Применение ультразвука высокого разрешения для оценки влияния антиангинальных препаратов на стресс-индуцированную эндотелиальную дисфункцию у больных стенокардией напряжения

На протяжении длительного времени эндотелий рассматривался как внутренняя выстилка сосуда, функция которого сводилась к полунепроницаемой мембране, ¦ отделяющей кровь от интерстиция. Считали, что функция эндотелия заключается в обеспечении газообмена и транспорта питательных веществ. Было известно, что эндотелий является нетромбогенной поверхностью, а острые кардиоваскулярные события, такие как инфаркт миокарда, инсульт, часто связаны с формированием локализованного артериального тромба, хотя молекулярные механизмы этих процессов были неизвестны (Wayne R.A., et al., 2000). Высказывали предположение о роле вазоспазма в генезе ишемии и инфаркта миокарда на основании того, что нитроглицерин облегчает стенокардию (Wayne R.A., et al., 2000), и до средины XX века считалось, что основную роль в контроле сосудистого тонуса в резистивных сосудах играют гладкомышечные волокна стенки.

Прорыв в исследовании функции эндотелия был осуществлен в 1977 г., после публикации работы S. Moncada о роли эндотелия в контроле сосудистого тонуса. В том же году были открыты, продуцируемые клетками эндотелия, вазоактивные вещества — простагландины (Moncada S. et al., 1977). Это послужило научным фундаментом для понимания процессов, в которых принимает участие эндотелий в норме и патологии. В 70-х годах была обоснована центральная роль эндотелиальных клеток в патогенезе атеросклероза. R. Ross с соавторами в 1977 г. обнаружил, что механическое удаление эндотелия усиливает возможность высоколипидной диеты индуцировать атеросклеротическое повреждение артерий у животных. На основании этих данных была выдвинута гипотеза патогенеза атеросклероза, как реакции на повреждение эндотелия. Однако последующие наблюдения на людях и животных показали, что эндотелий при атеросклеротическом повреждении морфологически интактен. Для того чтобы рационально объяснить это, в 80-х годах М.А. Gimbrone предложил концепцию эндотелиальной дисфункции, согласно которой центральное место в защите от атеросклероза отводится именно неповрежденному эндотелию.

В настоящее время доказано, что эндотелий играет важную роль в патогенезе артериальной гипертензии, атеросклероза и сердечной недостаточности (Vogel R.A. et al., 2001). Эндотелий — большой аутокринный, паракринный и эндокринный орган (вес — 1,8 кг, площадь о поверхности — 700 м), регулирующий сосудодвигательную реакцию, пролиферацию гладкомышечных клеток, агрегацию тромбоцитов, адгезию моноцитов, гемостаз, тромбоз, воспалительный и иммунные ответы и продукцию свободных радикалов. Вазодилататоры, секретируемые эндотелиоцитами, включают: окись азота, простациклин, эндотелийзависимый гиперполяризующий фактор. Вазоконстрикторыэндотелин-1, тромбоксан А2, ангиотензин II и простагландин Н2. Доминирующим является фактор релаксации, окись азота (NO), расширяющий сосуд за счет увеличения циклического гуанозинмонофосфата в гладкомышечных клетках артерии. Впервые эндотелийвысвобождаемый фактор релаксации был описан R. Furchgott и J. Zawadzki в 1980 г. Благодаря работам R. Palmer с соавторами установлено, что по своей химической природе это оксид азота (Palmer R. et al., 1987).

Нарушение эндотелиальной функции выявляется при всех известных факторах риска сердечно-сосудистых заболеваний, включающих возраст, мужской пол, дислипидемию, гипертензию, табакокурение, диабет и отягощенную наследственность. При дисфункции эндотелий перестает играть свою физиологическую роль в поддержании сосудистого гомеостаза. Состояние дисбаланса между факторами вазоконстрикции и вазорелаксации, медиаторами прокоагуляции и антикоагуляции, стимуляторами и ингибиторами клеточного роста получило название эндотелиальной дисфункции (Rubanyi G.M., 1993). У человека эндотелиальная дисфункция впервые была описана в 1986 г. P.L. Ludmer с соавторами, который обнаружил, что при интракоронарном введении ацетилхолина интактные артерии реагируют расширением, а в артериях, пораженных атеросклерозом, наблюдается вазоспазм.

Есть сообщения о том, что эндотелиальная дисфункция присутствует на ранних стадиях ишемической болезни сердца (ИБС) и лежит в основе острого коронарного синдрома (Okumura К. et al., 1992), потенцируя миокардиальную ишемию при отсутствии атеросклеротического повреждения, и препятствуя соответствующему увеличению кровотока в стрессовых ситуациях (Zeiher A.M. et al., 1995). Таким образом, эндотелиальная дисфункция содействует патологическим состояниям, характеризующимся вазоспазмом, тромбообразованием и нарушением сосудистой пролиферации. Большинство вазоактивных веществ, продуцируемых эндотелием, в разной степени участвуют как в осуществлении сосудодвигательной функции, так и в гемостазе, контроле клеточного роста сосудистой стенки (Wayne R.A. et al., 2000). Поэтому вазомоторная дисфункция отражает глобальное повреждение эндотелия и связанна с нарушением других эндотелиальных функций.

Исследование эндотелиальной функции in vivo до последнего времени было крайне затруднено из-за отсутствия доступного метода его исследования и интерпретации получаемых результатов. В 1992 г. D.S. Celermajer предложил неинвазивный, достаточно простой метод оценки эндотелиальной функции плечевой артерии с помощью ультразвука высокого разрешения. Метод основан на оценке изменения диаметра плечевой артерии в ответ на повышение кровотока. Для этой методики, как для любой другой, важна воспроизводимость результатов в исследуемый период времени. По данным ряда авторов (Sorensen К.Е. et al, 1995; Corretti М.С. et al., 2002), наилучшая воспроизводимость результатов измерений наблюдается в течение одного или нескольких дней, когда мала вероятность того, что индивидуальная вазомоторная реакция изменится под влиянием окружающей среды или внутренних причин.

За последнее десятилетие было доказано, что потокозависимая вазодилатация плечевой артерии, определяемая этим методом, является прогностическим фактором развития ИБС (Schroeder S. et al., 1999). Стенокардия — наиболее частое клиническое проявление ИБС. Большинство исследований функции эндотелия у больных стенокардией выполнено в условиях покоя. Однако когда речь идет о стенокардии напряжения, обоснованной является оценка патофизиологических изменений во время действия провоцирующего ишемию фактора, в частности при пробе с физической нагрузкой. Согласно литературным данным, физическая нагрузка способствует вазодилатации у здоровых лиц (Bank A.J. et al., 1998). Отмечается положительное влияние тренирующей физической нагрузки на эндотелиальную функцию у больных с различными сердечно-сосудистыми заболеваниями. Однако имеются наблюдения, свидетельствующие об ухудшении функции эндотелия во время максимальной физической нагрузки у больных с перемежающейся хромотой, в то время как при субмаксимальной нагрузке это выявлено не было (Silvestro A. et al., 2002). В ряде исследований наблюдалось ухудшение эндотелийзависимой вазодилатации вследствие ишемии миокарда, индуцированной нагрузкой, у больных без гемодинамически значимых атеросклеротических изменений (Zeiher A.M. et al., 1995). Однако вопрос о влиянии физической нагрузки на эндотелиальную функцию у больных стенокардией остается малоизученным.

Недавние крупномасштабные клинические исследования продемонстрировали улучшение эндотелиальной функции при приеме ингибиторов ангиотензинпревращающающего фермента (Mancini G. et al., 1996), гиполипидемических препаратов (Anderson TJ. et al., 1995), ацетилсалициловой кислоты (Husain S. et al., 1998). Однако сообщения о влиянии на функцию эндотелия вазодилататоров и бета-адреноблокаторов, наиболее часто применяемых при лечении стенокардии напряжения, неоднозначны (Schulz Е. et al., 2002). В литературе нет данных о воздействии бета-адреноблокаторов, антагонистов кальциевых каналов на эндотелиальную функцию во время физической нагрузки у больных стенокардией напряжения.

Таким образом, вышеизложенное определяет актуальность исследования влияния физической нагрузки на функцию эндотелия у больных стенокардией напряжения, а также изучения влияния наиболее часто используемых в кардиологической практике антиангинальных препаратов (бета-адреноблокаторов, антагонистов кальциевых каналов и органических нитратов) на эндотелиальную функцию при физической нагрузке.

Цель исследования Обосновать целесообразность применения ультразвука высокого разрешения для оценки эндотелиальной функции у больных стенокардией напряжения в условиях физической нагрузки и возможность использования этого метода для прогнозирования эффекта антиангинальных препаратов на стресс-индуцированную эндотелиальную дисфункцию и толерантность к физической нагрузке.

Задачи исследования:

1. Оценить повторяемость результатов измерения потокозависимой вазодилатации плечевой артерии, получаемых ультразвуковым методом высокого разрешения и обосновать возможность применения данной методики для решения поставленных задач.

2. Оценить эндотелиальную функцию у больных стенокардией напряжения, используя ультразвуковой метод определения потокозависимой вазодилатации плечевой артерии.

3. Изучить состояние функции эндотелия после физической нагрузки у больных стенокардией напряжения в сравнении с эндотелиальной функцией, оцененной в покое.

4. Оценить влияние однократного приема антиангинальных препаратов (атенолола, коринфара-ретард и изосорбида-5-мононитрата — Моно Мак 50Д) на вазомоторную функцию в покое и после физической нагрузки у больных стенокардией напряжения.

Положения, выносимые на защиту:

Метод ультразвуковой оценки эндотелиальной функции в пробах с реактивной гиперемией и физической нагрузкой характеризуется высокой повторяемостью результатов в серии исследований, проведенных в течение одного дня, что позволяет использовать этот метод в острых фармакологических пробах.

Пороговая физическая нагрузка у больных стенокардией напряжения усугубляет эндотелиальную дисфункцию, определяемую в покое, или провоцирует ее появление.

У больных стенокардией напряжения реакция показателей эндотелиальной функции на однократный прием атенолола и коринфара-ретард взаимосвязана с их переносимостью физической нагрузки, что повышает прогностическую ценность и взаимодополняющую информативность обеих методик. Для органического нитрата — Моно Мака 50Д, не влияющего на эндотелиальную функцию, данная взаимосвязь не реализуется.

Научная новизна.

Установлено, что у подавляющего числа больных стенокардией напряжения пороговая физическая нагрузка приводит к эндотелиальной дисфункции, а однократный прием изосорбида-5-мононитрата (Моно Мак.

50 Д) устраняет нарушение сосудодвигательной функции в ответ на физическую нагрузку.

Выявлено, что у больных стенокардией напряжения после однократного приема атенолола по-разному изменяется диаметр плечевой артерии, и по направленности изменения диаметра можно предположить изменение реактивности плечевой артерии в функциональных пробах и толерантности к физической нагрузке в острой медикаментозной пробе.

В работе показано, что у больных стенокардией напряжения однократный прием коринфара-ретард положительно влияет на реактивность плечевой артерии в функциональных пробах, однако этот эффект не связан с повышением толерантности к физической нагрузке в острой медикаментозной пробе.

Практическая значимость.

Обоснована целесообразность применения метода определения потокозависимой вазодилатации с помощью ультразвука высокого разрешения у больных стенокардией напряжения для оценки эндотелиальной функции и проведения острых фармакологических проб.

Обнаружено, что у больных стенокардией напряжения пороговая физическая нагрузка отрицательно влияет на эндотелиальную функцию.

Обнаружено, что у больных стенокардией напряжения выявление эндотелиальной дисфункции на фоне приема гиполипидемических препаратов, ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, аспирина, оправдывает использование Моно Мак 50Д, который при однократном приеме устраняет нарушение сосудодвигательной функции после физической нагрузки.

Установлено, что определение потокозависимой вазодилатации плечевой артерии с помощью ультразвука высокого разрешения в покое и в ответ на физическую нагрузку является объективным предикторным методом переносимости физической нагрузки в острой медикаментозной пробе с атенололом.

Апробация и внедрение результатов исследования Результаты исследования и основные положения работы были доложены и обсуждены на Российском национальном конгрессе кардиологов «От исследований к клинической практике» (Санкт-Петербург, 8−11 октября 2002), на Российской конференции «Сердечная недостаточность' 2002» (Москва, 9−11 декабря 2002), на симпозиуме «Актуальные вопросы эхокардиографии» (Санкт-Петербург, июнь 2002).

Метод ультразвуковой оценки потокозависимой вазодилатации плечевой артерии используется в клинике факультетской терапии СПбГМУ им. акад. И. П. Павлова, в клинике научно-исследовательского института кардиологии Санкт-Петербурга им. В. А. Алмазова.

По теме диссертации опубликовано 27 печатных работ.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 132 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, четырех глав собственных исследований, обсуждения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа иллюстрирована 22 таблицами и 10 рисунками. Библиографический указатель включает 185 литературных источника (20 -отечественных и 165 — зарубежных).

Выводы.

1. У больных стенокардией напряжения выявлено, что метод ультразвуковой оценки эндотелиальной функции в пробах с реактивной гиперемией и физической нагрузкой характеризуется высокой повторяемостью результатов в серии исследований, проводимых на ультразвуковой системе Vingmed CFM 800 (Sonotron) в течение одного дня, что позволяет использовать этот метод в острых фармакологических пробах.

2. С увеличением интервала времени между исследованиями потокозависимой вазодилатации с помощью ультразвука высокого разрешения у больных стенокардией напряжения повторяемость результатов измерений снижается, но остается достаточной, для использования этого метода: в пробе с реактивной гиперемией — с интервалом между исследованиями до 6 месяцевв пробе с физической нагрузкой — в течение 1 месяца.

3. Пороговая физическая нагрузка у большинства больных стенокардией напряжения усугубляет эндотелиальную дисфункцию, определяемую в покое по степени потокозависимой вазодилатации с помощью ультразвукового метода высокого разрешения, или провоцирует ее появление.

4. У больных стенокардией напряжения однократный прием органического нитрата — изосорбид-5-мононитрата (Моно Мак 50Д) улучшает вазомоторную функцию, что позволяет устранить отрицательное действие пороговой физической нагрузки на сосудодвигательную функцию, оцененную ультразвуковым методом.

5. У больных стенокардией напряжения исходный диаметр плечевой артерии позволяет прогнозировать изменение плечевой артерии после однократного приема атенолола, а так же динамику изменения показателей толерантности к физической нагрузке в острой медикаментозной пробе: у больных с большим исходным диаметром плечевой артерии после приема атенолола наблюдается вазоконстрикция на реактивную гиперемию и физическую нагрузку, а так же меньший прирост толерантности к физической нагрузкеи наоборот, у больных с меньшим исходным диаметром плечевой артерии после приема атенолола наблюдается вазодилатация в ответ на реактивную гиперемию и физическую нагрузку и больший прирост толерантности к физической нагрузке. 6. У больных стенокардией напряжения после однократного приема коринфара-ретард наблюдается тенденция к нормализации реактивности плечевой артерии, оцененной ультразвуковым методом, в ответ на реактивную гиперемию и физическую нагрузку, преимущественно у больных с низкой переносимостью физической нагрузки.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ Метод оценки эндотелиальной функции в пробе с реактивной гиперемией и физической нагрузкой с использованием ультразвука высокого разрешения, производимом на ультразвуковой системе Vingmed CFM 800 (Sonotron), может быть рекомендован для использования в практическом здравоохранении у больных стенокардией напряжения в повторных исследованиях, проведенных в течение одного дня, а так же с интервалом между исследованиями до 6 месяцев — для пробы с реактивной гиперемией и в течение 1 месяца — для пробы с физической нагрузкой.

У больных стенокардией напряжения выявление эндотелиальной дисфункции на фоне приема препаратов, с доказанным положительным эффектом на функцию эндотелия, оправдывает использование органических нитратов, в частности — препарата Моно Мак 50Д, который при однократном приеме нивелирует нарушение сосудодвигательной функции после физической нагрузки.

У больных стенокардией напряжения после однократного приема атенолола можно прогнозировать динамику изменения показателей толерантности к физической нагрузке в острой медикаментозной пробе по изменению диаметра плечевой артерии.