. Уфы № 21, а период с 2002 по 2004 год. Согласно кр1гтериям GOLD все больные были разделены на группы в соответствии с тяжестью течения заболевания (II, III, IV стадии). У всех больных учитывался статус и стаж курения, количество потребляемого табака. В контрольную группу вошли 227 неродственных индивидов (146 мужчин н S] женщина), проживающих в Уфе и не имеющих в анамнезе хронических заболеваний, в том числе патологии дыхательной системы, Средний возраст индивидов контрольной группы составил 46, f 2±8,57.

Для молскулярно-генетнческого анализа ассоциаций полиморфных вариантов различных генов нами были выбраны гены, кодирующие ферменты системы нротеолнза-антнпротеолнза н цнтокнны.

Материалом для исследования служили образцы ДНК, выделенные из лимфоцитов периферической венозной крови больных ХОБЛ и здоровых индивидов. Для изучения полиморфизма гена 1LIRN (VNTR), применяли метод ПЦРАллельные варианты локусов генов Pf, A ACT, TNF, ITA, III, 116. исследовались методом ПДРФ-анапнза (полиморфизм длин рестрикцнонных фрагментов). Амплнфнцированные фрагменты ДНК разделяли эле ктрофоретн чески в 7−8%-ном полнакриламидном недснатурнрованном геле (ПААГ) — После окончания электрофореза гель окрашивали раствором бромистого эти дня и анализировали в проходящем ультрафиолетовом свете на трансиллюмннаторе.

Математическую обработку результатов исследования проводили на IBM Pentium Ш с использованием пакетов статистических программ: STATISTICA v.5,0, RxC, а также программ Microsoft Excel и Microsoft Access. Силу ассоциаций генои фенотнпнческнх характеристик изученных ферментов и медиаторов с риском развития и клиническими особенностями ХОБЛ оценивали по значениям показателя отношения шансов (odds ralio, OR). Анализ ассоциаций полиморфных локусов генов-кандидатов с ХОБЛ проводили по схеме, отвечающей современным требованиям приложения метода ассоциаций к исследованию предрасположенности к ХОБЛ (Silverman Е. г Palmer L" 2000; Hall I., 2002).

Исследовав полиморфные варианты генов, колирующих протеолитнческне н аитипротеолитнчеекие ферменты, мы выявили следующие маркеры риска, У больных ХОБЛ по сравнению с группой контроля достоверно выше оказалась частота генотипа 2С/2С (30,6% против 18,0% в контроле.5,6193. р-0,0183). Показатель отношения шансов, указывающий на риск развития ХОБЛ у индивидов с генотипом 20/20 составил 2,00 (95% СГ 1,12−3,63). В то же время, в группе больных ХОБЛ снижена частота гетероэнгот С/Ю за счет увеличения частоты гомозигот по мутации ЮИЪ. Риск формирования ХОБЛ у гетерозигот понижен (ОК" 0,57, 95%С1 035−0,94).

При анализе ассоциаций генов прои противовоспалительных цнтокинов с риском развития ХОБЛ выявлены генотипы, свята иные с повышенным риском развития ХОБЛ. Это генотип СО полиморфного локуса А252С гена лимфотоксина IТА (ОК.=2,91 раза, 95%С1 1,05−8,43). При анализе полиморфизма в группах больных ХОБЛ с различным клиническим течением показано, что у больных с генотипом 00 в гене НА риск развития крайне тяжелой стадии ХОБЛ был повышен почти в 5 раз (ОЯ-4,86, 95%С1 1,25−22,03), в то время как генотип АС является маркером более благоприятного течения заболевания {^=6,7300, р=0,0103 для стадии IV по сравнению со стадиями 11+1II) и снижает риск развития тяжелой формы ХОБЛ (011=0,45). Комбинация О А-АС по генам ТИР-ЬТА является маркером более благоприятного течения ХОБЛ (ОЯвО, 39, 95%С! 0,180,84) — наряду с этим, риск развития крайне тяжелого течения заболевания почти в 11 раз повышен у индивидов с сочетанием генотипов СА-СО (011=10,5, 95%С1 1*35−226,26). Наличие генотипа А1А1 в гене ШЯЫ увеличивает риск развития ХОБЛ почти в 2 раза (ОЯ=1,75, 95%С1 1,132,69), а у гетерозигот А1А2 риск формирования заболевания снижен (ОК=0,42, 95%С1 0,2743,67).

При анализе иитокинпродуцнрующей способности у больных ХОБЛ выявлена выраженное увеличение уровня спонтанной продукции протнвоспаянтельвого цнтокнна РАИЛ-1 3485,23± 177,27 пкг/мл против 2208,69±295,40 пкг/мл, р<0,0001 (III степень иммунологических расстройств). При более тяжёлом течении ХОБЛ с III и IV стадиями заболевания наблюдается тенденция к снижению синтеза провоспалнтельных цнтокннов ИЛ-8 и ФНОа и статистически достоверное повышение (3154±428,1 и 3455+264,9 пкг/мл соответственно) по сравнению с контрольной Группой (2028± 304,1 пкг/мл, р<0,05) противовоспалительного цнтокнна РАИЛ-1. Изучая цитокнипродупирующую способ>юсть клеток крови у больных ХОБЛ в зависимости от статуса курения, установлена повышенная спонтанная продукция клеток крови у курящих больных к РАИЛ-1 (3403±177,28 пкг/мл) по сравнению с лицами контрольной группой (2208±295,4 пкг/мл, р<0,000]). Анализ полиморфных вариантов генов ILS. TNFa и ILIRN показал достоверные различия только для генотипа 44 полиморфного лохуса IL1RN. Отмечено повышение содержания противовоспалительного цнтокнна РАИЛ-1 (3332±-289,б пкг/мл) у больных с генотипом 44 полиморфного лохуса ILIRN по сравнению с показателями (1824±-361,б пкг/мл) в группах контроля (i=-3,213, ра0,005), особенно у куряшнх больных (3403± 177,8 пкг/мл у больных и 2304±4t7 пкг/мл в контроле, р<0,05. Данные проведенного анализа позволили нам представить взаимосвязь между цитокин продуцирующей способностью нммуннокомпетентных клеток и полиморфизмом генов цнтокннов.

Таким образом, наличие определенных генотипов н их комбинаций по полиморфным локуса. м генов систем ферментов протеолнза-антнпротеолнза и цнтокннов может оказать существенное влияние на предрасположенность н тяжесть течения ХОБЛ. Тестирование генов-кандидатов у ЛИЦ групп риска (злостных курильщиков, работников вредных производств, лиц, родственники которых страдали ХОБЛ) позволяет уже сегодня проводить раннюю, доснмнтоматическую диагностику подверженности ХОБЛ (что особенно актуально в связи с медленно прогрессирующим течением болезни и манифестацией клинических признаков на поздних стадиях).

Полученные результаты раскрывают некоторые аспекты генетики ХОБЛ и свидетельствуют о целесообразности дальнейшего изучения полиморфизма генов, вовлеченных в патогенез заболевания, с целью выявления генетических маркеров предрасположенности к данному заболеванию и, возможно, конструкции «генных сетей»". Всесторонний анализ генов-кандидатов и их сочетаний, составляющих «генные сети», позволит разработать комплекс лечебно-профилактических мероприятий для конкретного пациента.

Показать весь текст

Список литературы

  1. , B.C. Опредленне генетической предрасположенности к некоторым мультфакторнальным заболеваниям Генетический паспорт. Методические рекомендации / B.C. Баранов, В. Х. Хавинсон. ¦ СПб.: ИКФ Фолиант, 2001, 48 с.
  2. Геном человека и гены «предрасположенности» (Введение в преднктивную медицину) / B.C. Баранов, Е. В. Баранова, Т. Э, Иващенко, MB. Асеев. СПб.: Интермедиа, 2000. — 272 с.
  3. Генетические маркеры и хронические болезни органов дыхания f М О. Мхеидзе, Т. В. Ивчнк, А. Н. Кокосов, А. К Фридлянд // Пульмонология. -1994. Т.4. — С. 42−46.
  4. Гинтер, Е, К, Популяционная генетика и медицина / Е. К. Гинтер Н Вестник РАМН. 200!, — № 10. — С. 25−31.
  5. , Т.В. О роли генетических факторов в развитии болезней органов дыхания на примере хронической обструктнвной болезни легких И Актуальные вопросы внутренней патологии: сб. науч. тр. Омск, 1998. -Вып.4.-58−59с.
  6. , Е.П., Цитокнновый дисбаланс у больных хроническим обструктнвным бронхитом / ETI. Калинина, Е. В. Исаченко, Г, И. Цьсвкина // Клиническая медицина. 2003. ¦ № 7.
  7. , К.П. Цитокины иммунной системы: основные свойства и иммунобиологическая активность (лекция) / К, П. Кашкин // Клиническая лабораторная диагностика. 1998. — № 11. — С. 21−32.
  8. . С. А. Иммунология для врача / С. А. Кетлинский, Н. М-Калиннна СПб, 1998. — 28−33, 119−121 с.
  9. , Л.П. Генетико-биохимические исследования в медицине труда / Л. П. Кузьмина // Вестник РАМН. 2001. — С.89−91.
  10. , А.И. Хронический бронхит и обструктивная болезнь легких, СПб.: «Лань». 2002.- 121−126 с.
  11. , В.М. Медицинские лабораторные анализы / В. М. Лифшнц, В. И Сидел ьникова. М.: Триада, 2003. — 139 с.
  12. , Ю.Г. Генофонд и геногсографня народонаселения. СПб.: Наука. 2000 -Т. 1- 611с.
  13. . Л.Д. Изучение реактивных нейтрофнлов в целях профилактики обострений хронического бронхита / Л. Д. Сидорова, Д. Н. Мая некий, П. О. Кузнецов // Ранняя диагностика и профилактика нсспсиифичсских заболеваний легких, Л, 1987. — С. 88−92,
  14. , А.С. Цнтокниы новая система регуляции защитных реакций организма У А.С. Снмбирцев // Цнтокнны и воспаление. — 2002. -ТЛ, Аа1.-С. 9−15,
  15. , А.С. Функциональный полиморфизм генов регуляторных молекул воспаления / А. С. Симбнрцсв, А. Ю. Громова П Цнтокниы и воспаление. -2005. Т, 4 т № I — - 3−8 с.
  16. Соколов, ЕМ- Клиническая иммунология. Руководство для врачей. -М.: Медицина, 1998. 68−70 с.
  17. , Е.И. Эмфизема легких / Е. И. Соколов, И. В. Маев, Г, А, Бусарова. М.:ГОУ ВУНМЦ МЗ РФ. — 2000 — 432 с.
  18. , Е.И. Хроническая обструктнвная болезнь легких. М.: 2003.-3−33 с.
  19. , Т.А. Хроническое легочное сердце / Т. А. Федорова, А. Г. Чучалнн // Хроническая обструктияная болезнь легких. М, 1998. — 192−216 с.
  20. , P.M. Современные представления о защите организма от инфекции (лекция) / P.M. Хаитов, Б. В. Пннегии И Иммунология. -2000. -№ 1, -С. 61−64.
  21. Хронический бронхит (вопросы патоморфологии и патогенеза) / А-Г. Бабков, H.A. Рябуха, X. Эккерт и др. Н Современные проблемы клинической н профилактической пульмонологии: сб. ВНИИГ1. СПб., 1992. -73−81 с.
  22. Хронические обструктнвные болезни легких. Федеральная программа. / МЗ РФ Всероссийское научное общество пульмонологов. М, -1999. — 6−23 с.
  23. Хроническая обструктнвная болезнь легких. Практическое руководство для врачей. / Научно-исследовательский институт пульмонологии МЗ РФ. М. 2004. — 7−25 с,
  24. , А.Г. Болезни легких курящего человека / АХ. Чучалнн, Г. М. Сахарова// Хроническая обструктнвная болезнь легкнх.-М, 1998.-338 с,
  25. , А.Г. Пульмонология в России и пути ее развития / А. Г. Чучалнн И Пульмонология, Т.8, -1998. — С, 6−22,
  26. I. Чучалнн, А. Г. Хронические обструктнвные болезни легких. -М.: БИНОМ.- 1999.-5 1 2с.
  27. , A.A. Основы иммунологии. М.: Медицина. — 1999, — 156 160,237−262,270−277 с.
  28. Abraham, L Polymorphic MHC ancestral haplotypes affect the activity of tumour necrosis factor-or/ L, Abraham, M, French, R, Dawkins// Clin, Exp. Immunol, 1993. — Vol, 92, — P 14−18.
  29. Acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary' disease are accompanied by elevations of plasma fibrinogen and serum IL-6 levels ! J. A. Wedzicha. T.A. Seemungal, P.K. MacCallum et aLJ // Thromb. Haemost, -2000. -Vol. 84.-P. 210−215,
  30. Airway epithelium injury' and repair / E. Puchelle Jet at.) // Eur. Resp. Rev. -1997. Vol, 7. — № 45. — P. 240−242.
  31. Airway inflammation in COPD assessed by sputum levels of inicrteukin-8 f C- Yamamoto, T. Yoneda, M. Yoshikawa et al, J // Chest. -1997. Vol. 112. — P. 505−510.
  32. A polymorphism in the tumor necrosis factor-alpha gene promoter region may predispose to a poor prognosis in COPD / V. M, Keatings, S, J. Cave, M. J, Henry et al. J // Chest. 2000, — Vol. 118 — P, 971 — 975.
  33. A single nucleotide polymorphism in the matrix metalloproteinase-1 promoter creates an Ets binding site and augments transcription / J. L, Rutter, T. I Mitchell, G. Buttice let al. // Cancer Res. 1998. — Vol. 58. — P. 5321−5325.
  34. A single nucleotide polymorphism in the matrix metal Ioproteinase-1 promoter in endometrial carcinomas / Y. Nishioka, K. Kobayashi, S. Sagae et al. H Jpn. J Cancer Res, 2000, — Vol. 91. — P. 612 615.
  35. Association between air pollution exposure and exhaled nitric oxide in an elderly population / G. Adamkiewicz, S, Ebelt, M. Syring et al,. // Thorax. 2004 — Vol. 59(3). — P, 204−209.
  36. Association between alpha-1-anlichymoirypsin polymorphism and susceptibility to chronic obstructive pulmonary disease / T. Ishii, T. Matsusc, S. Teramoto et al.) // Eur. J. Clin. Invest. 2000. — Vol. 30. — P. 543−548.
  37. Association of 1L-Ibeta and IL-1 receptor antagonist haptotypes with rate of decline in lung function in smokers / L. Joos, L- Mclntyre, J, Ruan et al. П ThOiax. 2001. — Vol, 56. — P. 863−866.
  38. Association of tumor necrosis factor alpha gene promoter polymorphism with the presence of chronic obstructive pulmonary disease / S-Sakao, K, Tatsumi, H. Igari et a. J // Am. J. Respir. С lit. Care Med. 2001. -Vol. 163, — P, 420−422.
  39. Attfield, M, Pulmonary function of US coal miners related to dust exposure estimates / M. Attfield, T. Hodus U Am. Rev. Respir. Dis. * 1992. -Vol. 145. P. 605−609.
  40. Barnes, P.J. Genetics and pulmonary medicine. 9. Molecular genetics of chronic obstructive pulmonary disease / PJ, Barnes // Thorax, 1999. — Vol, 54(3), — P. 245−252.
  41. Barnes, PJ. Chronic obstructive pulmonary disease: molecular and cellular mechanisms / P, J. Barnes, S.D. Shapiro, R.A. Pauwels И Eur. Respir. J. 2003. — Vol. 22(4). — P. 672−688.
  42. Barnes. P. J, Chronic obstructive pulmonary disease / P. J Barnes И N. Engl, J. Med. 2000, — Vol. 343(4), — P, 269−80,
  43. Bazzoni, F. The Tumor Necrosis Factor Ligand and Receptor Families I F, Bazzoni. B, Beutler//N, Engl. J. Med 1996. — Vol. 334. — P. 1717−1725,
  44. Beck. GJ. Smoking and lung function / GJ. Beck, C.A. Doyle, E.N. Schachtcr // Am, Rev. Respir. Dis, 1981, — Vol. 123(2). — P. 149−155.
  45. Becklake, M R. Occupational exposures: evidence for a causal association with chronic obstructive pulmonary disease / M.R. Becklake II Am. Rev. Respir. Dis. 1989. — Vol. 140. — P. 85−91.
  46. Behera, D, Respiratory symptoms in Indian women using domestic cooking fuels t D, Bchcia, S.K. Jindal // Chest. 1991. — Vol. 100. — P. 385−388.
  47. Blanco, I. Alpha--antitrypsin PI phenotypes S and Z in Europe: an analysis of the published surveys 11. Blanco, E. Fernandez, E.F. BustiElo // Clin. Genet. -2001.- VoL 60(1- P. 31−41.
  48. BTS guidelines for the management of chronic obstructive pulmonary disease it Ibid, 1997. Vol. 5. — P. 1−28.
  49. Change in obstructive pulmonary function as a result of cumulative exposure to welding fumes as determined by magnetopneumography in Japanese arc welders / T. Nakadate, Y. Aizawa, T. Yagami Jet ah) tl Occup. Environ. Med, -1998. Vol, 55- - P. 673−677.
  50. Characterization of singl-nucleoiide polymorphisms in coding regions of human genes I M. Cargillt O. Aitshuler. J, Ireland et aL. It Nat Genet. 1999. -VoL 22.-P. 231−238.
  51. Chen, J.C. Worldwide epidemiology of chronic obstructive pulmonary disease / J. C, Chen, M.D. Mannino // Current Opinion in Pulmonary Medicine. 1999. — Vol, 5.- P. 93−99.
  52. Chung, K.F. Cytokmes in chronic obstructive pulmonary disease / K.F. Chung// Eur. Respir. J. 2001. — Vol. 34. — P. 50−59.
  53. Churg, A. Functional and morphologic comparison of silica and elastase-induced airflow obstruction / A- Churg, J. Hobson, J. Wright // Exp. Lung Res. — 1989 — Vol. 15, — P, 813−822,
  54. Coggon, D. Coal mining and chronic obstructive pulmonary disease: a review of the ev idence / D. CoggonT A.N. Taylor I! Thorax. 1998, — Vol. 53. — P. 398−407.
  55. Col.agen content of alveolar wall tissue in emphysematous and non-emphysematous lungs / M R. Lang, Y.W. Ftanx, M. Yilloy el al. J ll Thorax- -1994. -Xa 49. P.319−326.
  56. Combined effect of silica dust exposure and tobacco smoking on the prevalence of respiratory impairments among gold miners i E, Hnizdo. E. Baskind, O.K. Sluis-Cremer, J. Scand // Work Environ. Health. 1990. — Vol. 16. — P. 411−422.
  57. Correlation between expression of the matrix metalloproteinase-1 gene in ovarian cancers and an insertion/deletion polymorphism in its promoter region / Y. Kanamori. M. Matsushima, T. Minaguchi et a.] H Cancer Res. -1999. Vot. 59. — P. 4225−4227,
  58. Coultas, D.B. Undiagnosed airflow obstruction: prevalence and implications / D.B. Couttas, D. W, Mapel t/Curr. Opin. Pulm, Med. 2003. — Vol. 9. — P, 96−103.
  59. De Boer, W. L Cytokines and therapy in CQPD: a promising combination? / W.I. De Boer // Chest. 2002. — Vol, 121, Suppl. 5. — P. 209 218.
  60. Declinc in FEVi and airflow limitation related to occupational exposures in men of an urban community / S. Humerfelt, A. Gulsvik, R. Skjaerven let al.) !l Eur. Respir. J. 1993. — Vol. 6. — P. 1095−1103.
  61. DeMeo, D.L. Alpha l-intitrypsin deficiency. 2: genetic aspects of alpha (l)-antitrypsin deficiency: phenotypes and genetic modifiers of emphysema risk / D.L. DeMco, E, K. Silverman // Thorax 2004 — Vol. 59. — P 259−264.
  62. Devot, H-i. Family resemblance for normal pulmonary function / E.J. Devor, M.H. Crawford // Ann. Hum. BioL- 1984. Vol. 11. — P. 439−448.
  63. Dinarello, C.A. The role of interleukin-1 in disease / C.A. Dinarctlo, SM. Wolff// N. Engl. J. Med. 1993. — Vol. 328. — P. 106−113.
  64. Early-onset chronic obstructive pulmonary disease (COPD): preliminary evidence for genetic factors other than Pi type / E.K. Silverman, H. Chapman, J. Drazen et al.) // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1996. — Vol. 153. — P. 48
  65. Effects of a polymorphism in the human tumor necrosis factor alpha promoter on transcriptional activation / A. G, Wilson, J.A. Symon, T.L. McDowel et al. // Proc. Natl. Acad. Sei. 1997. — Vol. 94. — P.3195−3199.
  66. Eosinophilic and neutrophilic inflammation in asthma, chronic bronchitis, and chronic obstructive pulmonary disease / J. Y, Lacoste, J, Bousquet, P. Chanez et al. // J. Allergy Clin. Immunol. 1993 — Vol. 93, — P. 537−548,
  67. European Lung White Book // Under R. Loddenkemper reduction.2003.
  68. Expression and release of interleukin-8 by human bronchial epithelial cells from patients with chronic obstructive pulmonary disease, smokers, and never-smokerb t C. Schulz, K. Wolf, M, Harm el al. // Respiration. 2003. -Vol. 70.-P 254−261.
  69. Ezine, S. Haemopoiesis and early T-cell differentiation / S. Ezine, R. Ceredag // Immun. Today. 1994. — Vol. 4. — P 151−154.
  70. Familial factors related to lung function in children aged 6−10 years / F. Kauffmann, I.B. Tager, A, Munoz, F E. Speizer // Am. J. Epidemiol. -1989.-Vol. 129. P. 1289−1299.
  71. Familial prevalence of chronic obstructive pulmonary disease in a matched pair study / F. Kueppers, R. D- Miller, H. Gordon et a. J // Am. J. Med. 1977. — Vol. 63. P. 336- 342.
  72. Genetic and environmental influences on pulmonary function in adult twins / H.B. Hubert, R.R. Fabsitz, M. Feinleib, C. Gwinn //Am, Rev Respir. Dis. 1982, — Vol. 125, — P. 409−415.
  73. Genetic control of postoperative systemic inflammatory reaction and pulmonary and renal complications after coronary artery surgery / Gaudino M., Di Castelnuovo A., Zamparellt R (et al. // J. Thorac. Cardiovasc. Surg.- 2003. -Vol. 126.-P. 1107−1112.
  74. Genetic markers in chronic airflow limitation. A genetic epidemiologic study / F. Kauffmann, J P Klcisbauer, A, Cambon-De-Mouzon et al. //Am. Rev, Respir, Dis. 1983. — Vol. 127. — P. 263−269,
  75. Genome-wide linkage analysis of severe, early-onset chronic obstructive pulmonary disease: airflow obstruction and chronic bronchitis phenotypes / E. K-Silverman, J.D. Mosley, L.J. Palmer et al. J// Hum. Mol. Genet. 2002. — Vol. 11- P. 623−632.
  76. GOLD Workshop Report: Global Strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease. Updated 2003. Available from: URL: wwwjioldcopd.com.
  77. Hall, 1. Candidate gene studies in respiratory disease: avoiding the pitfalls / L Hall it Thorax. 2002. — Vol. 57(5). — P. 377−378.
  78. Hall, l.P. Pharmacogenetics, pharmacogenomics and airway disease / LP. Hall // Respir. Res. 2002. — Vol. 3. — P. 10.
  79. Higgins. M. Familial occurrence of chronic respiratory disease and familial resemblance in ventilatory capacity / M, Higgins, J. Keller // J. Chron, Dis- 1975.-Vol. 28, P. 239−251.
  80. High levels of interleukin-6 in the exhaled breath condensate of patients with COPD / E- Bucchtoni, S.A. Kharitonov, L. Allegra, PJ. Barnes // Respir. Med 2003. — Vol. 97(12). — P. 1299−1302.
  81. Hogg, J.C. Chronic obstructive pulmonary disease part 2: pathology and biochemistry of emphysema / J. C, Hogg, R"M, Senior // Thorax, — 2002. -Vol. 57. — P. 830−834,
  82. Hoidal, JR. Genetics of COPD: present and future/J.R. Hoidal // Eur. Respir. J. 2001. — Vol. 18. — P. 741−743.
  83. Huang, S.L. Tumor necrosis factor-a gene polymorphism in chronic bronchitis / S.L. Huang, C, H, Su. S, C, Chang // Am. J, Respir, Crit. Care Med, 1997. — Vol, 156. — P. 1436−1439.
  84. Hull, J. Association of respiratory syncytial virus bronchiolitis with the interleukin 8 gene region in UK families / J. Hull, A. Thomson, D, Kwtatkowski //Thorax 2000. — Vol. 55. — P. 1023−1027.
  85. Human collagenase (matrix metalloproteinase-1) expression in the lungs of patients with emphysema t K, Imai, S.S. Dalai, E. S, Chen et aLJ // Am J, Respir. Grit- Care Med. 2001. — Vol. 163. — P 786−791.
  86. Hurme, M- IL-1 receptor antagonist (IL-IRA) plasma levels are co-ordinately regulated by both IL-IRA and IL-I? genes / M. Hurme, S. Santtila // Eur. J, Immunol. 1998. — Vol. 28. — P. 2598−2602.
  87. Identification of three new single nucleotide polymorphisms in the human tumor necrosis factor-a gene promoter / A.M. Uglialoro, D. Turhay, P.A. Pesavento et at. tt Tissue Antigens. 1998. — Vol. 52, — P. 359−367.
  88. Increased MCP-1 and MlP-lbeta in bronchoatveotar lavage fluid of chronic bronchi? ics / A. Capelli, A, Di Stefano, I. Gnemmi et at.} H Eur, Respir. J, 1999,-Vol, 14. — P. 160−165.
  89. Independent mutations in the flanking sequence of the al-antiirypsin gene are associated with chronic obstructive airways disease / N.A. Kalsheker. G.L. Watkins, S, Hill {et al. // Dis. Markers. Vol. 8. — P. 151−157,
  90. Interleukin-I beta gene and receptor antagonist gene polymorphisms in patients with calcium oxalate stones) W.C. Chen, H. C, Wu, H.Y. Chen et al. J // Urol. Res. 2001. — Vol. 29(5), — P, 321−324.
  91. Ishihara, K. IL-6 in autoimmune disease and chronic inflammatory proliferative disease / K. Ishihara, T. Hirano // Cytokine Growth, Factor Rev. 2002. — Vol. 13. -P. 357−368.
  92. Krugtyak, L, Variation is the spice of life (L. Krugtyak, D. Nickerson // Nai. Genet 2001. — Vol. 27. — P. 234−236.
  93. Lack of association of group specific component haplotypes with tung function in smokers /1. Kasuga, P. Pare, J. Ruan {et al. H Thorax. 2003 -Vol. 58. — P, 790−793,
  94. Laurcll, C.C. The electropborectic alpha-1-globulin pattern of serum in alpha-1-antitrypsin deficiency / C.C. Laurell, S. Eriksson // Scand. J. Clin. Lab. Invest. 1963. — Vol. 15.- P. 132−140.
  95. Lieberman, J. eri -antitrypsin Pi-types in 965 COPD patients / J. Lieberman, B. Winter. A. Sastre II Chest. 1986. — Vol. 89. — P. 370−373.
  96. Lomas, D.A. The genetics of chronic obstructive pulmonary disease / D.A. Lomas, E, K. Silverman ft Respir. Res, 2001. — Vol. 2. — P, 2026.
  97. Lymphocyte expression of human leukocyte antigen class II molecules in patients with chronic obstructive pulmonary disease / H, Recalde, M. Cuccia, T. Oggionni et aJ. U Monaldi Arch. Chest. Dis. 1999. -Vol. 54. — P. 384−389,
  98. S. MacN’ee, W. Oxidants/antioxidants and COPD / W. MacNee II Chest. 2000. — Vol. 117, 5, Suppl L — P. 303−317.
  99. Mutation in the 3'region of the a-1-antitrypsin gene and chronic obstructive pulmonary disease / A.J. Sand ford, J.J. Spinelli. T.D. Weir, P.D. Pare ft J. Med. Genet. 1997. — Vol, 34. — P. 874−875,
  100. Nagase, H. Matrix Metalloproteinases / H. Nagase, J.F. Woessner // The journal of biological chemistry. 1999. — Vol, 274, — P. 21 491−21 494.
  101. Novel polymorphisms and the definition of promoter alleles of the tumor necrosis factor and lymphotoxin alpha loci: inclusion in HLA haplotypes / P.E. Posch. I, Cruz, D. Bradshaw, B A. Medhekar // Genes Immun. -2003. Vol, 4, — P. 547−558.
  102. Parks, W.C. Matrix metalloproteinases in lung biology / W.C. Parks, S, D, Shapiro//Respir. Res 2001. — Vol. 2. — P. 10−19.
  103. Passive smoking in obstructive respiratory disease in an industrialized urban population / H, H. Dayal, S. Khuder, R. Sharrar, N. Trieff// Environ. Res. 1994. — Vol. 65. — P 16I-I7L
  104. Polymorphism in human IL-I receptor antagonist gene intron 2 is caused by variable numbers of an 86-bp tandem repeat / J, K. Tarlow, A. L Blakemore, A Lcnnard etal. //Hum. Genet 1993. — Vol, 91. — P. 403−404.
  105. Poller, W. DNA polymorphisms of the «1 -antitrypsin gene region in patients with chronic obstructive pulmonary disease / W- Poller, C. Me? sen, K. Olek // Eur. J. Clin, Invest. 1990. — Vol. 20. — P. 1−7.
  106. Priority among air pollution factors for preventing chronic obstructive pulmonary disease in Shanghai / X, Tao. CJ. Hong, S. Yu et al. // Sci, Total Environ. 1992. — Vol. 127. — P. 57−67.
  107. Pulmonary function in identical twins' comparison of nonsmokers and smokers / P.M. Webster, E.G. Lorimer, S.F. Man el al,. U Am, Rev. Rcspir. Dis. 1979. — Vol. 119. — P. 223- 228.
  108. Rahman, I. Lung glutathione and oxidative stress: implications in cigarette smoke-induced airway disease / I. Rahman, W. MacNee // Am. J. Physiol 1999. — Vol.277. — P 1067−1088.
  109. Relevance of the tumor necrosis factor alpha (TNF alpha) -308 promoter polymorphism in TNF alpha gene regulation / B.M. Brinkman, D. Zuijdees, E.L. Kaijzcl el al. // J, In flamm. 1995. — Vol, 46. — P. 32−41.
  110. Rcnnard, S. Pathophysiological mcchanisms of COPD, / Eur, Reap, Rev. 1997. — Suppl. A — P. 2−8.
  111. Ricciardolo, F, L. Multiple roles of nitric oxide in the airways! l Thorax. 2003, — Vol. 58, — P, 175−182.
  112. Risk of hospital admission for obstructive pulmonary disease in alpha {1antitrypsin heterozygotes of phenotype PiMZ / N. Seersholm, J, T. Wilcke, A. Kox-Jensen, A. Dirkscn H Am, J, Rcspir, Crit Care, 2000, — Vol. 161. — P. 81−84.
  113. Riva, A, SNPper- retrieval and analysis of human SNPs / A. Riva, 1, Kohane it Bioinformatics, 2002. — Vol. 18. — P. 1681−1685,
  114. Roff, D.F. The statistical analysis of mitochondrial DNA: x* and problem of small samples / D.F. Roff, P. Bensen // Mol. Biol. Evol. 1989. -Vol, 6.-P. 539−545.
  115. Saetta, M. Central airways inflammation in the development of COPD, / Eur. Resp. Rev, 1997. — P, 7,43,109−110
  116. Sandford, A.J. Chronic obstructive pulmonary disease. I: Susceptibility factors for COPD the genotype-environment interaction / AJ. Sandford, E.K. Silverman // Thorax. 2002. — Vol. 57. — P. 736−741.
  117. Sandford, A.J. Genetic risk factors for chronic obstructive pulmonary disease I A, J, Sandford, T.D. Weir, P, D. Pare // Eur. Respir, J, -1997.-Vol. 10. 'P. 1380−1391.
  118. Schwartz, D, A, The Genetics of Innate Immunity / D.A. Schwartz // Chest. 2002. — Vol, 121. — P. 62−68.
  119. Schlcsselman, J, Case-control studies. Design, conduct» analysis / J, Schlcsselman // New York. Oxford: Oxford University Press, -1982. P, 58−96.
  120. Shapiro, S.D. Proteolysis in lung // Eur, Respir J. 2003. — Vol. 22. Suppl. 44. — P. 30−32.
  121. Silverman, E. K, Genetic Epidemiology of COPD // Chest. 2002. -Vol. 121.-P. 1−6,
  122. Silverman, E-K. Case-control association studies for the genetics of complex respiratory diseases ! E.K. Silverman, L, J, Palmer t! Am. J. Respir, Cell Mol. Biol. -2000. Vol.22.- P. 645−648.
  123. Song, W. Inter leu kin-6 in bronchoalveolar la%rage fluid from patients with COPD / W. Song, J. Zhao, 2. Li // Chin. Med. J. 2001. — Vol. 114,-P. 1140−1142.
  124. Spcizer, F.E. Familial aggregation of chronic respiratory disease: use of national health interview survey data for specific hypothesis testing t F E. Speister, B. Rosner, I. Tager // Int. J, Epidemiol. 1976. — Vol, 5. — P. 167.
  125. Sputum endothelin-1 is increased in cystic fibrosis and chronic obstructive pulmonary disease / G, W. Chalmers, K.J. Macleod, S. Sriram Jet al. J // Eur. Respir, J. 1999. — Vol. 13. — P. 1288−1292,
  126. Standards for the Diagnosis and Care of patients with chronic obstructive pulmonary disease. American Journal of Resp.Crit. Care Med. 1995. — VoM52. Jfe5.-P. 78−121,
  127. Stocklcy. R, A, Cellular mechanisms in pathogenesis of COPD // Eur, Rcsp, Review, -1996. Vol. 6, № 39. — P. 264−270,
  128. Stocklcy, RA. Neutrophils and the pathogenesis of COPD t! Chest. -2002. Vol. 121. — P. 151−155.
  129. Stricter, R-M. Cytokines in innate host defense in the lung i R, M. Stricter, J.A. Belperio. M P. Keanc // Clin, Invest. 2002. — Vol, 109 — P 699 705.
  130. Susceptibility Genes for Rapid Decline of Lung Function in the Lung Health Study / A J. Sandford, T. Chagant, T.D. Weir et al. U Am. J. Respir. Crit, Care Med, 2001. — Vol, 163, — P 469−473.
  131. The gene polymorphism of tumor necrosis factor-/?, but not that of tumor necrosis factor-«, js associated with the prognosis of sarcoidosis / E. Yamaguchi, A, Itoh, N. Hizawa et al,. II Chest. 2001. — Vol, 119, — P. 753−761.
  132. The interleukin-6 G (-174)C promoter polymorphism docs not determine plasma interleukin-6 concentrations in experimental endoloxemia in humans / G- Ettdler, C. Marsik, C. Joukhadar? et al. II Clin. Chem 2004. — Vol. 50. — P. 195−200.
  133. The molecular basis of alpha I- antichymotrypsin defciency in a helcrozygotc with liver and lung disease / J.P. Faber, W. Poller., K. Olek et at. H J. Hepatol. 1993. — Vol. 18. — P. 313−321.
  134. The natural history of forced expiratory volumes. Effect of cigarette smoking and respiratory symptoms / I.B. Tager, M.R. Segal, F, E. Speizcr, S.T. Weiss//Am, Rev Respir. Dis. 1988. — Vol 338. — P. 837−849.
  135. The occupational burden of chronic obstructive pulmonary disease / L. Trupin, G. Earrust, M. San Pedro et al. II Eur, Respir. J. 2003. — Vol, 22(3). -P, 462−469.
  136. The role of matrix metatloproteinase polymorphisms in the rate of decline in lung function / L. loos, J, Q, He, M, B. Shcphcrdson ctal. j // Hum. Mol. Genei. 2002. — Vol, II. — P. 569−576.
  137. Transforming growth factor betal and recruitment of macrophages and mast cells in airways in chronic obstructive pulmonary disease / W.J. Dc Boer, A. van Schadewijk, J.K. Son I et a! It Am. J. Respir. Crit. Care Med. -1998. Vol, 158.-P. 1951−1957.
  138. Tumour necrosis factor-alpha gene promoter polymorphism and decreased insulin resistance / C, Day, J. Grove, A. Daly et al,. It Diabetologia, -1998 Vol, 41.- P. 430−434.
  139. Tumour necrosis factor family genes in a phenotype of COPD associated with emphysema / L Perraroiti, M. Zorzetto, M. Beccaria et at. J fl Eur. Respir i 2003, — Vol. 21(3). — P. 444−449,
  140. Tumor necrosis factor gene complex in COPD and disseminated bronchiectasis IC. Patuzzo, L S. Gilc, M. Zorzetto fct al. J 1/ Chest- 2000. — Vol. 117. — P. 1353−1358.
  141. Tumor necrosis factor-a gene promoter polymorphism in chronic obstructive pulmonary disease t M.A. Higham, N.B. Pride, Alikhan {et al. ft Eur. Respir, J. 2000. — Vol 15 — P. 281−284.
  142. Tumor Necrosis Factor-a +489G/A gene polymorphism is associated with chronic obstructive pulmonary disease t M. Kiictikaycan, M. Van Krugten, H-J. Pennings et al. J ii Respir. Res.- 2002. Vol. 3. — P.29.
  143. Unusual haplotypic structure of IL8, a susceptibility locus for a common respiratory virus / J. Hull, H, Ackerman, K. Isles et al. II Am. J. Hum. Genet, 200L — Vol, 69, — P. 413−419.
  144. Upregulation of gelatinases A and B, collagenases I and 2, and increased parenchymal cell death in COPD I L, Segura-Valdez, A. Pardo, M. Gaxiola et al. JH Chest. 2000. — Vol. 117. — P, 684−694.
  145. J 79. Use of a highly purified al-anti trypsin standard to establish ranges for the common normal and deficient al-antitrypsin phenotypes / ML. Branily, J. T-Wittes, C.F. Vogelmeier et al. 1/ Chest. 1993. — Vol. 100. — P- 703−708.
  146. Woessner, J. Matrix mecalloproteinases and their inhibitors in connective tissue remodeling I J, Woessner // Faseb. J. 1991. — Vol. 5. — P. 21 452 154.
  147. World Health Organization Report, Alpha-1-antitrypsin deficiency, 1996.
  148. World Health Report, World Health Organisation, Geneva. 2000. -Available from URL: httpi//www.who.intAvhr/2000/en/stausties, htm.
Заполнить форму текущей работой

На отлично!