Клиническое значение выявления генетической и приобретенной форм гипергомоцистеинемии при ведении беременности высокого риска

Актуальность проблемы Благодаря успехам последних лет в области фундаментальных наук, таких как молекулярная генетика, молекулярная медицина и биология, а также широкому внедрению достижений в области клинической иммунологии и гемостазиологии в акушерстве стало возможным оценить этиологию и патогенез таких акушерских осложнений, как синдром потери плода, преждевременную отслойку нормально расположенной плаценты (ПОНРП) и гестозы с принципиально новых позиций [3, 8, 12, 17, 20, 37, 38, 182]. Целью научного поиска является разработка принципов профилактики, исходящих из их патогенетической обоснованности [4, 6, 30, 33]. На сегодняшний день результаты мета-анализа позволяют выделить генетические формы тромбофилии в самостоятельную группу факторов риска основных акушерских, не говоря о тромбоэмболических осложнениях [111,136,160].

В последние годы в отдельную группу среди причин привычного невынашивания стали выделять наследственные и приобретенные нарушения в системе гемостаза [9, 116, 122, 137]. К ним относят гипергомоцистеинемию (наследственная и приобретенная формы), антифосфолипидный синдром и целый ряд ранее неизвестных, но широко распространенных форм генетических дефектов системы гемостаза (мутация фактора V Лейден, мутация протромбина, полиморфизм гена активатора плазминогена (PAI-1), полиморфизм тромбоцитарных рецепторов, дефициты AT III, протеина С, S и др.), предрасполагающих к разнообразным тромботическим осложнениям, в том числе и к синдрому потери плода. 5,7,10, 18,19,34,35, 39].

Особое внимание исследователей обращено на патофизиологию гестозов, а также на разработку методов раннего прогнозирования и профилактики гестозов. Среди обсуждаемых теорий патогенеза наиболее яркими являются гипотезы генерализованного эндотелиоза, маточноплацентарной ишемии и дефектов имплантации плодного яйца и инвазии трофобласта. При этом не следует забывать, что тяжелый гестоз является клинической моделью ДВС-синдрома [43].

Артериальные и венозные тромбозы, а также тромбоэмболии во время беременности и в послеродовом периоде также зачастую связаны с приобретенным и генетически обусловленным формами тромбофилии. Риск тромбоэмболических осложнений во время беременности, которая сама по себе способствует формированию тромботической настроенности, при предсуществующей тромбофилии значительно повышается [21, 23, 26, 27, 28, 32, 48].

Работ, посвященных роли гипергомоцистеинемии в развитии основных форм акушерской патологии достаточно много, однако имеющиеся сообщения нередко противоречат друг другу [170, 179].

Цель исследования Разработка и внедрение рекомендаций по ведению беременности высокого риска у женщин с гипергомоцистеинемией, в том числе и в сочетании ее с другими нарушениями в системе гемостаза на основе комплексного клинико-лабораторного исследования.

Основные задачи исследования.

1. Изучить в популяции здоровых женщин частоту генетической формы гипергомоцистеинемии (мутация MTHFR С677Т) и ее корреляцию с концентрацией гомоцистеина в плазме крови.

2. Изучить частоту генетической и приобретенной форм гипергомоцистеинемии и их роль в развитии гестоза различной степени тяжести.

3. Изучить частоту генетической и приобретенной форм гипергомоцистеинемии и их роль в развитии синдрома потери плода.

4. Изучить частоту генетической и приобретенной форм гипергомоцистеинемии и их роль в развитии преждевременной отслойки нормально расположенной плаценты.

5. Изучить частоту и оценить роль нарушения обмена гомоцистеина у беременных с тромбозами и другими сосудистыми осложнениями.

6. Разработать принципы профилактики и комплексного лечения осложнений беременности, связанных с гипергомоцистеинемией.

Научная иовизна работы Впервые в нашей стране проведено исследование, посвященное изучению роли приобретенной и генетической форм гипергомоцистеинемии в патогенезе основных акушерских осложнений — синдрома потери плода, гестозов, преждевременной отслойки нормально расположенной плаценты, тромбозов и тромбоэмболий во время беременности.

Впервые сформулированы основные методологические принципу ранней профилактики развития акушерских осложнений и ведения беременности высокого риска у женщин с различными формами гипергомоцистеинемии.

Обоснована необходимость системного подхода к ведению беременности высокого риска при наличии гипергомоцистеинемии и других форм тромбофилии с учетом ее мультифакториальной природы.

Выявлены управляемые факторы риска, влияющие на характер и распространенность гипергомоцистеинемии и сопутствующих ей осложнений в течение беременности.

Практическая значимость Проведенное нами исследование позволило взглянуть на механизмы развития основных акушерских осложнений с точки зрения патогенетической роли гипергомоцистеинемии и других форм тромбофилии.

Разработан алгоритм обследования беременных с синдромом потери плода, гестозами, ПОНРП и другими острыми сосудистыми осложнениями в анамнезе с учетом патогенетической роли генетической и приобретенной форм гипергомоцистеинемии, особенно в сочетании с другими формами тромбофилии.

Патогенетически обоснована ранняя профилактика возможных акушерских осложнений, направленная на коррекцию диеты, применение фолиевой кислоты, витаминов группы В, антиоксидантов, полиненасыщенных жирных кислот и низкомолекулярного гепарина в группах риска. Все это позволит значительно улучшить не только исходц беременности и перинатальные показатели, но и предупредить рецидив тромбозов и тромбоэмболий.

Положения, выносимые на защиту.

1. Гипергомоцистеинемия и гомозиготная форма мутации MTHFR С677Т являются доминирующей формой тромбофилии у пациенток с синдромом потери плода, гестозами, ПОНРП и сосудистыми нарушениями.

2. Клиническое проявление гипергомоцистеинемии значительно потенцируется в случае ее сочетания с циркуляцией АФА и другими формами генетических тромбофилии. Наличие отягощенному акушерского или тромботического личного (семейного) анамнезов является основанием для проведения лабораторных тестов по выявлению генетической тромбофилии (мутации MTHFR С677Т, фактора V Лейден, протромбина и др.), а также выявлению АФА и определению концентрации гомоцистеина в плазме крови.

3. Наиболее эффективная профилактика развития основных форм акушерской патологии у пациенток с гипергомоцистеинемией, в том числе и в составе мультигенных форм тромбофилии возможна при условии раннего начала (в фертильном цикле). При этом патогенетически оправданной с точки зрения развития «оксидативного стресса», развивающегося при повышении концентрации гомоцистеина в плазме крови, является профилактика с использованием больших доз фолиевой кислоты, витаминов группы В, антиоксидантов и полиненасыщенных жирных кислот. В случае сочетания гипергомоцистеинемии с другими формами тромбофилии и при повышении концентрации маркеров тромбофилии (ТАТ и Д-димера) показана однговременная противотромботическая профилактика с использованием низкомолекулярного гепарина.

Внедрение результатов работы в практику Полученные данные внедрены в практику Перинатального центра для. беременных с сердечно-сосудистой патологией и нарушениями гемостаза на базе городской клинической больницы № 67г. Москвы, специализированного терапевтического отделения той же больницы/ родильного дома № 4, Медицинского женского центра.

Апробация работы Основные. положения работы доложены на расширенной конференции кафедры акушерства и гинекологии медико-профилактического факультета Московской медицинской академии им. И. М. Сеченова и врачей городской больницы № 67, г. Москвы, Структура и объем работы Диссертация изложена в традиционной форме. Состоит из введения, обзора литературы, глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и списка литературы.

ВЫВОДЫ:

1. Генетическая и приобретенная формы гипергомоцистеинемии являются независимыми факторами риска развития осложненного течения беременности, обусловленного синдром потери плода, гестозами, преждевременной отслойкой нормально расположенной плаценты, тромбозами и тромбоэмболиями.

2. Патогенетические эффекты гипергомоцистеинемии потенцируются при ее сочетании с АФС и другими формами генетической тромбофилии (мутация фактора V Лейден, мутация протромбина, полиморфизм гена активатора плазминогена (PAI-1), полиморфизм тромбоцитарных рецепторов, дефициты AT III, протеина С, S и др.). Среди пациенток с ранними, поздними выкидышами и преэмбрионическими потерями гипергомоцистеинемия входила в состав мультигенных форм у 50%, 35% и 35,7% женщин, соответственносреди пациенток с гестозамиу 62,5%- среди пациенток с ПОНПР и острыми сосудистыми нарушениями — у 83,3%.

3. Концентрация гомоцистеина в плазме крови у здоровых беременных женщин, начиная со второго триместра гестации значительно ниже, чем у небеременных (4,4 ± 0,4 и 5,9 ± 0,5 цмоль/л, соответственно). Дальнейшего снижения концентрации в третьем триместре не происходит. Верхней границей нормы концентрации гомоцистеина со второго триместру беременности следует считать 7 цмоль/л;

4. Генетическая предрасположенность к развитию гипергомоцистеинемии (мутация гена фермента MTHFR С677Т) выявлена у 23% здоровых небеременных женщин (гетерозиготная форма — 19%, гомозиготная — 5%). При этом в группе женщин в возрасте от 25 до 35 лет концентрация гомоцистеина составила в среднем 5,6 ± 0,5 цмоль/л, что достоверно отличается от таковой в группе пациенток в возрасте от 35 до 43 лет 9,3 ± 0,7 цмоль/л (р< 0,001);

5. У всех пациентов с гипергомоцистеинемией и осложненным акушерским и тромботическим анамнезом (СИП, гестозы, ПОНРП, тромбозы и тромбоэмболии) своевременно начатая (с фертильного цикла) патогенетически обоснованная терапия, включающая фолиевую кислоту в дозе не менее 5 мг в сутки, витамины группы В, аитиоксиданты, а такж? г полиненасыщенные жирные кислоты позволила снизить концентрацию гомоцистеина до нормальных значений. Своевременная диагностика способствует наиболее раннему началу терапии (еще в фертильном цикле), что, в свою очередь, препятствует развитию «оксидативного стресса», лежащего в основе развития вышеуказанным осложнений беременности.

6. В случаях сочетания гипергомоцистеинемии с другими формами тромбофилии, а также при повышении концентрации молекулярных маркеров тромбофилии (ТАТ и Д-димер), патогенетически обоснованная терапия НМГ в сочетании с фолиевой кислотой, витаминам?! группы В, антиоксидантами, начатая еще в фертильном цикле, позволила в 100% случаев добиться рождения желанных детей у пациенток с синдромом потери плода, предотвратить развитие тяжелых форм гестозов и избежать сосудистых осложнений и ПОНРП у пациенток с отягощенным тромботическим и акушерским анамнезом.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. В процессе обследования пациенток с синдромом потери плода, гестозом, ПОНРП и острыми сосудистыми нарушениями в анамнезе необходимо учитывать патогенетическую роль гипергомоцистеинемии, других форм приобретенной и генетической тромбофилии, а также мультигенной тромбофилии в развитии осложнений беременности. Эти же нарушения могут быть причиной бесплодия и неудач ЭКО, так как ведут к преэмбрионическим потерям вследствие дефектов имплантации оплодотворенной яйцеклетки.

2. Пациенток с отягощенными личным/семейным акушерским/тромботическим анамнезами следует обследовать на предмет наличия гипергомоцистеинемии и других форм тромбофилии.

3. В случае выявления генетической формы гипергомоцистеинемии (мутации гена фермента MTHFR С677Т) показано определение концентрации гомоцистеина в плазме крови и оценка этого показателя с Ъ учетом возраста женщины и срока беременности. Определение концентрации гомоцистеина также необходимо при наличии у пациентки ряда соматических заболеваний и других факторов, являющихся причиной развития приобретенной формы гипергомоцистеинемии.

4. Пациенткам с. гипергомоцистеинемией и осложненным акушерским анамнезом показана терапия, включающая витамины группы В (В6 и В12), фолиевую кислоту (не менее 4 мг в сутки), антиоксиданты (витамин Е или др.) и полиненасыщенные жирные кислоты. Основными принципами профилактики развития акушерских осложнений у пациенток с гипергомоцистеинемией является ее начало еще ь фертильном цикле.

5. При условии повышения концентрации маркеров тромбофилии (ТАТ и Д-димера) показано назначение противотромботической профилактики, с использованием низкомолекулярных гепаринов (например, фраксипарин в дозе 2850 анти-Ха Ед 1 раз в сутки в зависимости от контцетрации ТАТ.

120. и Д-димера) еще в фертильном цикле. Терапия низкомолекулярными гепаринами должна проводиться на протяжении всей беременности пациенткам с тромбофилией и акушерскими осложнениями. Препараты неободимо. отменять за сутки до родов или кесарева сечения во избежание геморрагических осложнений. Через 8 часов после родов или операции терапия должна быть продолжена в течение 10 дней послеродового или послеоперационного периода с дальнейшей оценкой состояния гемостаза.

6. У пациенток с гипергомоцистеинемией и осложненным акушерским и/или тромботическим анамнезом терапия должна проводиться как на фоне планирования беременности, так и в течение всей беременности, а также в послеродовом/послеоперационном периоде. Критериями эффективности длительной комплексной терапии являются клиническая картина и лабораторные данные (снижение концентрации гомоцистеина до нормальный для каждого срока беременности значений, снижение уровня маркеров тромбофилии, нормализация функции тромбоцитов).

7. Учитывая причины развития приобретенной гипергомоцистеинемии у возможность сочетания генетически детерминированной гипергомоцистеинемии с приобретенной формой следует, подчеркнуть важность рекомендаций по изменению образа жизни и характера питания.