Π”ΠΈΠΏΠ»ΠΎΠΌ, курсовая, ΠΊΠΎΠ½Ρ‚Ρ€ΠΎΠ»ΡŒΠ½Π°Ρ Ρ€Π°Π±ΠΎΡ‚Π°
ΠŸΠΎΠΌΠΎΡ‰ΡŒ Π² написании студСнчСских Ρ€Π°Π±ΠΎΡ‚

ВыявлСниС ΠΌΡƒΡ‚Π°Ρ†ΠΈΠΉ Π² Π³Π΅Π½Π°Ρ… K-ras, B-raf ΠΈ APC ΠΏΡ€ΠΈ Π½Π΅ΠΊΠΎΡ‚ΠΎΡ€Ρ‹Ρ… онкологичСских заболСваниях

Π”ΠΈΡΡΠ΅Ρ€Ρ‚Π°Ρ†ΠΈΡΠŸΠΎΠΌΠΎΡ‰ΡŒ Π² Π½Π°ΠΏΠΈΡΠ°Π½ΠΈΠΈΠ£Π·Π½Π°Ρ‚ΡŒ ΡΡ‚ΠΎΠΈΠΌΠΎΡΡ‚ΡŒΠΌΠΎΠ΅ΠΉ Ρ€Π°Π±ΠΎΡ‚Ρ‹

Π’ ΡΠ²ΡΠ·ΠΈ с Π½Π΅Π΄ΠΎΡΡ‚Π°Ρ‚ΠΊΠ°ΠΌΠΈ Π²Ρ‹ΡˆΠ΅ΠΏΠ΅Ρ€Π΅Ρ‡ΠΈΡΠ»Π΅Π½Π½Ρ‹Ρ… ΠΌΠ΅Ρ‚ΠΎΠ΄ΠΎΠ² Π²ΠΎΠ·Π½ΠΈΠΊΠ°Π΅Ρ‚ Π·Π°Π΄Π°Ρ‡Π° поиска Π½ΠΎΠ²Ρ‹Ρ…, Π±ΠΎΠ»Π΅Π΅ Ρ‡ΡƒΠ²ΡΡ‚Π²ΠΈΡ‚Π΅Π»ΡŒΠ½Ρ‹Ρ… ΠΈ Π½Π°Π΄Π΅ΠΆΠ½Ρ‹Ρ… ΠΌΠ΅Ρ‚ΠΎΠ΄ΠΎΠ² диагностики ΠΈ ΠΌΠΎΠ½ΠΈΡ‚ΠΎΡ€ΠΈΠ½Π³Π° онкологичСских Π·Π°Π±ΠΎΠ»Π΅Π²Π°Π½ΠΈΠΉ. К Ρ‡ΠΈΡΠ»Ρƒ Ρ‚Π°ΠΊΠΈΡ… ΠΌΠ΅Ρ‚ΠΎΠ΄ΠΎΠ² относится Π½ΠΎΠ²ΠΎΠ΅ Π½Π°ΠΏΡ€Π°Π²Π»Π΅Π½ΠΈΠ΅ Π² ΡΠΎΠ²Ρ€Π΅ΠΌΠ΅Π½Π½ΠΎΠΉ ΠΌΠ΅Π΄ΠΈΡ†ΠΈΠ½Π΅ — молСкулярно-гСнСтичСская диагностика. Π’ ΠΎΡ‚Π»ΠΈΡ‡ΠΈΠ΅ ΠΎΡ‚ ΠΈΠΌΠΌΡƒΠ½ΠΎΡ…имичСских ΠΎΠ½ΠΊΠΎΠΌΠ°Ρ€ΠΊΠ΅Ρ€ΠΎΠ², молСкулярно-гСнСтичСскиС ΠΎΠ½ΠΊΠΎΠΌΠ°Ρ€ΠΊΠ΅Ρ€Ρ‹ ΠΎΠ±Ρ‹Ρ‡Π½ΠΎ ΡΠ²Π»ΡΡŽΡ‚ΡΡ ΠΌΡƒΡ‚Π°Π½Ρ‚Π½Ρ‹ΠΌΠΈ… Π§ΠΈΡ‚Π°Ρ‚ΡŒ Π΅Ρ‰Ρ‘ >

Π‘ΠΎΠ΄Π΅Ρ€ΠΆΠ°Π½ΠΈΠ΅

  • ГЛАВА 1. ΠžΠ‘Π—ΠžΠ  Π›Π˜Π’Π•Π ΠΠ’Π£Π Π«
    • 1. 1. ΠΠ°Ρ€ΡƒΡˆΠ΅Π½ΠΈΡ Π²Π½ΡƒΡ‚Ρ€ΠΈΠΊΠ»Π΅Ρ‚ΠΎΡ‡Π½ΠΎΠΉ сигнальной трансдукции ΠΊΠ°ΠΊ основа злокачСствСнного роста
    • 1. 2. RAS-ΡΠΈΠ³Π½Π°Π»ΡŒΠ½Ρ‹ΠΉ каскад
    • 1. 3. Ras: ГЕНЫ ΠΈ Π‘Π•Π›ΠšΠ˜
    • 1. 3. 1. Ras-сСмСйства
      • 1. 3. 2. Ras-Π³Π΅Π½Ρ‹ ΠΈ Π±Π΅Π»ΠΊΠΈ Π² ΠΊΠ»Π΅Ρ‚ΠΊΠ°Ρ… ΠΌΠ»Π΅ΠΊΠΎΠΏΠΈΡ‚Π°ΡŽΡ‰ΠΈΡ…
      • 1. 3. 3. Активация Ras-Π±Π΅Π»ΠΊΠΎΠ² ΠΈ Ρ‚Ρ€Π°Π½ΡΡ„ΠΎΡ€ΠΌΠΈΡ€ΡƒΡŽΡ‰ΠΈΠ΅ свойства
      • 1. 3. 4. Различия ΠΌΠ΅ΠΆΠ΄Ρƒ Н-, К- ΠΈ N-Ras
    • 1. 4. РСгуляторы сигнального Ras-каскада
    • 1. 5. Π‘Π΅Π»ΠΊΠΈ — мишСни Ras
    • 1. 6. Raf
    • 1. 7. WNT-ΡΠΈΠ³Π½Π°Π»ΡŒΠ½Ρ‹ΠΉ каскад
    • 1. 8. ΠΠ°Ρ€ΡƒΡˆΠ΅Π½ΠΈΡ Π² Π³Π΅Π½Π°Ρ… K-ras, Braf ΠΈ ΠΠ Π‘ ΠΏΡ€ΠΈ Π½Π΅ΠΊΠΎΡ‚ΠΎΡ€Ρ‹Ρ… онкологичСских заболСваниях
      • 1. 8. 1. Π“Π΅Π½ K-ras
      • 1. 8. 2. Π“Π΅Π½ B-raf
      • 1. 8. 3. Π“Π΅Π½ АРБ
    • 1. 9. НуклСиновыС кислоты ΠΊΡ€ΠΎΠ²ΠΈ
    • 1. 10. АдрСсная тСрапия (Ρ‚Π°Ρ€Π³Π΅Ρ‚-тСрапия)
  • ГЛАВА 2. ΠœΠ°Ρ‚Π΅Ρ€ΠΈΠ°Π»Ρ‹ ΠΈ ΠΌΠ΅Ρ‚ΠΎΠ΄Ρ‹
    • 2. 1. РаспрСдСлСниС обслСдуСмых Π»ΠΈΡ† ΠΏΠΎ Π³Ρ€ΡƒΠΏΠΏΠ°ΠΌ ΠΈ Ρ…арактСристика ΠΈΠ·ΡƒΡ‡Π°Π΅ΠΌΡ‹Ρ… биологичСских ΠΎΠ±Ρ€Π°Π·Ρ†ΠΎΠ²
    • 2. 2. Π—Π°Π±ΠΎΡ€ ΠΊΡ€ΠΎΠ²ΠΈ
    • 2. 3. Π Π΅ΠΆΠΈΠΌΡ‹ цСнтрифугирования
    • 2. 4. Π’Ρ‹Π΄Π΅Π»Π΅Π½ΠΈΠ΅ Π”ΠΠš ΠΈΠ· Π±ΠΈΠΎΠΌΠ°Ρ‚Π΅Ρ€ΠΈΠ°Π»Π°
    • 2. 5. ΠŸΠΎΠ»ΠΈΠΌΠ΅Ρ€Π°Π·Π½Π°Ρ цСпная рСакция (ПЦР): 71 ГЕН K-ras 72 ГЕН B-raf 78 ГЕНЛРБ
    • 2. 6. Π­Π»Π΅ΠΊΡ‚Ρ€ΠΎΡ„ΠΎΡ€Π΅Π· Π² ΠΏΠΎΠ»ΠΈΠ°ΠΊΡ€ΠΈΠ»Π°ΠΌΠΈΠ΄Π½ΠΎΠΌ Π³Π΅Π»Π΅ (ΠŸΠΠΠ“)
  • ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬВАВЫ Π˜Π‘Π‘Π›Π•Π”ΠžΠ’ΠΠΠ˜Π―
    • 3. 1. Π“Π΅Π½Π›Π“-ras
      • 3. 1. 1. ΠžΠΏΡ‚ΠΈΠΌΠΈΠ·Π°Ρ†ΠΈΡ условий провСдСния ΠΎΠ±ΠΎΠ³Π°Ρ‰Π΅Π½Π½ΠΎΠΉ ПЦР для выявлСния ΠΌΡƒΡ‚Π°Ρ†ΠΈΠΉ Π² 12-ΠΎΠΌ ΠΊΠΎΠ΄ΠΎΠ½Π΅ Π³Π΅Π½Π° K-ras
      • 3. 1. 2. Π‘ΠΏΠ΅Ρ†ΠΈΡ„ΠΈΡ‡Π½ΠΎΡΡ‚ΡŒ ПЦР Π³Π΅Π½Π° K-ras с ΠΌΡƒΡ‚ациями Π² 12-ΠΌ ΠΊΠΎΠ΄ΠΎΠ½Π΅ ΠΈ Ρ…Π°Ρ€Π°ΠΊΡ‚Π΅Ρ€ Ρ‚ΠΎΡ‡ΠΊΠΎΠ²Ρ‹Ρ… ΠΌΡƒΡ‚Π°Ρ†ΠΈΠΉ
    • 3. 2. Π“Π΅Π½ B-raf. 121 3.2.1 ΠžΠΏΡ‚ΠΈΠΌΠΈΠ·Π°Ρ†ΠΈΡ условий элСктрофорСза ΠΏΡ€ΠΈ ΠΎΡ†Π΅Π½ΠΊΠ΅ Π΄Π΅Ρ„Π΅ΠΊΡ‚ΠΎΠ² Π³Π΅Π½Π° B-raf
    • 3. 3. Π“Π΅Π½ АРБ
      • 3. 3. 1. Π‘ΠΏΠ΅Ρ†ΠΈΡ„ΠΈΡ‡Π½ΠΎΡΡ‚ΡŒ ПЦР
      • 3. 3. 2. ΠžΠΏΡ‚ΠΈΠΌΠΈΠ·Π°Ρ†ΠΈΡ условий элСктрофорСза
  • ГЛАВА 4. ΠžΠ‘Π‘Π£Π–Π”Π•ΠΠ˜Π• Π Π•Π—Π£Π›Π¬Π’ΠΠ’ΠžΠ’
  • Π’Π«Π’ΠžΠ”Π«

ВыявлСниС ΠΌΡƒΡ‚Π°Ρ†ΠΈΠΉ Π² Π³Π΅Π½Π°Ρ… K-ras, B-raf ΠΈ APC ΠΏΡ€ΠΈ Π½Π΅ΠΊΠΎΡ‚ΠΎΡ€Ρ‹Ρ… онкологичСских заболСваниях (Ρ€Π΅Ρ„Π΅Ρ€Π°Ρ‚, курсовая, Π΄ΠΈΠΏΠ»ΠΎΠΌ, ΠΊΠΎΠ½Ρ‚Ρ€ΠΎΠ»ΡŒΠ½Π°Ρ)

ΠΠΊΡ‚ΡƒΠ°Π»ΡŒΠ½ΠΎΡΡ‚ΡŒ Ρ‚Π΅ΠΌΡ‹

исслСдования. Π’ ΡΡ‚Ρ€Π°Π½Π°Ρ… Π•Π²Ρ€ΠΎΠΏΡ‹ ΠΈ Π‘Π΅Π²Π΅Ρ€Π½ΠΎΠΉ АмСрики ΡΠΌΠ΅Ρ€Ρ‚Π½ΠΎΡΡ‚ΡŒ ΠΎΡ‚ Ρ€Π°ΠΊΠ° стоит Π½Π° Π²Ρ‚ΠΎΡ€ΠΎΠΌ мСстС послС смСртности ΠΎΡ‚ ΡΠ΅Ρ€Π΄Π΅Ρ‡Π½ΠΎ-сосудистых Π·Π°Π±ΠΎΠ»Π΅Π²Π°Π½ΠΈΠΉ. Π’Π°ΠΊ, Π½Π°ΠΏΡ€ΠΈΠΌΠ΅Ρ€, Ρ‚ΠΎΠ»ΡŒΠΊΠΎ Π² Π‘ША число смСртСй ΠΎΡ‚ ΠΎΠ½ΠΊΠΎΠ»ΠΎΠ³ΠΈΡ‡Π΅ΡΠΊΠΈΡ… Π·Π°Π±ΠΎΠ»Π΅Π²Π°Π½ΠΈΠΉ Π² 1994 Π³ΠΎΠ΄Ρƒ Π±Ρ‹Π»ΠΎ большС Π½Π° 6% ΠΏΠΎ ΡΡ€Π°Π²Π½Π΅Π½ΠΈΡŽ с 1970 Π³ΠΎΠ΄ΠΎΠΌ. Π˜Π·Π²Π΅ΡΡ‚Π½ΠΎ, Ρ‡Ρ‚ΠΎ ΠΏΡ€ΠΈ выявлСнии ΠΎΠΏΡƒΡ…ΠΎΠ»ΠΈ Π½Π° Ρ€Π°Π½Π½ΠΈΡ… этапах развития заболСвания клиничСский ΠΏΡ€ΠΎΠ³Π½ΠΎΠ· являСтся Π½Π°ΠΈΠ±ΠΎΠ»Π΅Π΅ благоприятным, Π²Π΅Ρ€ΠΎΡΡ‚Π½ΠΎΡΡ‚ΡŒ излСчСния ΠΌΠ½ΠΎΠ³ΠΈΡ… Ρ„ΠΎΡ€ΠΌ Ρ€Π°ΠΊΠ° ΠΏΡ€ΠΈ этом высока, объСм ΠΎΠΏΠ΅Ρ€Π°Ρ‚ΠΈΠ²Π½ΠΎΠ³ΠΎ ΠΈΠ»ΠΈ ΠΈΠ½ΠΎΠ³ΠΎ Π»Π΅Ρ‡Π΅Π±Π½ΠΎΠ³ΠΎ Π²ΠΌΠ΅ΡˆΠ°Ρ‚Π΅Π»ΡŒΡΡ‚Π²Π° Π² Ρ‚Π°ΠΊΠΈΡ… случаях ΠΈΠΌΠ΅Π΅Ρ‚ ΠΎΠ³Ρ€Π°Π½ΠΈΡ‡Π΅Π½Π½ΡƒΡŽ Ρ‚Ρ€Π°Π²ΠΌΠ°Ρ‚ΠΈΡ‡Π½ΠΎΡΡ‚ΡŒ для больного. ВслСдствиС этого ранняя диагностика злокачСствСнных Π½ΠΎΠ²ΠΎΠΎΠ±Ρ€Π°Π·ΠΎΠ²Π°Π½ΠΈΠΉ, особСнно Π½Π° Π΄ΠΎΠΊΠ»ΠΈΠ½ΠΈΡ‡Π΅ΡΠΊΠΈΡ… стадиях развития ΠΎΠΏΡƒΡ…ΠΎΠ»Π΅Π²ΠΎΠ³ΠΎ процСсса, являСтся ΠΎΠ΄Π½ΠΎΠΉ ΠΈΠ· ΠΏΡ€ΠΈΠΎΡ€ΠΈΡ‚Π΅Ρ‚Π½Ρ‹Ρ… Π·Π°Π΄Π°Ρ‡ Π² ΡΠΎΠ²Ρ€Π΅ΠΌΠ΅Π½Π½ΠΎΠΉ ΠΎΠ½ΠΊΠΎΠ»ΠΎΠ³ΠΈΠΈ.

Π˜Π·Π²Π΅ΡΡ‚Π½ΠΎ, Ρ‡Ρ‚ΠΎ Ρ€Π°ΠΊ — это комплСксноС Π·Π°Π±ΠΎΠ»Π΅Π²Π°Π½ΠΈΠ΅, Π²ΠΎΠ·Π½ΠΈΠΊΠ°ΡŽΡ‰Π΅Π΅ Π² Ρ€Π΅Π·ΡƒΠ»ΡŒΡ‚Π°Ρ‚Π΅ прогрСссивного накоплСния гСнСтичСских ΠΏΠΎΠ²Ρ€Π΅ΠΆΠ΄Π΅Π½ΠΈΠΉ ΠΈ ΡΠΏΠΈΠ³Π΅Π½Π΅Ρ‚ичСских ΠΈΠ·ΠΌΠ΅Π½Π΅Π½ΠΈΠΉ Π² ΠΊΠ»Π΅Ρ‚ΠΊΠ΅. Π’ ΠΏΠΎΡΠ»Π΅Π΄Π½ΠΈΠ΅ нСсколько дСсятилСтий Π½Π°ΡƒΠΊΠ° добилась Π±ΠΎΠ»ΡŒΡˆΠΈΡ… успСхов Π² Ρ€Π°ΡΠΊΡ€Ρ‹Ρ‚ΠΈΠΈ молСкулярных ΠΌΠ΅Ρ…Π°Π½ΠΈΠ·ΠΌΠΎΠ² ΠΊΠ°Π½Ρ†Π΅Ρ€ΠΎΠ³Π΅Π½Π΅Π·Π°: Π±Ρ‹Π»ΠΎ описано ΠΎΠΊΠΎΠ»ΠΎ 200 Π³Π΅Π½ΠΎΠ² ΠΈ ΠΈΡ… Π±Π΅Π»ΠΊΠΎΠ²Ρ‹Ρ… ΠΏΡ€ΠΎΠ΄ΡƒΠΊΡ‚ΠΎΠ², Π½Π°ΠΏΡ€ΡΠΌΡƒΡŽ ΠΈΠ»ΠΈ косвСнно связанных с Π²ΠΎΠ·Π½ΠΈΠΊΠ½ΠΎΠ²Π΅Π½ΠΈΠ΅ΠΌ Ρ€Π°ΠΊΠ°, ΠΎΠ΄Π½Π°ΠΊΠΎ Π±ΠΎΠ»ΡŒΡˆΠΈΠ½ΡΡ‚Π²ΠΎ исслСдований Π² Π΄Π°Π½Π½ΠΎΠΉ области Π½Π΅ Π²Ρ‹Ρ…ΠΎΠ΄ΠΈΡ‚ Π·Π° Ρ€Π°ΠΌΠΊΠΈ акадСмичСской Π½Π°ΡƒΠΊΠΈ. Π’ ΠΏΠΎΡΠ»Π΅Π΄Π½ΠΈΠ΅ Π³ΠΎΠ΄Ρ‹ Π½Π°ΠΌΠ΅Ρ‚ΠΈΠ»Π°ΡΡŒ тСндСнция ΠΈΠ½Ρ‚Π΅Π³Ρ€Π°Ρ†ΠΈΠΈ Ρ„ΡƒΠ½Π΄Π°ΠΌΠ΅Π½Ρ‚Π°Π»ΡŒΠ½Ρ‹Ρ… ΠΈ ΠΏΡ€ΠΈΠΊΠ»Π°Π΄Π½Ρ‹Ρ… Π»Π°Π±ΠΎΡ€Π°Ρ‚ΠΎΡ€Π½Ρ‹Ρ… исслСдований ΠΈ ΠΌΠ΅Π΄ΠΈΡ†ΠΈΠ½ΡΠΊΠΎΠΉ ΠΏΡ€Π°ΠΊΡ‚ΠΈΠΊΠΈ для Π½ΡƒΠΆΠ΄ ΠΌΠ΅Π΄ΠΈΡ†ΠΈΠ½Ρ‹ Π² Π΄ΠΈΠ°Π³Π½ΠΎΡΡ‚ΠΈΠΊΠ΅ ΠΈ Π²Ρ‹Π±ΠΎΡ€Π΅ Ρ‚Π°ΠΊΡ‚ΠΈΠΊΠΈ лСчСния онкологичСских Π·Π°Π±ΠΎΠ»Π΅Π²Π°Π½ΠΈΠΉ. Π Π΅Π·ΡƒΠ»ΡŒΡ‚Π°Ρ‚Ρ‹ ΠΌΠ½ΠΎΠ³ΠΈΡ… Π½Π°ΡƒΡ‡Π½Ρ‹Ρ… исслСдований ΠΏΡ€ΠΈΠΌΠ΅Π½ΡΡŽΡ‚ΡΡ Π² ΠΊΠ»ΠΈΠ½ΠΈΠΊΠ΅, ΠΏΠΎΠ΄Ρ…ΠΎΠ΄Ρ‹ ΠΊ Π΄ΠΈΠ°Π³Π½ΠΎΡΡ‚ΠΈΠΊΠ΅ ΠΈ Π»Π΅Ρ‡Π΅Π½ΠΈΡŽ ΠΌΠ½ΠΎΠ³ΠΈΡ… онкологичСских Π·Π°Π±ΠΎΠ»Π΅Π²Π°Π½ΠΈΠΉ Π±Π°Π·ΠΈΡ€ΡƒΡŽΡ‚ΡΡ Π½Π° Π΄ΠΎΡΡ‚иТСниях молСкулярной Π³Π΅Π½Π΅Ρ‚ΠΈΠΊΠΈ. РаскрытиС молСкулярных ΠΌΠ΅Ρ…Π°Π½ΠΈΠ·ΠΌΠΎΠ² ΠΊΠ°Π½Ρ†Π΅Ρ€ΠΎΠ³Π΅Π½Π΅Π·Π° позволяСт ΡΠΎΠ·Π΄Π°Π²Π°Ρ‚ΡŒ Π½ΠΎΠ²Ρ‹Π΅ высокоэффСктивныС нСтоксичныС Π°Π³Π΅Π½Ρ‚Ρ‹, Π΄Π΅ΠΉΡΡ‚Π²ΡƒΡŽΡ‰ΠΈΠ΅ нСпосрСдствСнно ΠΏΡ€ΠΈ поврСТдСниях Ρ‚Π΅Ρ… ΠΈΠ»ΠΈ ΠΈΠ½Ρ‹Ρ… Π³Π΅Π½ΠΎΠ², ΠΏΠΎΠ²Ρ€Π΅ΠΆΠ΄Π°ΡŽΡ‰ΠΈΡ…ΡΡ ΠΏΡ€ΠΈ Π²ΠΎΠ·Π½ΠΈΠΊΠ½ΠΎΠ²Π΅Π½ΠΈΠΈ Π½Π΅ΠΎΠΏΠ»Π°Π·ΠΈΠΉ. Π’Π°ΠΊ, Π½Π°ΠΏΡ€ΠΈΠΌΠ΅Ρ€, Ρ€Π°Π·Ρ€Π°Π±ΠΎΡ‚Π°Π½Ρ‹ ΠΏΡ€Π΅ΠΏΠ°Ρ€Π°Ρ‚Ρ‹, Π΄Π΅ΠΉΡΡ‚Π²ΡƒΡŽΡ‰ΠΈΠ΅ ΠΏΡ€ΠΈ гипСрэкспрСссии Ρ€Π΅Ρ†Π΅ΠΏΡ‚ΠΎΡ€Π° ΠΊ ΡΠΏΠΈΠ΄Π΅Ρ€ΠΌΠ°Π»ΡŒΠ½ΠΎΠΌΡƒ ростовому Ρ„Π°ΠΊΡ‚ΠΎΡ€Ρƒ — ZD 1839 («Iressa»), OSI-774 (Tarceva) — ΠΈΠ½Π³ΠΈΠ±ΠΈΡ‚ΠΎΡ€Ρ‹ Ρ‚ΠΈΡ€ΠΎΠ·ΠΈΠ½ΠΊΠΈΠ½Π°Π·Π½ΠΎΠ³ΠΎ Π΄ΠΎΠΌΠ΅Π½Π° Ρ€Π΅Ρ†Π΅ΠΏΡ‚ΠΎΡ€Π°. BAY 43 9006 — Π½ΠΎΠ²Ρ‹ΠΉ Π°Π³Π΅Π½Ρ‚, ΠΈΠ½Π³ΠΈΠ±ΠΈΡ€ΡƒΡŽΡ‰ΠΈΠΉ Π±Π΅Π»ΠΊΠΎΠ²Ρ‹ΠΉ ΠΏΡ€ΠΎΠ΄ΡƒΠΊΡ‚ Π³Π΅Π½Π° B-raf, часто ΠΏΠΎΠ²Ρ€Π΅ΠΆΠ΄Π°ΡŽΡ‰Π΅Π³ΠΎΡΡ ΠΏΡ€ΠΈ ΠΌΠ΅Π»Π°Π½ΠΎΠΌΠ°Ρ… ΠΈ ΠΏΠ°ΠΏΠΈΠ»Π»ΡΡ€Π½Ρ‹Ρ… опухолях Ρ‰ΠΈΡ‚ΠΎΠ²ΠΈΠ΄Π½ΠΎΠΉ ΠΆΠ΅Π»Π΅Π·Ρ‹. Π’Π°ΠΊΠΆΠ΅ созданы ΠΈ ΠΏΡ€ΠΎΡ…одят клиничСскиС испытания ΠΏΡ€Π΅ΠΏΠ°Ρ€Π°Ρ‚Ρ‹, Π΄Π΅ΠΉΡΡ‚Π²ΡƒΡŽΡ‰ΠΈΠ΅ Π½Π° ΠΌΠΎΠ»Π΅ΠΊΡƒΠ»ΡΡ€Π½Ρ‹Π΅ ΡˆΠ°ΠΏΠ΅Ρ€ΠΎΠ½Ρ‹ — ΠΈΠ½Π³ΠΈΠ±ΠΈΡ‚ΠΎΡ€Ρ‹ Hsp90 (17AAG), Π±Π»ΠΎΠΊΠ°Ρ‚ΠΎΡ€Ρ‹ ростовых Ρ„Π°ΠΊΡ‚ΠΎΡ€ΠΎΠ² сосудистого эндотСлия — Avastin, SU11248 ΠΈ ΠΌΠ½ΠΎΠ³ΠΈΠ΅ Π΄Ρ€ΡƒΠ³ΠΈΠ΅ [1]. ΠŸΡ€ΠΈ Ρ‚Π°ΠΊΠΎΠΌ ΠΏΠΎΠ΄Ρ…ΠΎΠ΄Π΅ увСличиваСтся тСрапСвтичСский эффСкт лСчСния ΠΈ ΡƒΠΌΠ΅Π½ΡŒΡˆΠ°Π΅Ρ‚ся проявлСниС ΠΏΠΎΠ±ΠΎΡ‡Π½Ρ‹Ρ… эффСктов. Для примСнСния Ρ†Π΅Π»Π΅Π²Ρ‹Ρ… Π°Π³Π΅Π½Ρ‚ΠΎΠ² Π½Π΅ΠΎΠ±Ρ…ΠΎΠ΄ΠΈΠΌΠΎ ΠΈΠΌΠ΅Ρ‚ΡŒ ΠΈΠ½Ρ„ΠΎΡ€ΠΌΠ°Ρ†ΠΈΡŽ ΠΎ Π½Π°Π»ΠΈΡ‡ΠΈΠΈ Π΄Π΅Ρ„Π΅ΠΊΡ‚ΠΎΠ², ΠΊΠΎΡ‚ΠΎΡ€Ρ‹Π΅ Π΄Π°Π½Π½ΠΎΠ΅ срСдство ΠΏΡ€ΠΈΠ·Π²Π°Π½ΠΎ ΠΈΡΠΏΡ€Π°Π²ΠΈΡ‚ΡŒ. Π­Ρ‚ΠΎ Ρ‚Ρ€Π΅Π±ΡƒΠ΅Ρ‚ Ρ€Π°Π·Ρ€Π°Π±ΠΎΡ‚ΠΊΠΈ Π½ΠΎΠ²Ρ‹Ρ…, ΠΏΡ€ΠΈΠΌΠ΅Π½ΠΈΠΌΡ‹Ρ… Π² ΠΊΠ»ΠΈΠ½ΠΈΠΊΠ΅ ΠΌΠ΅Ρ‚ΠΎΠ΄ΠΎΠ² обнаруТСния гСнСтичСских ΠΌΡƒΡ‚Π°Ρ†ΠΈΠΉ.

Π₯отя соврСмСнная ΠΌΠ΅Π΄ΠΈΡ†ΠΈΠ½Π° ΠΎΠ±Π»Π°Π΄Π°Π΅Ρ‚ большим арсСналом ΠΌΠ΅Ρ‚ΠΎΠ΄ΠΎΠ² ΠΈΠ½ΡΡ‚Ρ€ΡƒΠΌΠ΅Π½Ρ‚Π°Π»ΡŒΠ½ΠΎΠΉ клиничСской диагностики онкологичСских Π·Π°Π±ΠΎΠ»Π΅Π²Π°Π½ΠΈΠΉ, Ρ€Π°Π½Π½Π΅Π΅ ΠΎΠ±Π½Π°Ρ€ΡƒΠΆΠ΅Π½ΠΈΠ΅ ΠΎΠΏΡƒΡ…ΠΎΠ»Π΅ΠΉ Π²ΠΎΠ·ΠΌΠΎΠΆΠ½ΠΎ Π½Π΅ Π²ΡΠ΅Π³Π΄Π°. ΠšΡ€ΠΎΠΌΠ΅ Ρ‚ΠΎΠ³ΠΎ, ΠΌΠ½ΠΎΠ³ΠΈΠ΅ ΠΈΠ½ΡΡ‚Ρ€ΡƒΠΌΠ΅Π½Ρ‚Π°Π»ΡŒΠ½Ρ‹Π΅" диагностичСскиС ΠΏΡ€ΠΎΡ†Π΅Π΄ΡƒΡ€Ρ‹ ΠΈΠΌΠ΅ΡŽΡ‚ ΠΈΠ½Π²Π°Π·ΠΈΠ²Π½Ρ‹ΠΉ Ρ…Π°Ρ€Π°ΠΊΡ‚Π΅Ρ€.

Π˜ΠΌΠΌΡƒΠ½ΠΎΡ…ΠΈΠΌΠΈΡ‡Π΅ΡΠΊΠΈΠ΅ ΠΌΠ΅Ρ‚ΠΎΠ΄Ρ‹, хотя ΠΈ Π½Π΅ ΠΈΠ½Π²Π°Π·ΠΈΠ²Π½Ρ‹ ΠΈ ΠΈΠΌΠ΅ΡŽΡ‚ ΠΎΡ‚Π½ΠΎΡΠΈΡ‚Π΅Π»ΡŒΠ½ΠΎ Π½Π΅Π²Ρ‹ΡΠΎΠΊΡƒΡŽ ΡΡ‚ΠΎΠΈΠΌΠΎΡΡ‚ΡŒ провСдСния Π°Π½Π°Π»ΠΈΠ·Π°, ΠΈΠΌΠ΅ΡŽΡ‚ Π½Π΅Π΄ΠΎΡΡ‚Π°Ρ‚ΠΎΡ‡Π½ΡƒΡŽ Ρ‡ΡƒΠ²ΡΡ‚Π²ΠΈΡ‚Π΅Π»ΡŒΠ½ΠΎΡΡ‚ΡŒ для выявлСния Π½Π΅ΠΎΠΏΠ»Π°Π·ΠΈΠΈ Π½Π° Ρ€Π°Π½Π½ΠΈΡ… стадиях. Π’Π°ΠΆΠ½ΠΎ ΠΎΡ‚ΠΌΠ΅Ρ‚ΠΈΡ‚ΡŒ, Ρ‡Ρ‚ΠΎ иммунохимичСскиС ΠΎΠ½ΠΊΠΎΠΌΠ°Ρ€ΠΊΠ΅Ρ€Ρ‹, ΠΊΠ°ΠΊ ΠΏΡ€Π°Π²ΠΈΠ»ΠΎ, ΡΠ²Π»ΡΡŽΡ‚ΡΡ Π½ΠΎΡ€ΠΌΠ°Π»ΡŒΠ½Ρ‹ΠΌΠΈ ΠΊΠΎΠΌΠΏΠΎΠ½Π΅Π½Ρ‚Π°ΠΌΠΈ ΠΏΠ»Π°Π·ΠΌΡ‹ ΠΊΡ€ΠΎΠ²ΠΈ. ΠŸΡ€ΠΈ злокачСствСнных новообразованиях увСличиваСтся ΠΈΡ… ΠΊΠΎΠ½Ρ†Π΅Π½Ρ‚рация Π² ΠΊΡ€ΠΎΠ²ΠΈ, Π½ΠΎ Ρ‚Π°ΠΊΠΎΠΉ эффСкт ΠΌΠΎΠΆΠ΅Ρ‚ Π±Ρ‹Ρ‚ΡŒ Π²Ρ‹Π·Ρ‹Π²Π°ΠΉ Π²ΠΎΡΠΏΠ°Π»ΠΈΡ‚Π΅Π»ΡŒΠ½Ρ‹ΠΌΠΈ процСссами.

Для установлСния Π΄ΠΈΠ°Π³Π½ΠΎΠ·Π° часто ΠΈΡΠΏΠΎΠ»ΡŒΠ·ΡƒΡŽΡ‚ Π³ΠΈΡΡ‚ΠΎΠ»ΠΎΠ³ΠΈΡ‡Π΅ΡΠΊΡƒΡŽ Π²Π΅Ρ€ΠΈΡ„ΠΈΠΊΠ°Ρ†ΠΈΡŽ, для Ρ‡Π΅Π³ΠΎ ΠΏΡ€ΠΈΠ±Π΅Π³Π°ΡŽΡ‚ ΠΊ Π±ΠΈΠΎΠΏΡΠΈΠΈ. НСсмотря Π½Π° Ρ‚ΠΎ, Ρ‡Ρ‚ΠΎ биопсия Π΄Π°Π΅Ρ‚ ΠΈΠ½Ρ„ΠΎΡ€ΠΌΠ°Ρ†ΠΈΡŽ ΠΎ ΠΌΠΎΡ€Ρ„ологичСских характСристиках, Ρ€Π΅Π·ΡƒΠ»ΡŒΡ‚Π°Ρ‚ Π΅Π΅ Π·Π°Π²ΠΈΡΠΈΡ‚ ΠΎΡ‚ Ρ‚очности попадания Π² ΠΎΠΏΡƒΡ…ΠΎΠ»Π΅Π²Ρ‹ΠΉ ΠΎΡ‡Π°Π³. ΠšΡ€ΠΎΠΌΠ΅ Ρ‚ΠΎΠ³ΠΎ, биопсия Ρ‚Ρ€Π°Π²ΠΌΠ°Ρ‚ΠΈΡ‡Π½Π° для ΠΏΠ°Ρ†ΠΈΠ΅Π½Ρ‚Π°.

Π’ ΡΠ²ΡΠ·ΠΈ с Π½Π΅Π΄ΠΎΡΡ‚Π°Ρ‚ΠΊΠ°ΠΌΠΈ Π²Ρ‹ΡˆΠ΅ΠΏΠ΅Ρ€Π΅Ρ‡ΠΈΡΠ»Π΅Π½Π½Ρ‹Ρ… ΠΌΠ΅Ρ‚ΠΎΠ΄ΠΎΠ² Π²ΠΎΠ·Π½ΠΈΠΊΠ°Π΅Ρ‚ Π·Π°Π΄Π°Ρ‡Π° поиска Π½ΠΎΠ²Ρ‹Ρ…, Π±ΠΎΠ»Π΅Π΅ Ρ‡ΡƒΠ²ΡΡ‚Π²ΠΈΡ‚Π΅Π»ΡŒΠ½Ρ‹Ρ… ΠΈ Π½Π°Π΄Π΅ΠΆΠ½Ρ‹Ρ… ΠΌΠ΅Ρ‚ΠΎΠ΄ΠΎΠ² диагностики ΠΈ ΠΌΠΎΠ½ΠΈΡ‚ΠΎΡ€ΠΈΠ½Π³Π° онкологичСских Π·Π°Π±ΠΎΠ»Π΅Π²Π°Π½ΠΈΠΉ. К Ρ‡ΠΈΡΠ»Ρƒ Ρ‚Π°ΠΊΠΈΡ… ΠΌΠ΅Ρ‚ΠΎΠ΄ΠΎΠ² относится Π½ΠΎΠ²ΠΎΠ΅ Π½Π°ΠΏΡ€Π°Π²Π»Π΅Π½ΠΈΠ΅ Π² ΡΠΎΠ²Ρ€Π΅ΠΌΠ΅Π½Π½ΠΎΠΉ ΠΌΠ΅Π΄ΠΈΡ†ΠΈΠ½Π΅ — молСкулярно-гСнСтичСская диагностика. Π’ ΠΎΡ‚Π»ΠΈΡ‡ΠΈΠ΅ ΠΎΡ‚ ΠΈΠΌΠΌΡƒΠ½ΠΎΡ…имичСских ΠΎΠ½ΠΊΠΎΠΌΠ°Ρ€ΠΊΠ΅Ρ€ΠΎΠ², молСкулярно-гСнСтичСскиС ΠΎΠ½ΠΊΠΎΠΌΠ°Ρ€ΠΊΠ΅Ρ€Ρ‹ ΠΎΠ±Ρ‹Ρ‡Π½ΠΎ ΡΠ²Π»ΡΡŽΡ‚ΡΡ ΠΌΡƒΡ‚Π°Π½Ρ‚Π½Ρ‹ΠΌΠΈ Π³Π΅Π½Π°ΠΌΠΈ ΠΎΠΏΡƒΡ…ΠΎΠ»Π΅Π²ΠΎΠ³ΠΎ происхоТдСния, измСнСния Π² ΠΊΠΎΡ‚ΠΎΡ€Ρ‹Ρ… ΠΈΠΌΠ΅ΡŽΡ‚ ΠΊΠ°ΠΊ качСствСнный, Ρ‚Π°ΠΊ ΠΈ ΠΊΠΎΠ»ΠΈΡ‡Π΅ΡΡ‚Π²Π΅Π½Π½Ρ‹ΠΉ Ρ…Π°Ρ€Π°ΠΊΡ‚Π΅Ρ€. ВыявлСниС молСкулярно-гСнСтичСских ΠΎΠ½ΠΊΠΎΠΌΠ°Ρ€ΠΊΠ΅Ρ€ΠΎΠ² основано Π½Π° ΠΈΡΡΠ»Π΅Π΄ΠΎΠ²Π°Π½ΠΈΠΈ Π½ΡƒΠΊΠ»Π΅ΠΈΠ½ΠΎΠ²Ρ‹Ρ… кислот ΠΏΠ»Π°Π·ΠΌΡ‹ ΠΊΡ€ΠΎΠ²ΠΈ. Π€Π°ΠΊΡ‚ присутствия Π½ΡƒΠΊΠ»Π΅ΠΈΠ½ΠΎΠ²Ρ‹Ρ… кислот Π² ΠΏΠ»Π°Π·ΠΌΠ΅ ΠΊΡ€ΠΎΠ²ΠΈ Π±Ρ‹Π» ΠΎΠ±Π½Π°Ρ€ΡƒΠΆΠ΅Π½ Π΅Ρ‰Π΅ Π² 1948 Π³ΠΎΠ΄Ρƒ [2]. ΠŸΡ€ΠΈ Π±ΠΎΠ»Π΅Π΅ ΠΏΠΎΠ·Π΄Π½ΠΈΡ… исслСдованиях состава ΠΈ ΠΏΡ€ΠΎΠΈΡΡ…оТдСния Π½ΡƒΠΊΠ»Π΅ΠΈΠ½ΠΎΠ²Ρ‹Ρ… кислот ΠΏΠ»Π°Π·ΠΌΡ‹ ΠΊΡ€ΠΎΠ²ΠΈ Π±Ρ‹Π»ΠΎ ΠΎΠ±Π½Π°Ρ€ΡƒΠΆΠ΅Π½ΠΎ, Ρ‡Ρ‚ΠΎ ΠΎΠΏΡƒΡ…ΠΎΠ»Π΅Π²Ρ‹Π΅ ΠΊΠ»Π΅Ρ‚ΠΊΠΈ Π²Ρ‹Π΄Π΅Π»ΡΡŽΡ‚ свою Π”ΠΠš Π² ΠΊΡ€ΠΎΠ²ΠΎΡ‚ΠΎΠΊ [3], ΠΏΡ€ΠΈΡ‡Π΅ΠΌ количСство Π”ΠΠš Π² ΠΏΠ»Π°Π·ΠΌΠ΅ ΠΊΡ€ΠΎΠ²ΠΈ онкологичСских ΠΏΠ°Ρ†ΠΈΠ΅Π½Ρ‚ΠΎΠ² ΠΎΠ±Ρ‹Ρ‡Π½ΠΎ Π½Π°ΠΌΠ½ΠΎΠ³ΠΎ большС, Ρ‡Π΅ΠΌ Ρƒ Π·Π΄ΠΎΡ€ΠΎΠ²Ρ‹Ρ… [3,4].

ΠŸΡ€ΠΈ исслСдовании Π”ΠΠš ΠΈΠ· ΠΎΠΏΡƒΡ…ΠΎΠ»ΠΈ ΠΈ ΠΏΠ»Π°Π·ΠΌΡ‹ ΠΊΡ€ΠΎΠ²ΠΈ ΠΎΠ±Π½Π°Ρ€ΡƒΠΆΠΈΠ²Π°Π΅ΠΌΡ‹Π΅ ΠΌΡƒΡ‚Π°Ρ†ΠΈΠΈ Π² Π³Π΅Π½Π°Ρ…-ΠΎΠ½ΠΊΠΎΠΌΠ°Ρ€ΠΊΠ΅Ρ€Π°Ρ… ΠΈΠ΄Π΅Π½Ρ‚ΠΈΡ‡Π½Ρ‹, Π² Ρ‚ΠΎ Π²Ρ€Π΅ΠΌΡ ΠΊΠ°ΠΊ ΠΏΡ€ΠΈ исслСдовании Π”ΠΠš ΠΏΠ»Π°Π·ΠΌΡ‹ ΠΊΡ€ΠΎΠ²ΠΈ Π·Π΄ΠΎΡ€ΠΎΠ²Ρ‹Ρ… ΠΏΠ°Ρ†ΠΈΠ΅Π½Ρ‚ΠΎΠ² (Π½Π΅ ΠΈΠΌΠ΅ΡŽΡ‰ΠΈΡ… онкологичСского Π΄ΠΈΠ°Π³Π½ΠΎΠ·Π°) Ρ‚Π°ΠΊΠΈΠ΅ ΠΌΡƒΡ‚Π°Ρ†ΠΈΠΈ Π½Π΅ Π²Ρ‹ΡΠ²Π»ΡΡŽΡ‚ся [5, 6]. ΠžΡ‚ΡΡƒΡ‚ΡΡ‚Π²ΠΈΠ΅ Π² Π½ΠΎΡ€ΠΌΠ΅ ΠΈ ΠΏΡ€ΠΈΡΡƒΡ‚ствиС ΠΏΡ€ΠΈ Ρ€Π°ΠΊΠ΅ Π² ΠΏΠ»Π°Π·ΠΌΠ΅ ΠΊΡ€ΠΎΠ²ΠΈ ΠΌΡƒΡ‚Π°Π½Ρ‚Π½Ρ‹Ρ… Π³Π΅Π½ΠΎΠ² ΠΎΠΏΡƒΡ…ΠΎΠ»Π΅Π²ΠΎΠ³ΠΎ происхоТдСния являСтся ΠΏΡ€ΠΈΠ½Ρ†ΠΈΠΏΠΈΠ°Π»ΡŒΠ½Ρ‹ΠΌ прСимущСством молСкулярно-гСнСтичСских ΠΎΠ½ΠΊΠΎΠΌΠ°Ρ€ΠΊΠ΅Ρ€ΠΎΠ² ΠΏΠ΅Ρ€Π΅Π΄ иммунохимичСскими. ΠŸΡ€Π΅ΠΈΠΌΡƒΡ‰Π΅ΡΡ‚Π²ΠΎΠΌ являСтся ΠΈ Π±ΠΎΠ»Π΅Π΅ высокая Ρ‡ΡƒΠ²ΡΡ‚Π²ΠΈΡ‚Π΅Π»ΡŒΠ½ΠΎΡΡ‚ΡŒ молСкулярно-гСнСтичСских ΠΌΠ°Ρ€ΠΊΠ΅Ρ€ΠΎΠ² (Π² Ρ‚ысячу ΠΈ Π±ΠΎΠ»Π΅Π΅ Ρ€Π°Π·).

Π˜Π·Π²Π΅ΡΡ‚Π½ΠΎ, Ρ‡Ρ‚ΠΎ Π½Π° ΠΏΡƒΡ‚ΠΈ трансформации Π² ΠΊΠ»Π΅Ρ‚ΠΊΠ΅ происходит ряд гСнСтичСских событий, Π²Π΅Π΄ΡƒΡ‰ΠΈΡ… ΠΊ Π½Π°Ρ€ΡƒΡˆΠ΅Π½ΠΈΡŽ Ρ„ΡƒΠ½ΠΊΡ†ΠΈΠΉ Π³Π΅Π½ΠΎΠ², ΠΊΠΎΠ½Ρ‚Ρ€ΠΎΠ»ΠΈΡ€ΡƒΡŽΡ‰ΠΈΡ… ΠΊΠ»Π΅Ρ‚ΠΎΡ‡Π½Ρ‹ΠΉ Ρ†ΠΈΠΊΠ» ΠΈ ΠΏΠΎΠ΄Π΄Π΅Ρ€ΠΆΠ°Π½ΠΈΠ΅ цСлостности Π³Π΅Π½ΠΎΠΌΠ°. Π’Π°ΠΊΠΈΠΌΠΈ событиями Π² ΠΊΠ»Π΅Ρ‚ΠΊΠ΅ ΡΠ²Π»ΡΡŽΡ‚ΡΡ гСнСтичСскиС (Π·Π°ΠΌΠ΅Π½Π° оснований, Π΄Π΅Π»Π΅Ρ†ΠΈΠΈ-инсСрции, сдвиг Ρ€Π°ΠΌΠΊΠΈ считывания, амплификация Π³Π΅Π½ΠΎΠ², Ρ€Π΅Ρ†ΠΈΠΏΡ€ΠΎΠΊΠ½Ρ‹Π΅ ΠΈ Π½Π΅Ρ€Π΅Ρ†ΠΈΠΏΡ€ΠΎΠΊΠ½Ρ‹Π΅ транслокации ΠΈ Π΄Ρ€.) ΠΈΠ»ΠΈ эпигСнСтичСскиС (ΠΈΠ·ΠΌΠ΅Π½Π΅Π½ΠΈΠ΅ статуса мСтилирования рСгуляторных областСй Π³Π΅Π½ΠΎΠ²) Π½Π°Ρ€ΡƒΡˆΠ΅Π½ΠΈΡ [7, 8]. БлСдствиСм Ρ‚Π°ΠΊΠΈΡ… событий ΡΠ²Π»ΡΡŽΡ‚ΡΡ сбои Π² Ρ€Π΅Π³ΡƒΠ»ΠΈΡ€ΠΎΠ²ΠΊΠ΅ ΠΊΠ»Π΅Ρ‚ΠΎΡ‡Π½ΠΎΠ³ΠΎ Ρ†ΠΈΠΊΠ»Π°, ΠΏΡ€ΠΈ ΠΊΠΎΡ‚ΠΎΡ€ΠΎΠΌ ΠΊΠ»Π΅Ρ‚ΠΊΠ° ΠΏΡ€ΠΈΠΎΠ±Ρ€Π΅Ρ‚Π°Π΅Ρ‚ ΠΏΠΎΠ²Ρ‹ΡˆΠ΅Π½Π½Ρ‹ΠΉ ΠΏΡ€ΠΎΠ»ΠΈΡ„Π΅Ρ€Π°Ρ‚ΠΈΠ²Π½Ρ‹ΠΉ потСнциалпотСря ΠΊΠ»Π΅Ρ‚ΠΊΠΎΠΉ Π΄ΠΈΡ„Ρ„Π΅Ρ€Π΅Π½Ρ†ΠΈΡ€ΠΎΠ²ΠΊΠΈ ΠΈ Π½Π΅ΡΠΏΠΎΡΠΎΠ±Π½ΠΎΡΡ‚ΡŒ Π²Ρ‹ΠΏΠΎΠ»Π½ΡΡ‚ΡŒ свои Ρ„ΡƒΠ½ΠΊΡ†ΠΈΠΈ Π² ΠΎΡ€Π³Π°Π½ΠΈΠ·ΠΌΠ΅ΡƒΡ‚Ρ€Π°Ρ‚Π° гСнСтичСской ΡΡ‚Π°Π±ΠΈΠ»ΡŒΠ½ΠΎΡΡ‚ΠΈ, вСдущая ΠΊ Π΄Π°Π»ΡŒΠ½Π΅ΠΉΡˆΠ΅ΠΌΡƒ накоплСнию ΠΌΡƒΡ‚Π°Ρ†ΠΈΠΉ. ΠœΠΎΠ»Π΅ΠΊΡƒΠ»ΡΡ€Π½ΠΎ-гСнСтичСский Π°Π½Π°Π»ΠΈΠ· позволяСт Π²Ρ‹ΡΠ²ΠΈΡ‚ΡŒ Ρ‚Π°ΠΊΠΈΠ΅ ΠΌΡƒΡ‚Π°Ρ†ΠΈΠΈ, ΠΊΠΎΠ³Π΄Π° количСство Ρ‚Ρ€Π°Π½ΡΡ„ΠΎΡ€ΠΌΠΈΡ€ΠΎΠ²Π°Π²ΡˆΠΈΡ…ΡΡ ΠΊΠ»Π΅Ρ‚ΠΎΠΊ Π² ΠΎΡ€Π³Π°Π½ΠΈΠ·ΠΌΠ΅ исчисляСтся нСсколькими тысячами, Ρ‚ΠΎ Π΅ΡΡ‚ΡŒ Π½Π° ΡΠ°ΠΌΡ‹Ρ… Ρ€Π°Π½Π½ΠΈΡ…, Π΅Ρ‰Π΅ доклиничСских этапах онкологичСского заболСвания.

ЦСль ΠΈ Π·Π°Π΄Π°Ρ‡ΠΈ исслСдования

ЦСлью настоящСй Ρ€Π°Π±ΠΎΡ‚Ρ‹ являлось ΡƒΡΠΎΠ²Π΅Ρ€ΡˆΠ΅Π½ΡΡ‚Π²ΠΎΠ²Π°Π½ΠΈΠ΅ ΡΡƒΡ‰Π΅ΡΡ‚Π²ΡƒΡŽΡ‰ΠΈΡ… ΠΌΠ΅Ρ‚ΠΎΠ΄ΠΎΠ² Π°Π½Π°Π»ΠΈΠ·Π° Π³Π΅Π½ΠΎΠ² K-ras, B-raf ΠΈ ΠΠ Π‘ для использования ΠΈΡ… Π² Π΄ΠΈΠ°Π³Π½ΠΎΡΡ‚ΠΈΠΊΠ΅ ΠΈ ΠΌΠΎΠ½ΠΈΡ‚ΠΎΡ€ΠΈΠ½Π³Π΅ Π½Π΅ΠΊΠΎΡ‚ΠΎΡ€Ρ‹Ρ… онкологичСских Π·Π°Π±ΠΎΠ»Π΅Π²Π°Π½ΠΈΠΉ.

Для осущСствлСния Ρ†Π΅Π»ΠΈ исслСдования Π±Ρ‹Π»ΠΈ ΠΎΠΏΡ€Π΅Π΄Π΅Π»Π΅Π½Ρ‹ ΡΠ»Π΅Π΄ΡƒΡŽΡ‰ΠΈΠ΅ Π·Π°Π΄Π°Ρ‡ΠΈ:

1) адаптация ΠΌΠ΅Ρ‚ΠΎΠ΄Π° ΠΎΠ±ΠΎΠ³Π°Ρ‰Π΅Π½Π½ΠΎΠΉ ПЦР Π³Π΅Π½Π° K-ras для выявлСния ΠΌΡƒΡ‚Π°Ρ†ΠΈΠΉ этого Π³Π΅Π½Π° Π² Ρ€Π°Π·Π»ΠΈΡ‡Π½Ρ‹Ρ… биологичСских ΠΎΠ±Ρ€Π°Π·Ρ†Π°Ρ…;

2) оптимизация условий провСдСния ПЦР ΠΈ ΠΏΠΎΡΠ»Π΅Π΄ΡƒΡŽΡ‰Π΅Π³ΠΎ Π°Π½Π°Π»ΠΈΠ·Π° ΠΊΠΎΠ½Ρ„ΠΎΡ€ΠΌΠ°Ρ†ΠΈΠΎΠ½Π½ΠΎΠ³ΠΎ ΠΏΠΎΠ»ΠΈΠΌΠΎΡ€Ρ„ΠΈΠ·ΠΌΠ° ΠΎΠ΄Π½ΠΎΠ½ΠΈΡ‚Π΅Π²Ρ‹Ρ… Ρ„Ρ€Π°Π³ΠΌΠ΅Π½Ρ‚ΠΎΠ² (SSCP) для выявлСния ΠΌΡƒΡ‚Π°Ρ†ΠΈΠΉ Π² Π³Π΅Π½Π΅ B-raf,.

3) Ρ€Π°Π·Ρ€Π°Π±ΠΎΡ‚ΠΊΠ° ΠΏΡ€Π°ΠΉΠΌΠ΅Ρ€ΠΎΠ² ΠΈ ΠΏΠΎΠ΄Π±ΠΎΡ€ условий провСдСния ПЦР ΠΈ SSCP-Π°Π½Π°Π»ΠΈΠ·Π° для выявлСния ΠΌΡƒΡ‚Π°Ρ†ΠΈΠΉ Π² Π³Π΅Π½Π΅ АРБ',.

4) ΠΎΡ†Π΅Π½ΠΊΠ° примСнимости Ρ€Π°Π·Ρ€Π°Π±ΠΎΡ‚Π°Π½Π½Ρ‹Ρ… мСтодичСских ΠΏΡ€ΠΈΠ΅ΠΌΠΎΠ² ΠΊ Π°Π½Π°Π»ΠΈΠ·Ρƒ Ρ€Π°Π·Π»ΠΈΡ‡Π½Ρ‹Ρ… биологичСских ΠΎΠ±Ρ€Π°Π·Ρ†ΠΎΠ², Π²ΠΊΠ»ΡŽΡ‡Π°Ρ ΠΏΠ»Π°Π·ΠΌΡƒ ΠΊΡ€ΠΎΠ²ΠΈ, для массового обслСдования.

Научная Π½ΠΎΠ²ΠΈΠ·Π½Π° Ρ€Π°Π±ΠΎΡ‚Ρ‹.

Научная Π½ΠΎΠ²ΠΈΠ·Π½Π° Π΄Π°Π½Π½ΠΎΠ³ΠΎ исслСдования Π·Π°ΠΊΠ»ΡŽΡ‡Π°Π΅Ρ‚ΡΡ Π²:

1) Π°Π΄Π°ΠΏΡ‚Π°Ρ†ΠΈΠΈ ΠΌΠ΅Ρ‚ΠΎΠ΄ΠΎΠ² исслСдования молСкулярно-гСнСтичСских ΠΎΠ½ΠΊΠΎΠΌΠ°Ρ€ΠΊΠ΅Ρ€ΠΎΠ², извСстных для ΠΎΠΏΡƒΡ…ΠΎΠ»Π΅Π²Ρ‹Ρ… Ρ‚ΠΊΠ°Π½Π΅ΠΉ, ΠΊ Π”ΠΠš ΠΏΠ»Π°Π·ΠΌΡ‹ ΠΊΡ€ΠΎΠ²ΠΈ, Π³Π΄Π΅ концСнтрация Π”ΠΠš Π² Ρ‚ысячи Ρ€Π°Π· мСньшС, Ρ‡Π΅ΠΌ концСнтрация Π”ΠΠš ΠΈΠ· ΠΎΠΏΡƒΡ…ΠΎΠ»Π΅Π²ΠΎΠ³ΠΎ ΠΌΠ°Ρ‚Π΅Ρ€ΠΈΠ°Π»Π° Ρ‚ΠΎΠ³ΠΎ ΠΆΠ΅ ΠΎΠ±ΡŠΡ‘ΠΌΠ°;

2) Ρ€Π°Π·Ρ€Π°Π±ΠΎΡ‚ΠΊΠ΅ ΠΌΠ΅Ρ‚ΠΎΠ΄ΠΈΠΊΠΈ опрСдСлСния ΠΌΡƒΡ‚Π°Ρ†ΠΈΠΉ Π² Π³Π΅Π½Π΅ B-raf { 15-ΠΉ экзон) Π² Ρ€Π°Π·Π»ΠΈΡ‡Π½Ρ‹Ρ… биологичСских ΠΎΠ±Ρ€Π°Π·Ρ†Π°Ρ…, Π²ΠΊΠ»ΡŽΡ‡Π°Ρ Π”ΠΠš ΠΏΠ»Π°Π·ΠΌΡ‹ ΠΊΡ€ΠΎΠ²ΠΈ, ΠΌΠ΅Ρ‚ΠΎΠ΄ΠΎΠΌ SSCP-Π°Π½Π°Π»ΠΈΠ·Π°.

3) Ρ€Π°Π·Ρ€Π°Π±ΠΎΡ‚ΠΊΠ΅ ΠΏΡ€Π°ΠΉΠΌΠ΅Ρ€ΠΎΠ² ΠΈ ΠΏΠΎΠ΄Π±ΠΎΡ€Π° условий ΠΌΠ΅Ρ‚ΠΎΠ΄ΠΈΠΊΠΈ опрСдСлСния ΠΌΡƒΡ‚Π°Ρ†ΠΈΠΉ Π² Π³Π΅Π½Π΅ АРБ (15-ΠΉ экзон, Ρ€Π°ΠΉΠΎΠ½ 1309-Π³ΠΎ ΠΊΠΎΠ΄ΠΎΠ½Π°) Π² Ρ€Π°Π·Π»ΠΈΡ‡Π½Ρ‹Ρ… биологичСских ΠΎΠ±Ρ€Π°Π·Ρ†Π°Ρ…, Π²ΠΊΠ»ΡŽΡ‡Π°Ρ Π”ΠΠš ΠΏΠ»Π°Π·ΠΌΡ‹ ΠΊΡ€ΠΎΠ²ΠΈ, ΠΌΠ΅Ρ‚ΠΎΠ΄ΠΎΠΌ SSCP-Π°Π½Π°Π»ΠΈΠ·Π°.

ΠŸΡ€Π°ΠΊΡ‚ΠΈΡ‡Π΅ΡΠΊΠ°Ρ Π·Π½Π°Ρ‡ΠΈΠΌΠΎΡΡ‚ΡŒ.

1) ΠΌΠ΅Ρ‚ΠΎΠ΄ΠΈΠΊΠΈ Π°Π½Π°Π»ΠΈΠ·Π° Π³Π΅Π½ΠΎΠ² K-ras, B-raf ΠΈ ΠΠ Π‘ Π°Π΄Π°ΠΏΡ‚ΠΈΡ€ΠΎΠ²Π°Π½Ρ‹ ΠΊ ΠΈΡΠΏΠΎΠ»ΡŒΠ·ΠΎΠ²Π°Π½ΠΈΡŽ Π² Π½Π°ΡƒΡ‡Π½ΠΎ-ΠΈΡΡΠ»Π΅Π΄ΠΎΠ²Π°Ρ‚Π΅Π»ΡŒΡΠΊΠΈΡ… мСдицинских учрСТдСниях ΠΈ ΠΌΠΎΠ»Π΅ΠΊΡƒΠ»ΡΡ€Π½ΠΎ-диагностичСских Ρ†Π΅Π½Ρ‚Ρ€Π°Ρ…. ΠœΠ΅Ρ‚ΠΎΠ΄Ρ‹ Π°Π½Π°Π»ΠΈΠ·Π° Π³Π΅Π½ΠΎΠ² K-ras ΠΈ B-raf Π²Π½Π΅Π΄Ρ€Π΅Π½Ρ‹ Π² Ρ€Π°Π±ΠΎΡ‚Ρƒ Казанского ГосударствСнного УнивСрситСта,.

Ростовского ΠœΠ΅Π΄ΠΈΡ†ΠΈΠ½ΡΠΊΠΎΠ³ΠΎ УнивСрситСта, Баратовского ΠœΠ΅Π΄ΠΈΡ†ΠΈΠ½ΡΠΊΠΎΠ³ΠΎ Π˜Π½ΡΡ‚ΠΈΡ‚ΡƒΡ‚Π°ΠžΠžΠž «Π¦Π΅Π½Ρ‚Ρ€ молСкулярно-гСнСтичСской диагностики» (Π³. ВюмСнь).

2) Π½Π° ΠΎΡΠ½ΠΎΠ²Π΅ ΠΏΠΎΠ»ΡƒΡ‡Π΅Π½Π½Ρ‹Ρ… Π΄Π°Π½Π½Ρ‹Ρ… сформировано Π½ΠΎΠ²ΠΎΠ΅ ΠΏΡ€ΠΈΠΊΠ»Π°Π΄Π½ΠΎΠ΅ исслСдованиС — «Π‘ΠΎΠ·Π΄Π°Π½ΠΈΠ΅ Π½Π°Π±ΠΎΡ€Π° для диагностики ряда онкологичСских Π·Π°Π±ΠΎΠ»Π΅Π²Π°Π½ΠΈΠΉ ΠΆΠ΅Π»ΡƒΠ΄ΠΎΡ‡Π½ΠΎ-ΠΊΠΈΡˆΠ΅Ρ‡Π½ΠΎΠ³ΠΎ Ρ‚Ρ€Π°ΠΊΡ‚Π°».

ΠŸΡƒΠ±Π»ΠΈΠΊΠ°Ρ†ΠΈΠΈ. ΠœΠ°Ρ‚Π΅Ρ€ΠΈΠ°Π»Ρ‹ диссСртации ΠΎΠΏΡƒΠ±Π»ΠΈΠΊΠΎΠ²Π°Π½Ρ‹ Π² 3 ΡΡ‚Π°Ρ‚ΡŒΡΡ… ΠΈ 5 тСзисах Π΄ΠΎΠΊΠ»Π°Π΄ΠΎΠ².

Π²Ρ‹Π²ΠΎΠ΄Ρ‹.

1. ΠŸΡ€Π΅Π΄Π²Π°Ρ€ΠΈΡ‚Π΅Π»ΡŒΠ½Π°Ρ ΠΎΠ±Ρ€Π°Π±ΠΎΡ‚ΠΊΠ° биологичСских ΠΎΠ±Ρ€Π°Π·Ρ†ΠΎΠ² ΠΏΡ€ΠΎΡ‚Π΅ΠΈΠ½Π°Π·ΠΎΠΉ К ΠΏΠΎΠ²Ρ‹ΡˆΠ°Π΅Ρ‚ Ρ‚ΠΎΡ‡Π½ΠΎΡΡ‚ΡŒ опрСдСлСния ΠΌΡƒΡ‚Π°Π½Ρ‚Π½Ρ‹Ρ… Ρ„ΠΎΡ€ΠΌ Π³Π΅Π½ΠΎΠ² K-ras, B-raf ΠΈ ΠΠ Π‘ Π² ΠΏΠ»Π°Π·ΠΌΠ΅ ΠΊΡ€ΠΎΠ²ΠΈ.

2. УстановлСны ΠΎΠΏΡ‚ΠΈΠΌΠ°Π»ΡŒΠ½Ρ‹Π΅ условия провСдСния ΠΎΠ±ΠΎΠ³Π°Ρ‰Π΅Π½Π½ΠΎΠΉ ΠΏΠΎΠ»ΠΈΠΌΠ΅Ρ€Π°Π·Π½ΠΎΠΉ Ρ†Π΅ΠΏΠ½ΠΎΠΉ Ρ€Π΅Π°ΠΊΡ†ΠΈΠΈ с Ρ‚рСмя ΠΏΡ€Π°ΠΉΠΌΠ΅Ρ€Π°ΠΌΠΈ для выявлСния ΠΌΡƒΡ‚Π°Ρ†ΠΈΠΉ Π² Π³Π΅Π½Π΅ K-ras ΠΏΡ€ΠΈ исслСдовании Π”ΠΠš ΠΏΠ»Π°Π·ΠΌΡ‹ ΠΊΡ€ΠΎΠ²ΠΈ.

3. Анализ ΠΌΡƒΡ‚Π°Ρ†ΠΈΠΉ Π³Π΅Π½Π° K-ras Π² Π”ΠΠš ΠΏΠ»Π°Π·ΠΌΡ‹ ΠΊΡ€ΠΎΠ²ΠΈ ΠΌΠΎΠΆΠ΅Ρ‚ Π±Ρ‹Ρ‚ΡŒ использован для ΠΎΡ†Π΅Π½ΠΊΠΈ риска онкологичСских Π·Π°Π±ΠΎΠ»Π΅Π²Π°Π½ΠΈΠΉ Π½Π° ΠΏΡ€Π΅Π΄ΠΏΡ€ΠΈΡΡ‚иях с Π²Ρ€Π΅Π΄Π½Ρ‹ΠΌΠΈ условиями производства.

4. ΠžΠΏΡ€Π΅Π΄Π΅Π»Π΅Π½Ρ‹ ΠΎΠΏΡ‚ΠΈΠΌΠ°Π»ΡŒΠ½Ρ‹Π΅ условия Π°Π½Π°Π»ΠΈΠ·Π° Π³Π΅Π½Π° B-raf — Π΄Ρ€ΡƒΠ³ΠΎΠ³ΠΎ ΠΊΠ»ΡŽΡ‡Π΅Π²ΠΎΠΉ Π³Π΅Π½Π° RAS-сигнального Π²Π½ΡƒΡ‚Ρ€ΠΈΠΊΠ»Π΅Ρ‚ΠΎΡ‡Π½ΠΎΠ³ΠΎ рСгуляторного каскада.

5. Наибольшая частота встрСчаСмости ΠΌΡƒΡ‚Π°Ρ†ΠΈΠΉ Π² Π³Π΅Π½Π΅ B-raf приходится Π½Π° ΠΎΠΏΡƒΡ…ΠΎΠ»ΠΈ Ρ‰ΠΈΡ‚ΠΎΠ²ΠΈΠ΄Π½ΠΎΠΉ ΠΆΠ΅Π»Π΅Π·Ρ‹, ΠΌΠ΅Π»Π°Π½ΠΎΠΌΡ‹ ΠΈ ΠΎΠΏΡƒΡ…ΠΎΠ»ΠΈ толстой кишки. Π’ ΡΠ»ΡƒΡ‡Π°Π΅ ΠΎΠΏΡƒΡ…ΠΎΠ»Π΅ΠΉ Ρ‰ΠΈΡ‚ΠΎΠ²ΠΈΠ΄Π½ΠΎΠΉ ΠΆΠ΅Π»Π΅Π·Ρ‹ ΠΈ ΠΌΠ΅Π»Π°Π½ΠΎΠΌ Π½Π°Π»ΠΈΡ‡ΠΈΠ΅ ΠΌΡƒΡ‚Π°Ρ†ΠΈΠΉ Π² Π³Π΅Π½Π΅ Π’-raf Π½Π΅ ΠΈΡΠΊΠ»ΡŽΡ‡Π°Π΅Ρ‚ Π½Π°Π»ΠΈΡ‡ΠΈΠ΅ Π² Ρ‚Π΅Ρ… ΠΆΠ΅ ΠΎΠΏΡƒΡ…ΠΎΠ»Π΅Π²Ρ‹Ρ… ΠΊΠ»Π΅Ρ‚ΠΊΠ°Ρ… ΠΌΡƒΡ‚Π°Π½Ρ‚Π½ΠΎΠΉ Ρ„ΠΎΡ€ΠΌΡ‹ Π³Π΅Π½Π° K-ras.

6. ΠžΠΏΡ€Π΅Π΄Π΅Π»Π΅Π½Ρ‹ ΠΎΠΏΡ‚ΠΈΠΌΠ°Π»ΡŒΠ½Ρ‹Π΅ условия Π°Π½Π°Π»ΠΈΠ·Π° АРБ — Π³Π΅Π½Π° Π΄Ρ€ΡƒΠ³ΠΎΠ³ΠΎ сигнального каскада — WNT.

ΠŸΡ€Π°ΠΊΡ‚ΠΈΡ‡Π΅ΡΠΊΠΈΠ΅ Ρ€Π΅ΠΊΠΎΠΌΠ΅Π½Π΄Π°Ρ†ΠΈΠΈ.

ΠŸΠΎΠΊΠ°Π·Π°Ρ‚ΡŒ вСсь тСкст

Бписок Π»ΠΈΡ‚Π΅Ρ€Π°Ρ‚ΡƒΡ€Ρ‹

  1. Matherials of «1st International Symposium on Signal Transduction Modulators in
  2. Cancer Therapy», September 23−25,2002, Amsterdam, The Netherlands.
  3. Mandel P., Metais P. Les acides nucleiques du plasma sanguine chez l’Homme. CR
  4. Acad. Sci. Paris 1948- 142: 241−3.
  5. Stroun M., Anker P., Maurice P. et al. Neoplastic characteristics of the DNA found inthe plasma of cancer patients. Oncol. 1989- 46: 318−22.
  6. Shapiro Π’., Chakrabarty M., Cohn E. M. et al. Determination of circulating DNAlevels in patients with benign or malignant gastrointestinal disease. Cancer 1983- 51:2116−20.
  7. Anker P., Lefort F., Vasioukhin V. et al. K-ras gene mutationsin the plasma ofcolorectal cancer patients. Gastroenterology 1997- 112: 1114−20.
  8. Hahn W. C., Weinberg R. A. Modelling the molecular circuitry of cancer. Nature
  9. Rev. Cancer 2002- 2: 331−41.
  10. Hanahan D" Weinberg R. A. The hallmarks of cancer. Cell 2000- 100: 57−70.
  11. Nebert D. W. Transcription factors and cancer: an overview. Toxicology 2002- 181 182: 131−41.
  12. Bishop J. M. Molecular themes in oncogenesis. Cell 1991- 64: 235−48.
  13. Levine A. J. The tumor suppressor genes. Annu. Rev. Biochem. 1993- 62: 623−51.
  14. Rabbits Π’. H.. Nature 1994- 72: 143−49.
  15. Weinberg R. A. The molecular basis of oncogenes and tumor suppressor genes.
  16. Ann. N. Y. Acad. Sci. 1995- 758: 331−8.
  17. Hunter T. Oncoprotein networks. Cell 1997- 88: 333−46.
  18. Hooper M. L. Pyk2 and Src-family protein-tyrosine kinases compensate for the lossof FAK in fibronectin-stimulated signaling events but Pyk2 does not fully function to enhance FAK- cell migration. EMBO J. 1998- 17: 6783−9.
  19. Harvey J. J. An unidentified virus which causes the rapid production of tumors inmice. Nature 1964- 204: 1104−5.
  20. Kirsten W. H. and Mayer L. A. Morphologic responses to a murine erythroblastosisvirus. J. Natl. Cancer Inst. 1967- 39: 311−35.
  21. Shih T. Y., Weeks M. O., Young H. A. et al. Identification of sarcoma virus-codedphosphoprotein in nonproducer cells transformed by Kirsten or Harvey murine sarcoma virus. Virology 1979- 96: 64−79.
  22. Lowy D. R. and Willumsen Π’. M. Function and regulation of ras. Ann Rev Biochem1993- 62: 851−91.
  23. Downward J. Ras signalling and apoptosis. Curr Opin Genet Dev 1998- 8: 49−54.
  24. Khosravi-Far R., Campbell S., Rossman K. L. et al. Increasing complexity of Rassignal transduction: involvement of Rho family proteins. Adv Cancer Res 1998- 72: 57−107.
  25. Bourne H. R., D. A. Sanders & F. McCormick: The GTPase superfamily: aconserved switch for diverse cell functions. Nature 1990- 348:125−32.
  26. Bos J. L.: Ras-like GTPases. Biochim Biophys Acta 1997- 1333: M19−31.
  27. Kimmelman A., T. Tolkacheva, M. V. Lorenzi, M. Osada & A. M.-L. Chan:1.entification and characterization of R-rayJ: a novel member of the RAS gene family with a non-ubiquitous pattern of tissue distribution. Oncogene 1997- 15: 2675−85.
  28. Matsumoto К., T. Asano & T. Endo: Novel small GTPase M-Ras participates inreorganization of actin cytoskeleton. Oncogene 1997- 15: 2409−17.
  29. Kitayama H., Y. Sugimoto, T. Matsuzaki, Y. Ikawa & M. Noda: A ras-related genewith transformation suppressor activity. Cell 1989- 56: 77−84.
  30. Barbacid M.: ras genes. Ann Rev Biochem 1987- 56: 779−827.
  31. R. & A. Pellicer: Dissection of the mouse N-ras gene upstream regulatorysequences, overlapping with an adjacent gene. Mol Cell Biol 1991- 11: 1334−43.
  32. M. & A. Pellicer: Identification of multiple promoters within the N-ras protooncogene. Biochem Biophys Acta 1994- 1219: 623−35.
  33. J. Π’., S. D. Broz & A. D. Levinson: Expression of the H-ras proto-oncogeneis controlled by alternative splicing. Cell 1989- 58: 461−72.
  34. Leon J., I. Guerrero & A. Pellicer: Different expression of the ras gene family inmice. Mol Cell Biol 1987- 7: 1535−40.
  35. M. E., Π’. H. Aldrich & C. Cordon-Cardo: Expression of ras proto-oncogeneproteins in normal human tissues. Oncogene 1987- 1: 47−58.
  36. Pells S., M. Divjak, P. Romanowski, K. Impey, N. J. Hawkins, A. R. Clarke, M. L.
  37. Hooper & D. J. Williamson: Developmentally-regulated expression of murine K-ras isoforms. Oncogene 1997- 15: 1781−86.
  38. Scheele J. S., J. M. Rhee & G. R. Boss: Determination of absolute amounts of GDPand GTP bound to Ras in mammalian cells: comparison of parental and Ras-overproducing NIH 3T3 fibroblasts. Proc Natl Acad Sci USA 1995- 92: 10 971 100.
  39. A. F. & J. Leon: Serum growth factors up-regulate H-ras, K-ras, and Nras proto-oncogenes in fibroblasts. Cell Growth Differ 1995- 6: 271−79.
  40. Quincoces A. F., I. Polanco, T. Thomson & J. Leon: Positive autoregulation of rasgenes expression in fibroblasts. FEBS Lett 1997- 416: 317−23.
  41. L. & T. Y. Shih: Metabolic turnover of human c-rasH p21 protein of EJ bladdercarcinoma and its normal cellular and viral homologs. Mol Cell Biol 1984- 4: 1647−52.
  42. Casey, P. J., P. A. Solski, C. J. Der, and J. E. Buss. p21ras is modified by a farnesylisoprenoid. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1989- 86: 8323−7.
  43. Gutierrez L" Magee A. I., Marshall C. J., Hancock J. F. Posttranslational processingof p21ras is two-step and involves carboxyl-methylation and carboxy-terminal proteolysis. EMBOJ1989- 8: 1093−8.
  44. Willumsen Π’. M., Norris K., Papageorge A. G. et al. Harvey murine sarcoma virusp21 ras protein: biological and biochemical significance of the cysteine nearest the carboxy terminus. EMBO J 1984- 3: 2581−5.
  45. Lacal P. M., Pennington C. Y., Lacal J. C. Transforming activity of ras proteinstranslocated to the plasma membrane by a myristoylation sequence from the src gene product. Oncogene 1988- 2: 533−7.
  46. Roy, S., R. Luetterforst, A. Harding, A. Apolloni, M. Etheridge, E. Stang, B. Rolls,
  47. J. F. Hancock, and R. G. Parton. 1999. Dominant-negative caveolin inhibits H-Ras function by disrupting cholesterol-rich plasma membrane domains. Nat. Cell Biol. 1:98−105.
  48. Buss J. E., P. A. Solski, J. P. Schaeffer, M. J. MacDonald & C. J. Der: Activation ofthe cellular proto-oncogene product p21Ras by addition of a myristylation signal. Science 243, 1600−1603 (1989)
  49. G. & F. McCormick: Regulators and effectors of ras proteins. Ann Rev Cell1. Biol 7,601−632(1991)
  50. M. S. & F. McCormick: Proteins regulating Ras and its relatives. Nature366, 643−654 (1993)
  51. A. & E. Pai: The structure of Ras protein: a model for a universalmolecular switch. Trends Biochem Sci 16, 382−387 (1991)
  52. Ma J. & M. Karplus: Molecular switch in signal transduction: reaction paths of theconformational changes in ras p21 .Proc Natl Acad Sci USA 94, 11 905−11 910 (1997)
  53. Bos J. L.: ras oncogenes in human cancer: a review. Cancer Res 49,4682−46 891 989)
  54. Rodenhuis S.: ras and human tumors. Semin Cancer Biol 3, 241−247 (1992)
  55. Bos J. L., Fearon E. R., Hamilton S. R. et al. Prevalence of ras gene mutations inhuman colorectal cancers. Nature 1987- 327: 293−297.
  56. Forrester K., Almoguera C., Han K. et al. Detection of high incidence of K-rasoncogenes during human colon tumorigenesis. Nature 1987- 327: 298−303.
  57. Rashid A. Cellular and molecular biology of biliary tract cancers. Surg. Oncol. Clin.
  58. N. Am. 2002- 11(4): 995−1009.
  59. Tannapfel A, Benicke M, Katalinic A. et al. Frequency of pl6(INK4A) alterationsand K-ras mutations in intrahepatic cholangiocarcinoma of the liver. Gut 2000- 47: 721−727.
  60. Moore P. S., Beghelli S., Zamboni G., Scarpa A. Genetic abnormalities in pancreaticcancer. Mol. Cancer 2003- 2(1): 7−13.
  61. Cowgill SM, Muscarella P. The genetic of pancreatic cancer. Am. J. Surg.2003- 186(3): 279−286.
  62. Zhang LF, Gao WM, Gealy R, Weissfeld J, Elder E, Whiteside TL, Keohavong P.
  63. Comparison of K-ras gene mutations in tumour and sputum DNA of patients with lung cancer. Biomarkers 2003- 8(2): 156−161.
  64. Kovalchuk O, Chyczewska E, Niklinska W, Niklinski J, Naumnik W, Chyczewski
  65. K-ras codon 12 mutations with enriched PCR method in operable non-small cell lung cancer. Folia Histochem. Cytobiol. 2001- 39 suppl 2: 68−69.
  66. K. W. & B. Vogelstein: Lessons from hereditary colorectal cancer. Cell 87,159.170(1996)
  67. Brandt-Rauf P. W., R. P. Carty, J. Chen, M. Avitable, J. Lubowsky & M. R. Pincus:
  68. Structure of the carboxyl terminus of the RAS gene-encoded P21 proteins. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85, 5869−5873 (1988)
  69. Mellersh H., A. J. Strain & D. J. Hill: Expression of the proto-oncogenes c-H-ras and
  70. N-ras in early second trimester human fetal tissues. Biochem Biophys Res Commun 141,510−6(1986)
  71. Tanaka Π’., N. Ida, H. Shimoda, C. Waki, D. J. Slamon & M. J. Cline: Organ specificexpression of ras oncoproteins during growth and development of the rat. Mol Cell Biochem 70, 97−104 (1986)
  72. G. & A. Hall: All three human ras genes are expressed in a wide range oftissues. Biochem. Biophys. Acta 950, 81−83 (1988)
  73. Muller R., D. J. Slamon, E. D. Adamson, J. M. Tremblay, D. Muller, M. J. Cline &
  74. M. Verma: Transcription of c-onc genes c-rasKi and c-fms during mouse development. Mol Cell Biol 3,1062−1069 (1983)
  75. Delgado M. D., A. F. Quincoces, M. T. Gomez-Casares, C. A. Martinez, M. A.
  76. Cuadrado, C. Richard & J. Leon: Differential expression of ras protooncogenesduring in vitro differentiation of human erythroleukemia cells. Cancer Res 52, 5979−84(1992)
  77. Grand R. J. A. & D. Owen: The biochemistry of ras p21. BiochemJ 279, 609−6 311 991)
  78. Mangues R., T. Corral, N. E. Kohl, W. F. Symmans, S. Lu, M. Malumbres, J. B.
  79. Gibbs, A. Oliff & A. Pellicer: Antitumor effect of a farnesyl protein transferase inhibitor in mammary and lymphoid tumors overexpressing N-ray in transgenic mice. Cancer Res 58,1253−1259 (1998)
  80. В., К. Kaibuchi, В. Yamamoto, M. Kawamura, T. Sakoda, H. Fujioka, Y.
  81. Matsuura & Y. Takai: A stimulatory GDP/GTP exchange protein for smg p21 is active on the post-translationally processed form of c-Ki-ras p21 and rhoA p21. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 88, 6442−6446 (1991)
  82. M. K. & J. H. Jackson: Ras-GRF activates Ha-Ras, but not N-Ras or K-Ras4B, protein In vivo. J Biol Chem 273,1782−1787 (1998)
  83. Francis-Lang H., M. Zannini, M. De Felice, M. T. Berlingieri, A. Fusco & R. Di1. uro: Multiple mechanisms of interference between transformation and differentiation in thyroid cells. Mol Cell Biol 12, 5793−5800 (1992)
  84. Yan Z., M. Chen, M. Perucho & E. Friedman: Oncogenic Ki-ras but not oncogenic
  85. Ha-ray blocks integrin? 1-chain maturation in colon epithelial cells. J Biol Chem 272,30 928−30936(1997)
  86. Yan Z" X. Deng, M. Chen, Y. Xu, M. Ahram, B. F. Sloane & E. Friedman:
  87. Oncogenic c-Ki-ras but not oncogenic c-Ha-ray up-regulates CEA expression and disrupts basolateral polarity in colon epithelial cells. J Biol Chem 272,27 902−27907(1997)
  88. M. & A. Wolfman: Ha-ras and N-ras regulate МАРК activity by distinctmechanisms In vivo. Oncogene 16, 1417−1428 (1998)
  89. Pawson Π’.: Protein modules and signalling networks. Nature 373, 573−580 (1995)
  90. Bonfini L., E. Migliaccio, G. Pellici, L. Lanfrancone & P. G. Pelicci: Not all She’sroads lead to Ras. Trends Biochem Sci 21, 257−261 (1996)
  91. Lopez-Ilasaca M., P. Crespo, P. G. Pellici, J. S. Gutkind & R. Wetzker: Linkage of
  92. G protein-coupled receptors to the МАРК signaling pathway through PI 3-kinase. Science 275,394−397 (1997)
  93. Crespo P., N. Xu, W. F. Symonds & J. S. Gutkind: Ras-dependent activation of
  94. MAP kinase pathway mediated by G-protein beta gamma sub units. Nature 369, 418−420(1994)
  95. P. & F. McCormick: Structural requirements for the interaction of p21raswith GAP, exchange factors, and its biological effector target. J Biol Chem 268, 9157−9160(1993)
  96. Fujita-Yoshigaki J., M. Shirouzu, Y. Ito, S. Hattori, S. Furuyama, S. Nishimura & S.
  97. Yokoyama: A constitutive effector region on the C-terminal side of switch I of the Ras protein. J Biol Chem 270,4661−4667 (1995)
  98. Stokoe D., S. G. Mcdonald, K. Cadwallader, M. Symmons & J. F. Hancock:
  99. Activation of Raf as a result of recruitment to the plasma membrane. Science 264, 1463−1467(1994)
  100. Kyriakis J. M., H. App, X. Zhang, P. Banerjee, D. L. Brautigan, U. R. Rapp & J.
  101. Avruch: Raf-1 activates MAP kinase-kinase. Nature 358,417−421 (1992)
  102. Cowley S., H. Paterson, P. Kemp & C. J. Marshall: Activation of MAP kinase kinaseis necessary and sufficient for PC 12 differentiation and for transformation of NIH 3T3 cells. Cell 77, 841−852 (1994)
  103. Ahn N. G., R. Seger, R. L. Bratlien, C. D. Diltz, N. K. Tonks & E. G. Krebs:
  104. Multiple components in an epidermal growth factor-stimulated protein kinase cascade. In vitro activation of a myelin basic protein/microtubule associated protein 2 kinase. J Biol Chem 266,4220−4227 (1991)
  105. N. & P. Cohen: Dissection of the protein kinase cascade by which nervegrowth factor activates MAP kinases. Nature 351, 69−72 (1991)
  106. Kosako H., Y. Gotoh, S. Matsuda, M. Ishikawa & E. Nishida: Xenopus MAP kinaseactivator is a serine/threonine/tyrosine kinase activated by threonine phosphorylation. EMBO J11,2903−2908 (1992)
  107. Nakielny S., P. Cohen, J. Wu & T. W. Sturgill: MAP kinase activator from insulinstimulated skeletal muscle is a protein threonine/tyrosine kinase. EMBO J11, 2123−2129 (1992)
  108. Williams, N. G., and Roberts, Π’. M. Signal transduction pathways involving the Rafproto-oncogene. (1994) Cancer Metastasis Rev. 13, 105−116.
  109. Storm, S. M., Cleveland, J. L., and Rapp, U. R. Expression of raf family protooncogenes in normal mouse tissues (1990) Oncogene 5, 345−351
  110. Stephens, R. M., Sithanandam, G., Copeland, T. D., Kaplan, D. R., Rapp, U. R., and
  111. , D. K. 95-kilodalton B-Raf serine/threonine kinase: identification of the protein and its major autophosphorylation site (1992) Mo I. Cell. Biol. 12, 37 333 742.
  112. Marais R., Y. Light, H. F. Paterson, C. S. Mason & C. J. Marshall: Differentialregulation of Raf-1, A-Raf, and B. Raf by oncogenic Ras and tyrosine kinases. J Biol Chem 272,4378−4383 (1997)
  113. M. E. & F. McCormick: Signal transduction from multiple Ras effectors. Curr
  114. Opin Genet Dev 7,75−79 (1997)
  115. Leevers S. J., H. F. Paterson & C. J. Marshall: Requirement for Ras in Raf activationis overcome by targeting raf to the plasma membrane. Nature 369,411−414 (1994)
  116. Barnier J. V., Papin C., Eychene A. et al. The Mouse B-raf Gene Encodes Multiple
  117. Protein Isoforms with Tissue-specific Expression. J. Biol. Chem. 1995- 270 (40): 23 381−23 389
  118. Bogoyevitch M. A., Marshall C. J., Sugden P. H. Hypertrophic agonists stimulate theactivities of the protein kinases c-Raf and A-Raf in cultured ventricular myocytes. J. Biol. Chem. 1995- 270:26 303−26 310.
  119. Nusse R., Varmus H. E. Many tumors induced by the mouse mammary tumor viruscontain a provirus integrated in the same region of the host genome. Cell 1982- 31: 99−109.
  120. Behrens J., Jerchow B. A., Wurtele M. et al. Functional interaction of an axinhomolog, conducnin, with B-catenin, APC, and GSK3B. Science 1998- 280: 5969.
  121. Groden J., Thliveris A., Samowitz W. et al. Identification and characterization of thefamilial adenomatous polyposis coli gene. Cell 1991- 66: 589−600.
  122. А. Π’., Morin P. J., Vogelstein B. Mutational analysis of the APC/betacatenin/Tcf pathway in colorectal cancer. Cancer Res 1998- 58: 1130−4.
  123. Korinek V., Barker N., Morin P. J. et al. Constitutive transcriptional activation by abeta-catenin-Tcf complex in APC -/- colon carcinoma. Science 1997- 275: 1784−7.
  124. Su L. K., Burrell M., Hill D. E. et al. APC binds to the novel protein EB1. Cancer Res 1995−55:2972−7.
  125. K. J., Levy D. Π’., Maupin P. et al. Wild-type but not mutant APC associates with the microtubule cytoskeleton.
  126. Cancer Res 1994- 54:3672−5.
  127. Pulciani S., Santos E., Lauver A. et al. Oncogene in solid human tumors. Nature1982- 300: 539−542.
  128. Feig L. A., Bast R. C., Knapp R. C. et al. Somatic activation of ras-K gene in ahuman ovarian carcinoma. Science 1984- 223: 698−701.
  129. Rodenhuis S., van de Wetering M. L., Mooi W. J. et al. Mutational activation of the K-RAS oncogene: a possible pathogenetic factor in adenocarcinoma of the lung. New Eng. J. Med. 1987- 317: 929−935.
  130. Takeda S., Ichii S., Nakamura Y. Detection of K-ras mutation in sputum by mutantallele-specific amplification (MASA). Hum. Mutat. 1993- 2: 112−7.
  131. Ahrendt S. A., Decker P. A., Alawi E. A. et al. Cigarette smoking is strongly associated with mutation of the K-ras gene in patients with primary denocarcinoma of the lung. Cancer 2001- 92: 1525−30.
  132. Keohavong P., Lan Q., Gao W. M. et al. K-ras mutations in lung carcinomas from nonsmoking women exposed to unvented coal smoke in China. Lung Cancer. 2003−41:21−7.
  133. Nakano H., Yamamoto F., Neville C. et al. Isolation of transforming sequences of two human lung carcinomas: structural and functional analysis of the activated c-K-ras oncogenes. Proc. Nat. Acad. Sci. 1984- 81: 71−5.
  134. Toyooka S., Tsukuda K., Ouchida M. et al. Detection of codon 61 point mutations of the K-ras gene in lung and colorectal cancers by enriched PCR. Oncol Rep. 2003- 10:1455−9.
  135. Hilbe W., Dlaska M., Duba H. C. et al. Automated real-time PCR to determine K-ras codon 12 mutations in non-small cell lung cancer: comparison with immunohistochemistry and clinico-pathological features. Int J Oncol 2003- 23: 1121−6.
  136. Grossi F., Loprevite M., Chiaramondia M. et al. Prognostic significance of K-ras, p53, bcl-2, PCNA, CD34 in radically resected non-small cell lung cancers. Eur J Cancer 2003−39:1242−50.
  137. Ramirez J. L., Sarries C., de Castro P. L. et al. Methylation patterns and K-ras mutations in tumor and paired serum of resected non-small-cell lung cancer patients. Cancer Lett. 2003- 193: 207−16.
  138. Kovalchuk О., Chyczewska E., Niklinska W. et al. K-ras codon 12 mutations detected with enriched PCR method in operable non-small cell lung cancer. Folia Histochem Cytobiol. 2001- 39 Suppl 2: 68−9.
  139. Miyakis S., Sourvinos G., Spandidos D. A. Differential expression and mutation ofthe ras family genes in human breast cancer. Biochem Biophys Res Commun. 1998−251:609−12.
  140. Burmer G. C., Loeb L. A. Mutations in the KRAS2 oncogene during progressivestages of human colon carcinoma. Proc. Nat. Acad. Sci. 1989- 86: 2403−7.
  141. Sidransky D., Tokino Π’., Hamilton S. R. et al. Identification of RAS oncogene mutations in the stool of patients with curable colorectal tumors. Science 1992- 256: 102−5.
  142. Otori K., Oda Y., Sugiyama K. et al. High frequency of K-ras mutations in humancolorectal hyperplastic polyps. Gut 1997- 40: 660−3.
  143. Vogelstein Π’., Fearon E. R., Hamilton S. et al. Genetic alterations duringcolorectal-tumor development. N Engl J Med 1988- 319: 525−532.
  144. Fearon E. R., Vogelstein B. A genetic model for colorectal tumorigenesis. Cell1990−61:759−767.
  145. Mendelsohn J., Howley P. M., Israel M. A. et al. The molecular basis of cancer. 2ndedition. W. B. Saunders Company. 2001, p. 300.
  146. Rajagopalan H., Bardelli A., Lengauer C. et al. RAF/RAS oncogenes andmismatch-repair status. Nature 2002- 418: 934 only.
  147. Chan T. L., Zhao W., Leung S. Y. et al. Cancer Genome Project. BRAF and KRASmutations in colorectal hyperplastic polyps and serrated adenomas. Cancer Res. 2003−63:4878−81.
  148. S. Π’., Davies H., Chan T. L. et al. Similarity of the phenotypic patternsassociated with BRAF and KRAS mutations in colorectal neoplasia. Cancer Res. 2002−62:6451−5.
  149. Fransen K., Klintenas M., Osterstrom A, et al. Mutation analysis of the BRAF,
  150. ARAF and RAF-1 genes in human colorectal adenocarcinomas. Carcinogenesis. 2003 Epub ahead of print.
  151. Lindforss U., Papadogiannakis N., Zetterquist H. et al. Distribution of geneticvariants in preneoplastic areas of colorectal tumours. Eur J Surg Oncol. 2003- 29: 491−6.
  152. Almoguera C., Shibata D., Forrester K. et al. Most human carcinomas of the exocrine pancreas contain mutant c-K-ras genes. Cell 1988- 53: 549−54.
  153. Hruban R. H., Goggins M., Parsons, et al. Genetic progression in the pancreatic ducts (Commentary). Clin. Cancer Res 2000- 6: 2969−72.
  154. Hruban R. H., Wilentz R. E., Kern S. E. Genetic progression in the pancreatic ducts. Am. J. Pathol. 2000- 156:1821−5.
  155. Laghi L., Orbetegli O., Bianchi P. et al. Common occurrence of multiple K-RAS mutations in pancreatic cancers with associated precursor lesions and in biliary cancers. Oncogene 2002- 21: 4301−6.
  156. V. Π’. H. Π’. M., Boot A. J. M., Smits A. M. M. et al. KRAS codon 12 mutations occur very frequently in pancreatic adenocarcinomas. Nucleic Acids Res. 1988- 16: 7773−82.
  157. Motojima K., Urano Π’., Nagata Y. et al. Detection of point mutations in the Kirsten-ras oncogene provides evidence for the multicentricity of pancreatic carcinoma. Ann. Surg. 1993- 217: 138−43.
  158. Sugio К., Molberg К., Albores-Saavedra J. et al. K-Ras mutations and allelic loss at 5q and 18q in the development of human pancreatic cancers. Int J Pancreatol 1997−21:205−17.
  159. Matsubayashi H., Watanabe H., Nishikura K. et al. Determination of pancreatic ductal carcinoma histogenesis by analysis of mucous quality and K-Ras mutation. Cancer 1998- 82:651−60.
  160. Luttges J, Schlehe Π’, Menke M, et al: The K-Ras mutation pattern in pancreatic ductal adenocarcinoma usually is identical to that in associated normal, hyperplastic and metaplastic epithelium. Cancer 1999- 85: 1703−10.
  161. Schaeffer Π’. K., Glasner S., Kuhlmann E. et al. Mutated c-K-Ras in small pancreatic adenocarcinomas. Pancreas 1994- 9: 161−5.
  162. Liu E., Hjelle Π’., Morgan R. et al. Mutations of the Kirsten-ras proto-oncogene in human preleukaemia. Nature 1987- 330: 186−8.
  163. Bollag G., Adler F., el Masry N. et al. Biochemical characterization of a novel KRAS insertion mutation from a human leukemia. J. Biol. Chem. 1996- 271: 32 491−4.
  164. Bezieau S., Devilder M.-C., Avet-Loiseau H. et al. High incidence of N and K-Ras activating mutations in multiple myeloma and primary plasma cell leukemia at diagnosis. Hum. Mutat. 2001- 18: 212−24.
  165. Sithanandam G., Kolch W., Duh F. M. et al. Complete coding sequence of a human B-raf cDNA and detection of B-raf protein kinase with isozyme specific antibodies. Oncogene 1990- 5: 1775−80.
  166. Ikawa S., Fukui M., Ueyama Y. et al. B-raf, a new member of the raf family, is activated by DNA rearrangement. Mol Cell Biol 1988- 8: 2651−4.
  167. Eychene A., Barnier J. V., Apiou F. et al. Chromosomal assignment of two human B-raf (Rmil) proto-oncogene loci: B-raf-1 encoding the p94(Braf/Rmil) and B-raf-2, a processed pseudogene. Oncogene 1992- 7: 1657−60.
  168. Sithanandam G., Druck Π’., Cannizzaro L. A. et al. B-raf and a B-raf pseudogene are located on 7q in man. Oncogene 1992- 7: 795−799.
  169. Davies H., Bignell G. R., Cox C. et al. Mutations of the BRAF gene in human cancer. Nature 2002- 417: 949−954.
  170. Hingorani S. R., Jacobetz M. A., Robertson G. P. et al. Suppression of BRAF (V599E) in human melanoma abrogates transformation. Cancer Res. 2003- 63: 5198−202.
  171. Brose M. S., Volpe P., Feldman M. et al. BRAF and RAS mutations in human lung cancer and melanoma. Cancer Res. 2002- 62: 6997−7000.
  172. Naoki K., Chen Π’. H., Richards W. G. et al. Missense mutations of the BRAF gene in human lung adenocarcinoma. Cancer Res. 2002- 62: 7001−3.
  173. S. Π‘., Cree I. A., Di Nicolantonio F. et al. Absence of BRAF gene mutations in uveal melanomas in contrast to cutaneous melanomas. Brit. J. Cancer 2003- 88: 1403−5.
  174. Cohen Y., Goldenberg-Cohen N., Parrella P. et al. Lack of BRAF mutation in primary uveal melanoma. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2003- 44: 2876−8.
  175. F. 3rd, Rubin B. P., Wilson D. et al. Absence of BRAF and NRAS mutations in uveal melanoma. Cancer Res. 2003- 63: 5761−6.
  176. Weber A., Hengge U. R., Urbanik D. et al. Absence of Mutations of the BRAF Gene and Constitutive Activation of Extracellular-Regulated Kinase in Malignant Melanomas of the Uvea. Lab Invest. 2003- 83: 1771−6.
  177. Rimoldi D., Salvi S., Lienard D. et al. Lack of BRAF mutations in uveal melanoma. Cancer Res. 2003- 63: 5712−5.
  178. Pollock P. M., Harper U. L., Hansen K. S. et al. High frequency of BRAF mutations in nevi. Nature Genet. 2003- 33: 19−20.
  179. Uribe P., Wistuba I. I., Gonzalez S. BRAF mutation: a frequent event in benign, atypical, and malignant melanocytic lesions of the skin. Am J Dermatopathol. 2003- 25: 365−70.
  180. Yazdi A. S., Palmedo G., Flaig M. J. et al. Different frequencies of a BRAF point mutation in melanocytic skin lesions. Pigment Cell Res. 2003- 16: 580.
  181. Kumar R., Angelini S., Hemminki K. Activating BRAF and N-Ras mutations in sporadic primary melanomas: an inverse association with allelic loss on chromosome 9. Oncogene. 2003- 22: 9217−24.
  182. Dong J., Phelps R. G., Qiao R. et al. BRAF oncogenic mutations correlate with progression rather than initiation of human melanoma. Cancer Res. 2003- 63: 3883−5.
  183. Gorden A., Osman I., Gai W. et al. Analysis of BRAF and N-RAS mutations in metastatic melanoma tissues. Cancer Res. 2003- 63: 3955−7.
  184. Omholt K" Platz A., Kanter L. et al. NRAS and BRAF Mutations Arise Early during Melanoma Pathogenesis and Are Preserved throughout Tumor Progression. Clin Cancer Res. 2003- 9: 6483−8.
  185. Lang J., Boxer M., MacKie R. Absence of exon 15 BRAF germline mutations in familial melanoma. Hum Mutat. 2003- 21: 327−30.
  186. Meyer P., Klaes R., Schmitt C. et al. Exclusion of BRAF V599E as a melanoma susceptibility mutation. Int J Cancer. 2003- 106: 78−80.
  187. Laud K., Kannengiesser C., Avril M. F. et al. BRAF as a melanoma susceptibility candidate gene? Cancer Res. 2003- 63: 3061−5.
  188. Meyer P., Sergi C., Garbe C. Polymorphisms of the BRAF gene predispose males to malignant melanoma. J Carcinog. 2003 Nov 14 Epub ahead of print.
  189. Cohen Y., Xing M., Mambo E. et al. BRAF mutation in papillary thyroid carcinoma. J Natl Cancer Inst. 2003- 95: 625−7.
  190. E. Π’., Nikiforova M. N., Zhu Z. et al. High prevalence of BRAF mutations in thyroid cancer: genetic evidence for constitutive activation of the RET/PTC-RAS-BRAF signaling pathway in papillary thyroid carcinoma. Cancer Res. 2003- 63: 1454−7.
  191. Soares P., Trovisco V., Rocha A. S. et al. BRAF mutations and RET/PTC rearrangements are alternative events in the etiopathogenesis of PTC. Oncogene. 2003- 22: 4578−80.
  192. Xu X., Quiros R. M., Gattuso P. et al. High prevalence of BRAF gene mutation in papillary thyroid carcinomas and thyroid tumor cell lines. Cancer Res. 2003- 63: 4561−7.
  193. Namba H., Nakashima M., Hayashi T. et al. Clinical implication of hot spot BRAF mutation, V599E, in papillary thyroid cancers. J Clin Endocrinol Metab. 2003- 88: 4393−7.
  194. Fukushima Π’., Suzuki S., Mashiko M. et al. BRAF mutations in papillary carcinomas of the thyroid. Oncogene. 2003- 22: 6455−7.
  195. Lee S. H., Lee J. W., Soung Y. H. et al. BRAF and KRAS mutations in stomach cancer. Oncogene. 2003- 22: 6942−5.
  196. Oliveira C., Pinto M., Duval A. et al. BRAF mutations characterize colon but not gastric cancer with mismatch repair deficiency. Oncogene. 2003- 22: 9192−6.
  197. Kim I. J., Park J. H., Kang H. C. et al. Mutational analysis of BRAF and K-ras in gastric cancers: absence of BRAF mutations in gastric cancers. Hum Genet. 2003- 114: 118−20.
  198. G., Oldt R. 3rd, Cohen Y. et al. Mutations in BRAF and KRAS characterize the development of low-grade ovarian serous carcinoma. Natl Cancer Inst. 2003- 95:484−6.
  199. Gemignani M. L., Schlaerth A. C., Bogomolniy F. et al. Role of KRAS and BRAF gene mutations in mucinous ovarian carcinoma. Gynecol Oncol. 2003- 90: 378−81.
  200. E. S., Jones J. Π’., Ashfaq R. et al. BRAF and FBXW7 (CDC4, FBW7, AGO, SEL10) mutations in distinct subsets of pancreatic cancer: potential therapeutic targets. Am J Pathol. 2003- 163: 1255−60.
  201. Tannapfel A., Sommerer F., Benicke M. et al. Mutations of the BRAF gene in cholangiocarcinoma but not in hepatocellular carcinoma. Gut. 2003- 52: 706−12.
  202. Nagase H., Nakamura Y. Mutations of APC (adenomatous polyposis coli) gene. Hum Mutat 1993- 2:425−34.
  203. Cottrell S., Bicknell D., Kaklamanis L. et al. Molecular analysis of APC mutations in familial adenomatous polyposis and sporadic colon carcinomas. Lancet 1992- 340: 626−30.
  204. Yuan P., Sun M. H., Zhang J. S. et al. APC and K-ras gene mutation in aberrant crypt foci of human colon. World J Gastroenterol. 2001- 7: 352−6.
  205. Powell S. M., Zilz N., Beazer-Barclay Y. et al. APC mutations occur early during colorectal tumorigenesis. Nature. 1992- 359: 235−7.
  206. Miyoshi Y. Nagase H, Ando H. et al. Somatic mutations of the APC gene in colorectal tumors: mutation cluster region in the APC gene. Hum Mol Genet 1992- 1:229−33.
  207. Beroud C., Soussi T. APC gene: database of germline and somatic mutations in human tumors and cell lines. Nucleic Acids Res 1996- 24: 121−4.
  208. Nakatsuru S., Yanagisawa A., Ichii S. et al. Somatic mutation of the APC gene in gastric cancer: frequent mutations in very well differentiated adenocarcinoma and signet-ring cell carcinoma. Hum Mol Genet. 1992- 1: 559−63.
  209. Nakatsuru S., Yanagisawa A., Furukawa Y. et al. Somatic mutations of the APC gene in precancerous lesion of the stomach. Hum Mol Genet. 1993- 2: 1463−5.
  210. Tamura G., Maesawa C., Suzuki Y. et al. Mutations of the APC gene occur during early stages of gastric adenoma development. Cancer Res. 1994- 54:1149−51.
  211. Lee J. H., Abraham S. C., Kim H. S. et al. Inverse relationship between APC gene mutation in gastric adenomas and development of adenocarcinoma. Am J Pathol. 2002- 161:611−8.
  212. Furuuchi K., Tada M., Yamada H. et al. Somatic mutations of the APC gene in primary breast cancers. Am J Pathol. 2000- 156: 1997−2005.
  213. Yashima K., Nakamori S., Murakami Y. et al. Mutations of the adenomatous polyposis coli gene in the mutation cluster region: comparison of human pancreatic and colorectal cancers. Int J Cancer. 1994- 59: 43−7.
  214. Horii A., Nakatsuru S., Miyoshi Y. et al. Frequent somatic mutations of the APC gene in human pancreatic cancer. Cancer Res. 1992- 52: 6696−8.
  215. Leon S. A., Shapiro Π’., Sklaroff D. M. et al. Free DNA in the serum of cancer patients and the effect of therapy. Cancer Res 1977- 37: 646 650.
  216. Maebo A. Plasma DNA level as a tumor marker in primary lung cancer. Jap J Thoracic Dis 1990- 28: 1085- 1091.
  217. Fournie G. J., Courtin J. P., Laval F. Plasma DNA as a marker of cancerous cell death. Investigation in patients suffering from lung cancer and in nude mice bearing human tumour. Cancer Let 1995- 2: 221 227.
  218. Stroun M., Anker P., Lyautey J. Isolation and characterization of DNA from the plasma of cancer patients. Eur. J. Cancer Clin. Oncol. 1987- 23: 707−12.
  219. Stroun M., Lyautey J., Lederrey A. et al. About the possible origin and mechanism of circulating DNA. Apoptosis and active DNA release. Clin. Chem. Acta 2001- 313: 139−142.
  220. Bevilacqua R. A., Nunes D. N., Stroun M. et al. The use of genetic instability as a clinical tool for cancer diagnosis. Semin Cancer Biol. 1998- 8:447−53.
  221. Steinman C. R. Free DNA in serum and plasma from normal adults. J Clin Invest1975−56:512−515.
  222. Kopreski M. S., Benko F. A., Rwee C. et al. Detection of mutant K-ras DNA in plasma or serum of patients with colorectal cancer. Br J Cancer 1997- 76: 1293−9.
  223. Mulcahy H., Anker P., Lyautey J. et al. A prospective study of K-ras mutations in the plasma of pancreatic cancer patients. Clin Cancer Res 1998- 4: 271−5.
  224. Yamada Π’., Nakamori S., Ohzato H. et al. Circulating DNA K-ras mutation in pancreatic adenocarcinoma. Clin Cancer Res 1998- 4: 1527−32.
  225. Hibi K., Robinson C. R., Booker S. et al. Molecular detection of genetic alterationsin the serum of colorectal cancer patients. Cancer Res 1998- 58: 1405−7.
  226. Lam N. Y., Rainer Π’. H., Chiu R. W. et al. EDTA is a better anticoagulant than heparin or citrate for delayed blood processing for plasma DNA analysis. Clin Chem 2004- 50:256−7.
  227. Alvibac M., Filotico R., Gianella C. et al. The effect of fixation type on DNA extracted from paraffin-embedded tissue for PCR studies in dermatopathology. Dermatology 1997- 195: 105−107.
  228. Barnard R., Futo V., Pecheniuk. M et al. PCR bias toward the wild-type k-ras and p53 sequences: implications for PCR detection of mutations and cancer diagnosis. Biotechniques 1998- 25: 684−91.
  229. Ward R., Hawkins N., O’Grady R. et al. Restriction endonuclease-mediated selective polymerase chain reaction. A novel assay for detection of K-ras mutations in clinical samples. Am J Pathol. 1998- 153: 373−9.
  230. Burns W. C., Liu Y. S., Dow C. et al. Direct PCR from paraffin-embedded tissue. Biotechniques 1997- 22: 638−40.
  231. Roberts N. J., Impey T. L., Applegate T. L. et al. Rapid, sensitivedetection of mutant alleles in codon 12 of K-ras by REMS-PCR. Biotechniques 1999- 27: 41 822.
  232. Mulcahy H. E., Lyautey J., Lederrey C. et al. A prospective study of K-ras mutations in the plasma of pancreatic cancer patients. Clin Cancer Res 1998- 4: 271−5.
  233. Kahn S. M., Jiang W. Culbertson T. A. et al. Rapid and sensitive nonradioactive detection of mutant K-ras genes via «enriched» PCR amplification. Oncogene 1991- 6: 1079−83.
  234. McGrath J. P., Capon D. J., Smith D. H. et al. Structure and organization of the human Ki-ras proto-oncogene and a related processed pseudogene. Nature 1983- 304 (5926): 501−6.215. http://p53.curie.fr/p53 site version 2.0/APCdatabase.html
  235. Servomaa K., Kiuru A., Kosma V.-M. et al. p53 and K-ras gene mutations in carcinoma of the rectum among Finnish women. Mol Pathol 2000- 53: 24−30.
  236. Garicochea Π’., Giorgi R., Odone V. F. et al. Mutational analysis of N-Ras and GAP-related domain of the neurofibromatosis type 1 gene in chronic myelogenous leukemia. Leukemia Res 1998- 22: 1003−7.
  237. Corradini P., Ladetto M., Voena C. et al. Mutational activation of N- and K-ras oncogenes in plasma cell dyscrasias. Blood 1993- 81: 2708−13.
  238. Shinozaki M., O’Day S., Kuo C. et al. Detection and clinical utility of Braf mutation in serum of melanoma patients. Circulating Nucleic Acid in Plasma and Serum 3rd Congress. John Wayne Cancer Institute, Santa Monica, CA, USA. November 9−12,2003.
  239. А. Π‘., РумянцСв А. Π“. ΠžΠ½ΠΊΠΎΠΌΠ°Ρ€ΠΊΠ΅Ρ€Ρ‹. Москва: МАКБ ΠŸΡ€Π΅ΡΡ, 2003.
  240. Alguacil J., Porta M., Malats N. et al. Occupational exposure to organic solvents and K-ras mutations in exocrine pancreatic cancer. Carcinogenesis 2002- 23: 1016.
  241. Tada M., Omata M., Kawai S. et al. Detection of ras gene mutations in pancreatic juice and blood of patients with pancreatic adenocarcinoma. Cancer Res 1993- 53: 2472−4.
  242. Lecomte Π’., Berger A., Zinzindohoue F. et al. Detection of free-circulating tumor-associated DNA in plasma of colorectal cancer patients and its association with prognosis. Int J Cancer 2002- 100: 542−8.
  243. Saetta A. A., Papanastasiou P., Michalopoulos N. V. et al. Mutational analysis of Braf in gallbladder carcinomas in association with K-ras and p53 mutations and microsatellite instability. Virchows Arch 2004- Jun 19.
  244. Kim J. Π‘., Foxworth A., Waldman T. et al. B-raf is dispensable for K-ras-mediated oncogenesis in human cancer cells. Cancer Res 2004- 64: 1932−7.
  245. Π•. Y., Laktionov P. P., Skvortsova Π’. Π•. et al. Extracellular DNA in breast cancer: Cell-surface-bound, tumor-derived extracellular DNA in blood of patients with breast cancer and nonmalignant tumors. Ann N Y Acad Sci 2004- 1022: 21 720.
  246. Schlechte H. H., Stelzer C., Weickmann S. et al. TP53 gene in blood plasma DNA of tumor patients. Ann N Y Acad Sci 2004- 1022: 61−9.
  247. F. Lalloo. Genetics for Oncologists. Remedica Publishing Limited 2002.
  248. Hirt B. Selective extraction of polyoma DNA from infected mouse cell cultures. Mol Biol 1967- 26: 365−9.
  249. Malumbres M., Pellicer A. RAS PATHWAYS TO CELL CYCLE CONTROL AND CELL TRANSFORMATION. Front in Biosci 1998- 3: 887−912.
  250. Sulston J. E., Waterston R. Toward a complete human genome sequence. Genome Res. 1998- 8: 1097−108
  251. International Human Genome Sequencing Consortium. The DNA sequence of Homo sapiens. 2003.
Π—Π°ΠΏΠΎΠ»Π½ΠΈΡ‚ΡŒ Ρ„ΠΎΡ€ΠΌΡƒ Ρ‚Π΅ΠΊΡƒΡ‰Π΅ΠΉ Ρ€Π°Π±ΠΎΡ‚ΠΎΠΉ