Клиническое значение растворимого Fas-антигена (sFas) и Fas-лиганда (FasL) у больных опухолями яичников

Актуальность темы

Достигнутые за последние десятилетия успехи в совершенствовании методов диагностики и терапии рака яичников, к сожалению, не улучшили отдаленных результатов его лечения [23,24,28,30,44].

С целью дальнейшего, более углубленного понимания патогенеза рака яичников необходимо изучение роли биологически активных веществ в механизмах регуляции биологического поведения опухоли, а именно ее роста, инвазии в окружающие ткани и метастазирования. На основании этих исследований необходимо разработать новые методы лекарственной патогенетической терапии рака яичников, которые целенаправленно подавляют продукцию ростстимулирующих факторов и активность их рецепторов в клетках-мишенях опухоли.

Особое внимание в последние годы исследователи уделяют изучению апогггоза — регулируемой формы программированной смерти клетки с характерными морфологическими и биохимическими признаками[150,151,158].

Апоптоз — исключительно важный механизм поддержания гомеостаза многоклеточного организма. Благодаря апоптозу из многоклеточного организма удаляются поврежденные, завершившие свой жизненный путь, а также «нежелательные» клетки, без повреждения клеточного микроокружения [102,161,162,165].

Нарушение процессов клеточной гибели может приводить к возникновению патологических состояний, к числу которых относятся и онкологические заболевания. Различные патологические процессы, активирующие механизмы, ингибирующие апоптоз, могут приводить к выживанию клеток с онкогенными мутациями [7,110,113,134].

В последние годы стало известно, что одной из ключевых молекул, запускающих в клетке апогггоз, является Fas-рецептор. Fas является трансмембранным гликопротеином I типа (синонимы APO-I, CD95) и индуцирует апоптоз в клетке после взаимодействия с Fas-лигандом (FasL) или агонистическими моноклональными антителами против Fas [127,131,137,165].

Вместе с тем известно, что Fas экспрессирован практически во всех типах тканей. Повышенная экспрессия Fas наблюдается в почках, печени, сердце и тимусе [170,171,172]. Кроме этого, этот рецептор экспрессирован на многих опухолях, в том числе и раке яичников [2,45,51,149,145], а также вирус-инфицированных клетках [104,105,106].

Причиной устойчивости различных типов клеток к Fas-зависимому апоптозу может быть повышенная продукция растворимого Fas этими клетками. Растворимый Fas является продуктом альтернативного сплайсинга [72,73,75] и способен ингибировать апоптоз, индуцированный агонистическими моноклональными антителами против Fas или FasL. Повышенная концентрация растворимого Fas была показана при аутоиммунных заболеваниях, таких как системный туберкулез кожи [120,122] и болезнь Грэйвса (аутоиммунное заболевание щитовидной железы) [59,60,61]. Повышенный уровень растворимого Fas наблюдали также при гепатоцеллюлярной карциноме, причем у пациентов с множественной гепатоцеллюлярной карциномой концентрация растворимого Fas была выше по сравнению с больными с локализованной солидной опухолью [123,125]. Первые исследования по изучению растворимого Fas-антигена (sFas) появились в России в 1999. [38].

В связи с этим анализ концентрации sFas и FasL в сыворотке крови больных со злокачественными и доброкачественными опухолями яичников позволит выяснить их взаимосвязь с особенностями клинического течения рака яичников и прогнозом заболевания.

Цель настоящего исследования: выбор оптимального объема оперативного лечения и прогнозирование течения заболевания на основании изучения содержания растворимого sFas и FasL в сыворотке крови у больных опухолями яичников.

Достижение указанной цели требовало решения следующих задач: 1. Оценить особенности клинического течения у больных с новообразованиями яичников.

2. Провести сравнительное определение частоты выявления и содержания sFas и FasL в сыворотке крови больных с доброкачественными и злокачественными опухолями яичников, а также у практически здоровых женщин (группа контроля).

3. Изучить связь между содержанием sFas и FasL в сыворотке крови больных с новообразованиями яичников с учетом основных клинико-морфологических характеристик заболевания.

4. Провести анализ содержания sFas и FasL в сыворотке крови у больных раком яичников.

5. Оценить связь растворимого Fas-антигена и Fas-лиганда в сыворотке крови с прогнозом болезни и злокачественным потенциалом новообразований яичников и объемом оперативного лечения.

Объекты и объем исследования. В настоящей работе иммуноферментным методом определено содержание sFas и FasL в сыворотке крови у 91 больной со злокачественными и доброкачественными новообразованиями яичников с учетом основных морфологических характеристик опухолей и выявлено значение исследуемого показателя в прогнозе заболевания.

Полученные результаты оценены с помощью математических программ статистической обработки данных медицинского исследования.

Научная новизна исследования. Впервые проведен сравнительный анализ содержания sFas и FasL в сыворотке крови больных с доброкачественными и злокачественными опухолями яичников с учетом основных клинических и морфологических характеристик заболевания, а также изучена их связь с клиническими характеристиками заболевания.

Практическая значимость исследования. Настоящая работа представляет практический интерес в связи с выяснением роли sFas и FasL в сыворотке крови в прогнозе течения заболевания у с больных опухолями яичников.

Количественное определение уровня sFas и FasL в сыворотке крови больных опухолями яичников в сочетании с другими клинико-биохимическими показателями является дополнительным критерием при дооперационной диагностике доброкачественных и злокачественных новообразований яичников. Высокие уровни этих показателей могут указывать на злокачественный потенциал опухолей яичников и требуют повышенной онкологической настороженности, что необходимо учитывать при выборе объема оперативного вмешательства и тактике лечения.

Положения, выносимые на защиту:

1. Определение экспрессии Fas-антигена и Fas-лиганда может являться дополнительным критерием при дооперационной диагностике доброкачественных и злокачественных новообразований яичников.

2. Экспрессия Fas-антигена и Fas-лиганда у больных со злокачественными новообразованиями отражает степень распространенности опухолевого процесса, что может иметь значение в выборе лечебной тактики у больных с данной патологией.

3. Экспрессия Fas-антигена и Fas-лиганда у больных со злокачественными новообразованиями имеет специфические особенности у больных репродуктивного возраста и в постменопаузе.

Структура и объем диссертации

Работа построена по традиционному плану и состоит из введения, 4-х глав, выводов и списка литературыизложена на 139 страницах, содержит 38 таблиц, 31 диаграмму и 2 рисунка.. Библиография включает 176 литературных источников, в том числе 58 отечественных и 118 зарубежных.

ВЫВОДЫ.

1. Установлено, что доброкачественные новообразования яичников чаще встречались у молодых пациенток, тогда как злокачественные и пограничные опухоли яичников больших размеров встречались чаще у пациенток после 50 лет с отягощенным акушерско-гинекологическим анамнезом.

2. Выявлены достоверно высокие средние уровни Fas-антигена и Fas-лиганда в сыворотке крови у больных со злокачественными новообразованиями яичников по сравнению с концентрациями данных показателей у больных с доброкачественными новообразованиями яичников (р<0,005), а также у практически здоровых женщин группы контроля (р<0,01).

3. С учетом гистологического диагноза самые высокие показатели Fas-антигена наблюдались у больных раком яичников (179,6+32,2 нг/мл) и с пограничными опухолями яичников (461,0±31,0 нг/мл), а Fas-лиганда у больных с цистаденомами яичников (0,4±0,16нг/мл). Это свидетельствует о том, что продукция Fas-антигена и Fas-лиганда связана с гистогенезом опухолей яичников, особенно с их злокачественной трансформацией.

4. В постменопаузе и в репродуктивном возрасте у пациенток со злокачественными новообразованиями яичников концентрация Fasантигена значительно превышала значения этого показателя, чем у больных с доброкачественными опухолями яичников (184,4+50,9 нг/мл и 128,7±15,0 нг/мл против 237,9±0,6 и 171,9±22,6 нг/мл соответственно) Р<0,001).

5. Уровни Fas-антигена и Fas-лиганда в сыворотке крови больных со злокачественными новообразованиями яичников достоверно повышались с ростом показателя распространенности заболевания T, N, M (система TNM) (/КО, 05).

6. Высокие уровни Fas-антигена и Fas-лиганда подтверждают их агрессивную роль в развитии опухолей яичников, особенно при раке яичников, пограничных опухолях яичников, что необходимо учитывать при выборе объема оперативного вмешательства.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. В репродуктивном возрасте у пациенток с доброкачественными новообразованиями яичников показано выполнение консервативных органосохраняющих операций лапароскопическим доступом при невысоких уровнях Fas-антигена и Fas-лиганда.

2. В группу риска по возникновению рака яичников необходимо отнести пациенток с высокими показателями Fas-антигена и Fas-лиганда. Проявляя высокую онкологическую настороженность к данной группе пациенток, выбор оптимального объема оперативного лечения необходимо решить интраоперационно, по результатам экспресс диагностики макропрепарата.

3. Наличие новообразований яичников у пациенток в постменопаузе независимо от нормальных показателей онкомаркеров и небольших размеров опухоли является показанием к оперативному лечению на основании повышенных уровней Fas-антигена и Fas-лиганда, которые свидетельствуют о злокачественном потенциале этих опухолей.

4. У пациенток с пограничными опухолями яичников в репродуктивном возрасте при высоких показателях Fas-антигена и Fas-лиганда на первом этапе допустима односторонняя аднексэктомия с биопсией контрлатерального яичника и резекцией большого сальника, в постменопаузе — пангистерэктомия и резекция большого сальника.