Ранние критерии эффективности лечения хронического гепатита С, генотип 1b

Основной причиной развития хронических заболеваний печени во всем мире является инфекция, вызванная вирусом гепатита С [1,3,9,11].

В России продолжает расти число больных, у которых хронический гепатит С (ХГС) выявляется впервые (в 2004 г. по сравнению с 2000 г. увеличение почти в 1,5 раза) Декомпенсированный цирроз печени как следствие ХГС служит в большинстве индустриально развитых стран основным показанием к трансплантации печени [76, 80, 82, 92].

Усилия многих исследователей, гастроэнтерологов направлены на создание эффективных средств терапии ХГС. Логично стремление врача и пациента к максимальной эффективности применяемого препарата и его минимальным побочным эффектам [48, 90]. Сегодня официально лицензированной схемой лечения хронического гепатита С является сочетание интерферона альфа с синтетическим аналогом нуклеозидов — рибавирином [65, 67, 87]. Эффективность указанной противовирусной терапии при 1-м генотипе ХГС составляет 30—35% при стоимости 270−300 тыс. рублей. В последнее время в США и Европейском союзе для лечения гепатита С, генотип 1, используют комбинацию пэгинтерферона альфа-2 и рибавирина, производимые «Schering-Plough» и «Roche». Эффективность лечения указанной комбинацией составляет 48−54% при стоимости 540−600 тыс. рублей. Российские интерферон альфа-2 (ИФН) и рибавирин дешевле зарубежных аналогов, но тем не менее стоимость курса терапии ХГС, генотип 1, равняется 132 тыс. рублей. Имеется небольшое количество публикаций об эффективности и безопасности отечественных интерферонов в комбинации с веро-рибавирином [17,19, 58, 100].

Серьезные нежелательные явления при проведении комбинированной противовирусной терапии ХГС являются основанием для преждевременного прекращения лечения в 10 — 15% случаев [36, 59, 103].

Недостаточная эффективность комбинированной противовирусной терапии ХГС, генотип 1Ь, множество побочных реакций при комбинированном ле чении, высокая стоимость терапии побудила нас разработать методы прогнозирования конечного эффекта лечения (достижения устойчивого ответа) на основе динамики уровня виремии в ходе начальных этапов лечения с целью максимально раннего выявления лиц с отсутствием ответа на противовирусную терапию. Это позволит избежать значительных материальных затрат на продолжающееся неэффективное лечение, а также предотвратить возможность развития серьезных побочных эффектов.

Цель исследования: выявление ранних критериев эффективности противовирусного лечения хронического гепатита С, генотип 1Ь, у мужчин российскими интерфероном альфа 2 (реаферон) и рибавирином (веро-рибавирин).

Задачи исследования:

1. Определить эффективность комбинированного противовирусного лечения отечественными реафероном и веро-рибавирином больных ХГС, генотип 1Ь, как в момент окончания лечения, так и при дальнейшем длительном наблюдении.

2. Выяснить частоту рецидивов ХГС, генотип 1Ь, при динамическом наблюдении в течение 96 недель после окончания успешного противовирусного лечения.

3. Уточнить взаимосвязь частоты рецидивов ХГС с вирусной кинетикой на ранних сроках противовирусного лечения.

4. Выявить зависимость раннего вирусологического ответа от возраста, индекса массы тела, уровня активности АЛТ, индекса гистологической активности (ИГА) и степени фиброза (СФ).

5. Определить зависимость эффекта противовирусного лечения от возраста, индекса массы тела, уровня активности АЛТ, индекса гистологической активности (ИГА) и степени фиброза (СФ).

6. Изучить побочные эффекты, частоту их развития при комбинированном лечении российскими реафероном и веро-рибавирином. Проследить динамику регресса патологических проявлений при отмене противовирусного лечения.

Научная новизна:

— оценена эффективность отечественных интерферона альфа 2 и рибавирина при комбинированном лечении ХГС, генотип 1Ь, у мужчин, установлена частота рецидивов ХГС после завершения лечения, найдены ранние критерии стойкого вирусологического и биохимического ответа.

— выявлена связь полного вирусологического и биохимического ответа на момент окончания лечения, устойчивого вирусологического ответа после окончания терапии от раннего вирусологического ответа.

— изучена зависимость раннего вирусологического ответа, полного вирусологического и биохимического ответа от возраста, индекса массы тела, уровня активности АЛТ, индекса гистологической активности и степени фиброза при комбинированном лечении российскими противовирусными препаратами ХГС, генотип 1Ь, у мужчин.

— установлена связь устойчивого вирусологического ответа после окончания успешного лечения от возраста, индекса массы тела, уровня активности АЛТ, индекса гистологической активности и степени фиброза.

— уточнена частота развития побочных эффектов при комбинированном лечении отечественными реафероном и рибавирином и регресс патологических проявлений после отмены лечения.

Практическая значимость проведенного исследования заключается в том, что использование предложенных нами ранних критериев эффективности комбинированного лечения позволит избегать неоправданных осложнений противовирусной терапии и бесполезных финансовых затрат.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту:

1. Лечение ХГС (генотип 1Ь), у мужчин может проводиться комбинацией отечественного интерферона альфа-2 (реаферон) с рибавирином (веро-рибавирин). При этом эффективность 48 недельной терапии составляет 40,9% на момент окончания лечения и 31,8% через 2 года после окончания лечения.

2. Прогнозировать устойчивый ответ на лечение возможно через 4−12 недель терапии на основании исчезновения вируса гепатита С и нормализации уровня активности АЛТ.

3. Ранний вирусологический ответ через 4−12 недель противовирусной терапии, как и полный вирусологический v биохимический ответ на момент окончания лечения ХГС, генотип 1Ь, не зависит от индекса гистологической активности, уровня активности АЛТ, возраста, а определяется степенью фиброза и индексом массы тела.

4. При противовирусной терапии реафероном и веро-рибавирином в 9% случаев развиваются серьезные нежелательные явления, требующие прекращения комбинированной противовирусной терапии.

Содержание работы:

Диссертация изложена на 118 стр. машинописного текста, состоит из введения, 3 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего 128 названий: 82 — отечественных, 46 — зарубежных, иллюстрирована 9 рисунками, 21 таблицей.

выводы.

1. Исчезновение вируса гепатита С и нормализация уровня активности АЛТ на момент окончания 48-недельной противовирусной терапии ХГС, генотип 1Ь, российскими реафероном и веро-рибавирином регистрируется у 40,2% пациентов.

2. Через 24 недели после успешного завершения комбинированной противовирусной терапии у 22,2% пациентов развивается рецидив гепатита С. При дальнейшем динамическом наблюдении ч течение 1,5 лет частота рецидивов не нарастает.

3. Эффективность противовирусной терапии, оцениваемая через 2 года после окончания лечения по отсутствию вируса гепатита С и сохранению нормального уровня активности АЛТ, составляет 31,8%.

4. Рецидив гепатита С возникает у пациентов, достигших авиремии после 12 недель противовирусного лечения. При наличии раннего вирусологического ответа в первые 4−12 недель противовирусная терапия оказывается успешной не только в момент окончания лечения, но и после его прекращения.

5. Наличие у пациента тяжелого фиброза и индекса массы тела более 30,0 является прогностически неблагоприятным для достижения раннего вирусологического ответа через 4−12 недель лечения, полного вирусологического и биохимического ответа на момент окончания лечения и устойчивого ответа после успешного завершения лечения.

6. Комбинированная противовирусная терапия реафероном и веро-рибавирином может приводить к серьезным нежелательным явлениям, требующим в 9% прекращения лечения.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

Ранний контроль вирусной кинетики ^ крови больных хроническим гепатитом С, генотип 1Ь, является полезным критерием для рациональной и эффективной противовирусной терапии. При сохранении вируса гепатита С в крови в период после 12 недель противовирусной терапии целесообразно данное лечение прекратить, либо интерферон заменить пэгинтерфероном. При гепатите с тяжелым фиброзом лечение ХГС целесообразно проводить пэгинтерфероном, так как комбинированая терапия с использованием стандартного интерферона альфа малоэффективна.