Оценка эффективности и безопасности неспецифической противовоспалительной терапии кортикостероидами у пациентов с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST

Острые коронарные синдромы (ОКС) без подъема сегмента ST представляют собой важную проблему для здравоохранения и ежегодно являются причиной большого числа госпитализаций. По данным регистров острых коронарных событий GRACE и Euro Heart Survey в развитых странах мира частота госпитализаций по поводу ОКС БП ST составила 63% и 51,2%, соответственно, что превышало соответствующие показатели по ОКС с подъемом ST (30% и 42,3%). В то же время, 6-месячная смертность больных с ОКС БП ST достигала уровня, характерного для больных с крупноочаговым инфарктом миокарда и составляла от 8 до 13% [43, 115, 127, 147].

Сочетание антитромбоцитарной и антитромботической терапии составляет основу лечения ОКС БП ST и позволяет улучшить прогноз у данной категории больных. Бета-адреноблокаторы и нитраты также являются патогенетически обоснованными препаратами первого ряда при ОКС БП ST. Эффективность общепринятой терапии объясняется воздействием на основные патогенетические механизмы ОКС — тромбоз, спазм артерии, увеличение соотношения потребности и доставки кислорода к миокарду [29, 35,77,107,131,169,222,241,268,297,298,333].

В последние годы воспаление считают актуальным механизмом развития острых коронарных синдромов [34, 69, 217, 266]. По данным морфологических исследований атеросклероз является хроническим воспалительным процессом, ведущим к прогрессирующему сужению просвета артерии [266]. Нестабильная стенокардия представляет шаг от хронического течения процесса к катастрофическим последствиям эрозии и повреждения бляшки. Частой находкой у больных с .ОКС БП ST бывает активация лейкоцитов, цитокинов и острофазовых протеинов [34, 50, 140, 199, 210, 216, 231]. Показано, что воспаление является фактором дисфункции эндотелия, тромбообразования и нестабильности бляшки [165, 167, 226, 227, 280, 314]. При ОКС БП ST пациенты с повышенным уровнем воспалительных маркеров имеют высокий риск ближайших и отдаленных осложнений ИБС [50, 199, 231]. При этом нередко осложнения возникают, несмотря на агрессивную антитромбоцитарную и антитромботическую терапию. Среди маркеров воспаления у данной категории больных основное внимание сосредоточено на С-реактивном белке (СРБ) и интерлейкине-6 [50] 1 Прогностическая роль данных маркеров сегодня является наиболее изученной. Исходя из вышеизложенных фактов, противовоспалительная терапия может снижать частоту неблагоприятных событий при НС [33 ].

Рассматривая терапию ОКС БП ST с точки зрения современной гипотезы, предполагающей патогенную роль воспаления при данных состояниях, следует отметить несколько моментов. Во-первых, традиционная терапия ОКС БП ST воздействует лишь на часть провоспалйтельного спектра. Во-вторых, аспирин и статины обладают противовоспалительными свойствами и успешно применяются у данной категории пациентов. Но аспирин в традиционном представлении является антиагрегантом и его противовоспалительная активность,. если и проявляется, то уже в течение многих лет дает свои результаты. В-третьих, как было показано в крупных исследованиях FRISC, ESSENCE, TIMI 11 В, вероятность таких коронарных событий как смерть и нефатальный ИМ неодинакова с течением времени: 45−75% событий у данной категории больных происходят в первые 2 недели от начала ОКС. В нескольких исследованиях показана эффективность статинов при ОКС БП ST. Однако, как гиполипидемические, так и плейотропные, в частности, противовоспалительные эффекты статинов проявляются относительно поздно для предотвращения коронарных событий.

9, в ранние сроки (от 1 до 6 месяцев по данным разных авторов). Изучение эффективности макролидов при НС показало противоречивые результаты [25,-29, 126, 131-, 150,258,277,285,290,291].

В пилотном исследовании MUNA [33] изучалось влияние средних доз метилпреднизолона на частоту коронарных событий у больных с ОКС БП ST в течение 1 месяца. Было показано, что терапия метилпреднизолоном в течение 2-х суток эффективно снижала уровень СРБ, но не влияла на конечные точки в данном исследовании. Авторы объяснили неэффективность противовоспалительной терапии ранней инвазивной стратегией, короткой продолжительностью терапии, недостаточно высокой дозой метилпреднизолона [318]. В качестве других причин обсуждалась малая численность групп и низкая частота больших коронарных событий в небольших группахвозможный иммуносупрессивный эффект и, как следствие, реактивация инфекции — источника воспаления.

Следует также отметить, что характеристика больных в исследовании MUNA позволяет сделать вывод о значительной гетерогенности исследованной выборки, следствием чего является смещение профиля риска осложнений в сторону уменьшения вероятности неблагоприятных исходов. Так около 50% больных в исследовании MUNA имели нормальную ЭКГ при рандомизациив исследование включались больные только с НС и исключались пациенты с инфарктом миокарда без зубцов Q. Кроме того, около 40% пациентов в исследовании прототипе были подвергнуты ранним инвазивным вмешательствам, что, по мнению самих исследователей, могло скрыть потенциальную пользу исследуемой, терапии, так как реваскуляризация существенно влияет на прогноз заболевания.

Принимая во внимание все вышеизложенное, нами была запланирована работа по изучению эффективности двух альтернативных режимов противовоспалительной терапии кортикостероидами у пациентов с ОКС БП ST и изменениями на первичной ЭКГ.

Цель исследования Изучить влияние неспецифической противовоспалительной терапии на клиническое течение, исходы острого коронарного синдрома без подъема сегмента ST, показатели плазменного гемостаза и маркеры воспаления.

Задачи исследования.

1. Изучить влияние противовоспалительной терапии кортикостероидами на клиническое течение и исходы острого коронарного синдрома без подъема сегмента ST в течение 150 суток наблюдения.

2. Изучить влияние противовоспалительной терапии кортикостероидами на показатели плазменного гемостаза и маркеры воспаления у больных с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST.

3. Провести оценку влияния противовоспалительной терапии кортикостероидами на частоту больших кровотечений у больных с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST.

4. При выявлении положительного действия неспецифической противовоспалительной терапии на основании данных исследования дать рекомендации по ее применению.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Кратковременная противовоспалительная терапия средними дозами преднизолона не оказывает существенного влияния на клиническое течение и исходы острого коронарного синдрома без подъема сегмента ST, а кратковременная терапия высокими дозами метилпреднизолона сопровождается более высокой частотой неблагоприятных коронарных событий.

2. Оба режима неспецифической противовоспалительной терапии не повышают риска больших кровотечений по сравнению с традиционной терапией.

3. Терапия средними дозами преднизолона у больных с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST не влияет на показатели плазменного гемостаза и маркеры воспаления, в то время как терапия высокими дозами метилпреднизолона не влияет на показатели плазменного гемостаза, приводит к преходящему снижению уровня фактора некроза опухолей, интерлейкина-4 и интерлейкина-6.

Научная новизна Впервые исследовано влияние двух режимов противовоспалительной терапии кортикостероидами на клиническое течение и исход ОКС без подъема сегмента ST в течение 5 месяцев от начала заболевания. Нами было выявлено, что кратковременная терапия средними дозами преднизолона не дает преимуществ по сравнению с традиционной терапией данного заболевания, а кратковременное лечение высокими дозами кортикостероидов у данной категории больных может оказывать неблагоприятное влияние на клиническое течение заболевания.

Практическая значимость Тема воспаления при ОКС без подъема сегмента ST продолжает широко освещаться в литературе. Актуальность концепции воспаления при этом непрерывно подкрепляется новыми данными. Однако для внедрения принципиально новых методов патогенетической терапии в клиническую практику необходимо время на проведение крупных исследований в этой области. Наше небольшое исследование показало, что, несмотря на убедительную патогенетическую обоснованность, использование подобного метода лечения в клинической практике не показало своей эффективности и может способствовать неблагоприятным исходам. Данное исследование имело ограничения, которые в какой-то мере могли повлиять на полученные результаты. Мы считаем, что концепция противовоспалительной терапии у больных, характеризующихся риском ИБС, сохраняет свою актуальность и требует дальнейшего изучения.

Апробация диссертации Результаты исследования были доложены на: V Всероссийской конференции «Тромбозы, геморрагии, ДВС-синдром. Проблемы лечения» (Москва 2000) — заседаниях областного общества кардиологов (Томск 2002, 2004) — X юбилейной научно-практической конференции с международным участием «Актуальные проблемы кардиологии» (Тюмень, 2003) — конференции молодых ученых в НИИ кардиологии ТНЦ СО РАМН (Томск,.

2004) — экспертном совете ГУ НИИ кардиологии ТНЦ СО РАМН (Томск, Научные публикации По теме диссертации опубликовано 11 научных работ, из них 2 статьи в центральной печати.

Объем и структура диссертации Работа изложена на 175 листах машинописного текста, состоит из введения, 4 глав, выводов, практических рекомендаций, списка использованной литературы (333 источника), иллюстрирована 37 таблицами и 12 рисунками.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Воспаление остается актуальной и малоизученной: проблемой в современной кардиологии. Системная активность воспаления в, настоящее время-.- признана фактором риска коронарных событий в общей популяции. Попытки изучения данной проблемы: в популяциях, характеризующихся риском ИБС, показали, что снижение активности системного воспаления может быть следствием отказа от курения, снижения веса и повышения физической активности. Кроме того, по данным Ridker et al. эффективность аспирина в плане снижения риска ИБС линейно коррелирует с системной активностью воспаления: Важным шагом в изучении даннойпроблемы явилось открытие плейотропных эффектов, статинов. Развитие концепции нестабильной бляшки привело к выводу, что баланс воспаления и репарации в бляшке играет наиболее существенную роль в поддержании ее стабильности. Предпринятая в пилотном исследовании MUNA попытка противовоспалительного лечения ОКС БП ST оказалась неэффективной, что могло быть результатом ряда объективных ограничений. Учитывая это, нами было выполнено исследование, в котором использовались другие режимы противовоспалительной терапии. Мы нашли, что средние дозы преднизолона не оказали существенного влияния на показатели плазменного гемостаза, не подавляли активность цитокинов и не влияли при этом на конечные точки, в то время как высокие дозы метилпреднизолона не влияли на показатели плазменного гемостаза, подавляли активность цитокинов, и это сопровождалось более худшим прогнозом. Мы выявили, что терапия метилпреднизолоном сопровождалась большей частотой рецидивирующей стенокардии по сравнению с группой преднизолона и более ранним наступлением рецидивирующей стенокардии по сравнению с двумя другими группами. Также мы полагаем, что случаи неотложной реваскуляризации могли быть причинно-следственно связаны с терапией метилпреднизолоном, в то время как в случаях отсроченной реваскуляризации подобная связь представляется нам менее убедительной. Тем не менее, нами получены убедительные статистические доказательства тому, что в течение 150 дней наблюдения реваскуляризация чаще происходила в группе метилпреднизолона, чем в двух других исследуемых группах. Связь терапии метилпреднизолоном с частотой любого неблагоприятного события (комбинированной конечной точки) на 30 и 150-е сутки наблюдения также представляется нам статистически обоснованной, хотя результат регрессионного анализа показал, что она могла носить случайный характер. Это позволило нам сделать вывод о неблагоприятном влиянии терапии метилпреднизолоном на клиническое течение ОКС БП ST.

С патофизиологической точки зрения полученные результаты можно объяснить с нескольких позиций. Важное патофизиологическое значение при этом мы придаем антитромботической терапии и особенно ее прекращению.

Во-первых, негативный эффект метилпреднизолона мог заключаться в том, что вместе с другими производными араходоновой кислоты подавлялась активность простациклина. Во время интенсивной терапии аспирином и гепарином могла достигаться приемлемая пассификация бляшки, в то время как в условиях прекращения терапии гепарином недостаток простациклина ничем не компенсировался. Во-вторых, восстановление целостности ткани обращенной в просвет сосуда поврежденной бляшки — процесс, требующий времени, во многом зависимый от активности синтеза коллагена. Пассификация поврежденной нестабильной бляшки контролирует тромботические процессы и создает благоприятные условия для пластических процессов, результатом которых является стабилизация экстрацелюлярного матрикса. Большие дозы кортикостероидов способны замедлять синтез коллагена. Это могло приводить к замедлению процессов репарации бляшки, что требовало более пролонгированной пассификации, то есть терапии гепарином. В свою очередь, отсутствие клинических симптомов на фоне терапии гепарином позволяло нам закономерно отменять гепарин, что могло приводить к возобновлению симптомов в группе метилпреднизолона, квалифицируемых как рецидив стенокардии. В третьих, выявленная нами тенденция к меньшему снижению уровня общего фибриногена в группах противовоспалительного вмешательства на 1-е сутки наблюдения могла способствовать тромбозу. К другим возможным причинам негативного эффекта метилпреднизолона мы относим его способность потенцировать артериальную гипертензию. Данная проблема могла становиться актуальной в условиях прекращения постоянного мониторинга артериального давления после наступления клинической стабилизации. Даже небольшое повышение АД в группе метилпреднизолона могло негативно влиять на течение заболевания. Так, в Фрамингамском исследовании выявлено, что повышение АД на 2 мм рт ст было ассоциировано с повышением частоты коронарных событий на 10 — 15% в течение последующего года [144].

Отсутствие эффекта преднизолона на клиническое течение ОКС БП ST в нашем исследовании мы склонны объяснить, прежде всего, недостаточной продолжительностью терапии. Отсутствие эффекта от кратковременного противовоспалительного вмешательства, на наш взгляд, еще раз подчеркивает, что воспаление — это фоновый фактор атеросклероза [177], а проблема факторов риска ИБС, в свою очередь, весьма тесно окружает любое острое коронарное событие. Нашу точку зрения подтверждают результаты исследования NUT [20], которое выполнялось параллельно нашему исследованию и завершилось в 2002 году. Оно показало, что 1-месячное лечение пациентов с ОКС БП ST селективным нестероидным противовоспалительным препаратом мелоксикамом улучшает ближайший и 3-месячный прогноз заболевания. Необходимость пролонгированной противовоспалительной терапии кроме исследования NUT подтверждается эффективностью пролонгированной терапии статинами, аспирином, а также эффективностью всех других мер, направленных на улучшение профиля риска ИБС и борьбу с постоянно действующими патогенетическими факторами. Очевидно, что речь в данном аспекте может идти о длительной, иногда пожизненной терапии.

Основными ограничениями нашего исследования мы считаем небольшую численность исследуемых групп, последствиями которой может являться низкая статистическая мощность исследования и высокая вероятность перераспределения в ту или иную исследуемую группу неучтенных нами факторов, способных влиять на прогноз. Также к ограничениям мы относим отсутствие слепого плацебо-контролируемого принципа исследования.

Перспективным научным направлением в данном аспекте мы считаем изучение эффективности длительной противовоспалительной терапии у селективной группы пациентов с ОКС, характеризующейся повышенной активностью системного воспаления.