Клинико-иммунологические особенности неходжкинских лимфом с первичным поражением средостения

Актуальность работы. В пространстве передне-верхнего средостения могут развиваться различные, как доброкачественные, так и злокачественные, новообразования. Первичная локализация злокачественных опухолей в средостении встречается сравнительно редко и составляет лишь 1% от всех локализаций [Петерсон Б.Е., 1964]. Среди первичных опухолей средостения наиболее часто (~15%) диагностируется лимфома Ходжкина. Доля неход-жкинских лимфом составляет лишь 5% [Петерсон Б.Е., 1964; Berrih S. et al., 1985], а 80% составляют опухоли негемопоэтической природы.

Благодаря фундаментальным исследованиям в области иммунологии лимфопоэза, к настоящему времени существенно уточнены представления о последовательных этапах нормальной Ви Т-клеточной дифференцировки [Jaffe E.S. et al., 2001]. Эти данные легли в основу выделения различных но-зологически очерченных иммуноморфологических вариантов неходжкинских лимфом.

С широким внедрением в клиническую практику иммуноморфологических методов обследования больных неходжкинскими лимфомами стало ясно, что в большинстве случаев лимфомы с первичным или преимущественным поражением средостения представлены, в основном, двумя вариантами опухоли. Это — первичная медиастинальная (тимическая) В-крупноклеточная и Т-лимфобластная (из клеток-предшественников) неход-жкинские лимфомы.

В 1980 г. Lichtenstein А.К. с соавт. впервые представили подробное клиническое и морфологическое описание особого варианта неходжкинской лимфомы с первичным поражением средостения, впоследствии введенного в классификацию REAL/ВОЗ [1994; 2001] как первичная медиастинальная (тимическая) В-крупноклеточная лимфома. Нужно сказать, что уже тогда у части пациентов предпринимались попытки изучения экспрессии опухолевыми лимфоидными клетками средостения тяжелых и легких цепей поверхностных иммуноглобулинов.

В 1987 г. в журнале Lancet опубликована работа Isaacson P.G. и соавт., в которой дана подробная иммунофенотипическая характеристика собственных В-клеток вилочковой железы (тимуса) с обоснованием их отличия от популяции В-клеток фолликулярного центра, мантийной зоны, а также Вклеток, ассоциированных с MALT-тканью (mucosa-associated lymphoid tissue). Обнаружение среди лимфоидных опухолей переднего средостения значительной доли В-клеточных лимфом заставило заново пересмотреть всю ранее сложившуюся систему взглядов на первичные медиастинальные лим-фомы. Ранее считалось, что, в основном, они представлены лимфобластными опухолями из Т-предшественников. Выделение медиастинальной крупноклеточной лимфомы В-типа [" Mediastinal (thymic) large B-cell lymphoma" или синонимы «Primary mediastinal (thymic) large B-cell lymphoma» — «Large-cell lymphoma of the mediastinum» ] как самостоятельного, нозологически очерченного варианта опухоли связаны как с достижениями клиники в целом, так и с широким внедрением в клиническую практику иммуногистохимических методов обследования больных.

Не менее важное значение имеет выделение Т-лимфобластной лимфомы с первичным опухолевым поражением средостения, поскольку этот вариант злокачественной лимфомы требует особых подходов к лечению, обусловленных наличием медиастинальной (тимической) опухоли. Последняя может служить причиной неудач первичной терапии, зоной остаточной болезни и локализации рецидивов. Кроме того, решение ряда клинических вопросов, связанных с особенностями манифестации, течения и распространения (метастазирования) различных иммуноморфологических вариантов лимфоидных опухолей средостения являются актуальной задачей в проблеме лечения больных неходжкинскими лимфомами.

Иммуноморфологический подход, позволивший дифференцировать различные варианты неходжкинских лимфом с первичным или преимущественным поражением средостения, нашел отражение и в самых последних классификациях неходжкинских лимфом — Европейско-Американской [REAL, 1994] и Всемирной организации здравоохранения [ВОЗ, 2001].

Гетерогенность патологии, трудности диагностики, тяжесть клинических симптомов, особенности манифестации и распространения, различный характер терапии, различный прогноз и ответ на лечение делают чрезвычайно актуальной проблему неходжкинских лимфом с первичным поражением средостения. Все вышеперечисленное послужило основанием для проведения настоящего клинического исследования.

Целью настоящей работы явилось изучение клинико-иммунологических особенностей лимфом с первичным или преимущественным поражением средостения.

Задачи исследования.

1. Изучить клинико-иммунологические особенности и возможности терапии первичной медиастинальной (тимической) В-крупноклеточной лимфомы.

2. Изучить клинико-иммунологические особенности и возможности терапии лимфом из Т-предшественников (лимфобластные) с первичным или массивным поражением средостения.

3. Изучить клинико-иммунологические особенности других вариантов неходжкинских лимфом с первичным или преимущественным поражением средостения.

Научная новизна. В работе проведено сравнительное изучение клинического течения, иммуноморфологических особенностей и результатов лечения неходжкинских лимфом с первичным или преимущественным поражением средостения на всем протяжении заболевания — от времени его установления до терминальной стадии.

Подтверждено, что лимфомы с первичным поражением средостения являются самостоятельной клинико-иммуноморфологической формой лим-фоидных опухолей с характерным клиническим течением, особенностями распространения (метастазирования) и ответом на терапию.

Показано, что особенности клинических проявлений и путей распространения неходжкинских лимфом с первичным или преимущественным поражением средостения определяются иммуноморфологическим вариантом опухоли и её- биологическими характеристиками. Продемонстрированы принципиальные различия в клинических проявлениях и путях распространения (метастазирования) первичной медиастинальной (тимической) В-крупноклеточной лимфомы и лимфом из Т-предшественников (лимфобласт-ных) на разных этапах развития опухоли. В отдельных случаях первичное или преимущественное поражение средостения может наблюдаться не только при Т-лимфобластной и медиастинальной (тимической) В-крупноклеточной, но и при других иммуноморфологических вариантах неходжкинских лимфом.

При подведении итогов современного лечения особое внимание уделено оценке терапевтических подходов и вопросам рациональной лечебной тактики. Показано, что при неходжкинских лимфомах с первичным или преимущественным поражением средостения выбор адекватной программы противоопухолевой терапии определяется только иммуноморфологическим вариантом заболевания.

Практическая значимость.

1. Определение начальных клинических симптомов и путей распространения неходжкинских лимфом с первичным или преимущественным поражением средостения позволяет своевременно диагностировать этот вид опухолей. Дифференцированный подход к выбору метода лечения открывает реальные перспективы к улучшению непосредственных и отдаленных результатов терапии неходжкинских лимфом с локализацией в средостении.

2. Неходжкинские лимфомы, протекающие с первичным или преимущественным поражением средостения, наиболее часто представлены двумя иммуноморфологическими вариантами опухоли: первичной медиа-стинальной (тимической) В-крупноклеточной и Тлимфобластной (из предшественников).

3. Данные о клинических и иммуноморфологических особенностях неходжкинских лимфом с первичным или преимущественным поражением средостения имеют важное практическое значение, поскольку определяют прогноз заболевания и выбор наиболее адекватного метода лечения в соответствии с вариантом опухоли.

выводы.

1. Неходжкинские лимфомы, протекающие с первичным или преимущественным поражением средостения, наиболее часто представлены двумя иммуноморфологическими вариантами опухоли: первичной медиа-стинальной (тимической) В-крупноклеточной (75%) и Тлимфобласт-ной (из предшественников) — 18%. Первичная медиастинальная (тими-ческая) В-крупноклеточная и Т-лимфобластная (из предшественников) неходжкинские лимфомы являются опухолями экстранодального происхождения высокой степени злокачественности.

2. Особенности иммунологического фенотипа опухолевых клеток первичной медиастинальной В-крупноклеточной лимфомы в отличие от других первичных В-клеточных лимфом состоят в достаточно частом отсутствии (20%) или слабой экспрессии молекул НЬЛ-ВЯ, наличии на мембране СВ38 (56%) и СВ23 (29%). Отсутствие НЬА-ВЯ на поверхности опухолевых клеток имеет не только диагностическое, но и важное клиническое значение.

3. Первичная медиастинальная В-крупноклеточная лимфома характеризуется опухолевым поражением переднего верхнего средостения с развитием синдрома компрессии верхней полой вены у 42% больных, преимущественным местным инвазивным ростом, распространением на смежные органы и ткани без ранних отдаленных метастазов. При генерализации злокачественного процесса чаще развиваются отдаленные экстранодальные метастазы (кроме костного мозга). Поражения центральной нервной системы (вещества, оболочек мозга) не наблюдалось.

4. Т-лимфобластные лимфомы характеризуются наличием массивной опухоли в переднем верхнем средостении, частым вовлечением в опухолевый процесс плевры, перикарда (с развитием плеврита, перикардита) и центральной нервной системы. Поражение костного мозга развивается в разные сроки от установления диагноза обычно по типу острого лимфобластного лейкоза. Наличие медиастинальной («тимической») опухоли определяет особенности клинического течения этого варианта лимфомы, поскольку может служить причиной неудач первичного лечения, зоной «остаточной болезни» и локализации рецидивов.

5. При первичной медиастинальной В-крупноклеточной лимфоме группу благоприятного прогноза составили пациенты низкой степени риска в соответствии с критериями международного прогностического индекса. Частота полных ремиссий в этой группе составила 47% (общая эффективность — 65%). Медиана общей выживаемости в группе больных низкой и промежуточной низкой степеней риска не достигнутав группе промежуточной высокой и высокой степеней риска — 20 месяцев. Различия статистически достоверны.

6. Методом выбора первой линии терапии больных первичной медиастинальной В-крупноклеточной лимфомой могут являться программы МАСОР-В или R-CHOP. Частота полных ремиссий и сроки жизни больных при использовании этих программ достоверно выше, чем при использовании схемы CHOP.

7. При Т-лимф областной лимфоме с массивным первичным или преимущественным поражением средостения лечение следует проводить по программам, разработанным для острого лимфобластного лейкоза, вне зависимости от наличия или отсутствия вовлечения костного мозга в опухолевый процесс. Частота полных ремиссий в этой группе составила 59% (общая эффективность — 88%) — 80% больных находятся в полной ремиссии длительностью от 4 до 24 месяцев.

8. Первичное или преимущественное массивное поражение средостения может наблюдаться при периферических Т-клеточных лимфомах: Ki-1 анапластической крупноклеточной и Т-клеточной периферической (не-специфицированной).

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

.

В пространстве передне-верхнего средостения могут развиваться различные, как доброкачественные, так и злокачественные опухоли. Доля первичных опухолей средостения гемопоэтической природы составляет примерно 20%. Среди них в 15% случаев диагностируется лимфома Ходжкина, в 5% случаев выявляются неходжкинские лимфомы.

До 1980 года опухоль с массивным поражением средостения из Т-клеток предшественников считалась основным вариантом среди неход-жкинских лимфом. В 1980 г. Lichtenstein с соавт. впервые описали качественно иной вариант первичной медиастинальной лимфомы. В работе высказано предположение о возможной тимической В-клеточной природе опухоли. В 1987 г. Isaacson PG с соавт. в своей работе дают подробную иммунофено-типическую характеристику собственных В-клеток вилочковой железы с обоснованием их отличия от популяции В-клеток фолликулярного центра, мантийной зоны, а также мукозо-ассоциированнных В-клеток. С 1994 года во всех классификациях (REAL, WHO) первичная медиастинальная (тимиче-ская) В-крупноклеточная лимфома описывается как самостоятельный клини-ко-иммуноморфологический вариант опухоли.

Не менее важное значение имеет выделение Т-лимфобластной лимфомы (из предшественников) с первичным опухолевым поражением средостения, поскольку этот вариант злокачественной лимфомы требует особых подходов к лечению, обусловленных наличием медиастинальной (тимической) опухоли.

Кроме представленных вариантов, в пространстве передне-верхнего средостения могут первично развиваться и другие виды неходжкинских лимфом — опухоли из периферических Т-клеток, а также из В-клеток маргинальной зоны MALT-типа.

В работе было исследовано 95 больных различными иммуноморфологиче-скими вариантами неходжкинских лимфом с первичным или преимущественным поражением средостения. У 75% пациентов была диагностирована первичная медиастинальная (тимическая) В-крупноклеточная лимфома. Доля больных Т-лимфобластной лимфомой (из предшественников) составила лишь 18%. Массивное поражение средостения наблюдалось у отдельных пациентов с Т-клеточной периферической (неспецифицированной) и Т/О-анапластической крупноклеточной (CD30+) лимфомами.

Первичная медиастинальная (тимическая) В-крупноклеточная лимфома выявлена у 71 пациента.

Для данного заболевания, в особенности на начальных этапах течения болезни, характерно местное распространение опухоли в пределах грудной клетки. Отдаленные метастазы за пределами грудной клетки редки. Так, на момент диагностики, массивное («Bulky disease») поражение переднего верхнего средостения с величиной медиастинально-торакального индекса, превышающей 0,33 диагностировано у 82% больных. В 42% случаев массивное поражение средостения сопровождалось развитием синдрома компрессии верхней полой вены. В то же время, на более поздних этапах течения болезни, а также при рецидивах наиболее часто диагностировались экстранодаль-ные очаги опухолевого роста за пределами грудной клетки — в печени, костях, селезенке, почках, надпочечниках, щитовидной железе. Кроме того, обращает на себя внимание редкость поражения центральной нервной системы и отсутствие вовлечения в процесс костного мозга.

К особенностям иммунологического фенотипа первичной медиасти-нальной (тимической) В-крупноклеточной лимфомы отнесены: отсутствие антигена CD10 в 100% случаев, экспрессия маркеров CD23 в 29% и отсутствие HLA-DR в 20% случаев на мембране злокачественных клеток, обнаружение антигена CD38 более, чем у половины больных.

Перспективным иммунологическим маркером в исследовании и диагностике первичной медиастинальной (тимической) В-крупноклеточной лимфомы является экспрессия молекулы HLA-DR: при отсутствии HLA-DR на мембране опухолевых клеток существенно выше (в 2,3 раза) частота полных ремиссий и показатели общей выживаемости (в 2,1 раза).

В соответствии с критериями международного прогностического индекса (IPI) большинство исследованных больных вошли в группы низкой и промежуточной низкой степеней риска. Это связано с преимущественно молодым возрастом пациентов (медиана 36 лет), преобладанием ограниченных стадий распространения опухоли (I-IIE стадии заболевания у 70% больных), удовлетворительным общим статусом большинства пациентов (63%).

Методом выбора лечения больных первичной медиастинальной (тимической) В-крупноклеточной лимфомой должны являться МАСОР-В или.

R-CHOP. Данные программы достоверно повышают частоту ответов (полные ремиссии — 80% и 33% соответственно, частичные — 20% и 67% соответственно). Выживаемость (медиана общей выживаемости на схемах МАСОР-В, R-CHOP не достигнута, ко времени завершения работы все больные находились под наблюдением). Терапия по схеме CHOP позволила получить полную ремиссию лишь у 25% пациентов, частичную у 22%. Медиана выживаемости не достигнута, к моменту написания работы находятся под наблюдением 52% больных.

При III-IV стадиях распространения опухолевого процесса отмечается существенное ухудшение результатов лечения — полная ремиссия достигнута у 20% больных, медиана общей выживаемости составила 16 месяцев, к моменту написания работы 30% пациентов оставались под наблюдением. При лечении больных с I-IIE стадиями распространения опухоли полные ремиссии получены у 40% пациентов, медиана выживаемости не достигнута, ко времени завершения работы живы 68% больных.

Объем опухолевой массы, уровень лактатдегидрогеназы, пол пациентов не влияли на результаты лечения больных исследуемой группы. Наличие симптомов интоксикации (В-симптомов) достоверно не влияло на отдаленные результаты лечения.

В работе выявлена явная зависимость между непосредственными результатами лечения больных и распределением пациентов по группам риска, в соответствии с международным прогностическим индексом. Так, большинство полных ремиссий получено у пациентов из группы низкого риска (47%), тогда как в группе больных высокого риска достичь полной ремиссии не удалось ни у одного пациента. Аналогичные результаты получены и при анализе общей выживаемости больных в соответствии с международным прогностическим индексом. В группе больных низкого риска медиана выживаемости не достигнута, ко времени завершения работы живы 83% больных, тогда как в группе больных высокого риска медиана выживаемости соответствует 9 месяцамиз 7 пациентов трое погибли в течение 9 месяцев от начала лечения. Сроки жизни четырех других больных составили 4, 4, 7 и 7 месяцев.

В результате проведенного исследования установлено, что комбинированная химиолучевая терапия (лучевое воздействие, как консолидирующей этап терапии) позволяет значительно улучшить непосредственные результаты лечения больных первичной медиастинальной (тимической).

В-крупноклеточной лимфомой. Так, в группе больных, которым проводилось лучевое воздействие, полная ремиссия достигнута у 71% пациентов. У тех больных, которым не проводилась лучевая терапия, полная ремиссия достигнута лишь в 15% случаев.

Таким образом, медиастинальная (тимическая) В-крупноклеточная лимфома является самостоятельным иммуноморфологическим экстрано-дальным вариантом диффузной В-крупноклеточной неходжкинской лимфо-мы с первичной локализацией опухоли в передне-верхнем средостении. Родоначальником опухолевых клеток, составляющих субстрат первичной ме-диастинальной лимфомы, является нециркулирующая субпопуляция В-клеток (С019+, СБ21-) мозгового слоя вил очковой железы. Иммунологическими особенностями фенотипа опухоли являются отсутствие антигена СОЮ в 100% случаев, экспрессия маркеров С023 в 29%, отсутствие экспрессии НЬА-ОК в 20% случаев на мембране злокачественных клеток и обнаружение антигена СОЗ 8 более, чем у половины больных. Опухоль характеризуется довольно длительным местным преимущественно инвазивным ростом с распространением на смежные органы и ткани без ранних отдаленных метастазов. При дальнейшей генерализации процесса часто выявляются отдаленные экстранодальные метастазы в почках, печени, костях, редко, в центральной нервной системе. Поражения костного мозга не диагностируется. Методом выбора первой линии терапии больных первичной медиасти-нальной (тимической) В-крупноклеточной лимфомой могут являться программа МАСОР-В или Я-СНОР, так как они значительно повышают частоту ремиссий и выживаемость больных в сравнении со схемой СНОР.

Т-лимфобластная лимфома (из предшественников) с первичным или преимущественным поражением средостения также является особым вариантом экстранодальных (тимических) неходжкинских лимфом высокой степени злокачественности. В наших наблюдениях этот вариант лимфомы диагностирован у 18% больных с массивным поражением средостения.

По результатам собственного исследования опухоль чаще поражает лиц мужского пола, преимущественно третьего десятилетия. Для нее характерен значительный объем опухолевой массы в переднем средостении (у 95% больных МТИ>0.33) с частым вовлечением смежных органов (легкие, плевра, перикард) и компрессией медиастинальных структур (у 29% больных). Кроме того, отличительной особенностью лимфобластной лимфомы из.

Т-клеток предшественников является быстрое метастазирование в костный мозг (у 82% больных) с развитием картины острого лимфобластного лейкоза. По этой причине у большинства больных (65%) лимфомой из Т-клеток предшественников (лимфобластной) на момент диагностики установлена IV стадия заболевания.

Отдаленное лимфоидное метастазирование чаще происходит в забрю-шинные лимфоузлы (47% больных). Из нелимфатических органов чаще опухолью поражаются ЦНС — нейролейкемия (47% больных), почки (23%), печень (18%).

Опухолевые клетки характеризуются экспрессией молекул CD la, CD3, CD5, CD7. Кроме того, для данного варианта лимфом характерна экспрессия CD38 при незначительном количестве молекул HLA-DR на мембране злокачественных лимфоб ластов.

Лечение первичных больных лимфомой из Т-клеток предшественников (лимфобластной) должно проводится по программам острого лимфобластного лейкоза и включать L-аспарагиназу, винкристин, преднизолон (LOP), в стандартных дозах. Кроме того, в обязательном порядке должна проводиться профилактика нейролейкемии.

Непосредственные результаты лечения больных лимфомой из Т-клеток предшественников (лимфобластной) оказались удовлетворительными: общая эффективность терапии составила 88,2%. Медиана выживаемости не достигнута. Ко времени завершения работы живы 51% больных лимфобластной лимфомой из Т-клеток предшественников. Срок наблюдения составил от 3 до 56 месяцев. От прогрессирования заболевания в течение 16 месяцев погибло 5 пациентов.

Таким образом, лимфома из Т-клеток предшественников (лимфобласт-ная) с первичным поражением средостения является особым вариантом злокачественных неходжкинских лимфом. Для нее характерен, с одной стороны, значительный объем опухолевой массы в переднем средостении (у 95% больных МТИ>0.33) с частым вовлечением смежных органов и компрессией медиастинальных структур, с другой, быстрое метастазирование в костный мозг с лейкемизацией процесса по типу острого лимфобластного лейкоза. Отдаленное лимфоидное метастазирование чаще происходит в забрюшинные лимфоузлы. Из нелимфатических органов чаще поражаются ЦНС (нейролейкемия), почки, печень. Опухолевые клетки характеризуются мономорфной экспрессией молекул CD7, примерно с одинаковой частотой обнаружена экспрессия антигенов CD3 и CD5. Часто клетки соответствуют стадии диффе-ренцировки кортикальных тимоцитов. Кроме того, для данного варианта лимфомы характерна экспрессия CD38 при незначительном количестве молекул HLA-DR на мембране злокачественных лимфобластов. Лечение при Т-лимфобластной лимфоме с первичным поражением средостения следует проводить по программам, разработанным для острого лимфобластного лейкоза, вне зависимости от наличия или отсутствия вовлечения костного мозга в опухолевый процесс.

Кроме вышеописанных вариантов неходжкинских лимфом в пространстве переднего средостения могут развиваться периферические Т-клеточные опухоли. В нашей работе эти опухоли были представлены ана-пластической крупноклеточной (CD30+) и периферической Т-клеточной (не-специфицированной) лимфомами — гетерогенными заболеваниями, как по патогенезу, так и по прогнозу. Последний небольшой раздел носил описательный характер ввиду малого числа наблюдений и их разнохарактерности.

В наших наблюдениях частота анапластической крупноклеточной (CD30+) лимфомы составила 4%, а Т-клеточной периферической (неспеци-фицированная) — 3%.

При обоих вариантах опухоли диагностировано массивное («Bulky disease») поражение лимфатических узлов переднего верхнего средостения с величиной МТИ>0,33.

На разных этапах развития заболевания возможны отдаленные нодаль-ные (в забрюшинные лимфоузлы) и экстранодальные метастазы в печени, селезенке. Кроме того, возможно поражение ЦНС. Поражение костного мозга не характерно.

Большинство исследованных больных входят в группы низкого и низкого промежуточного риска по IPI. Вопрос о влиянии объема опухолевой массы на результат терапии требует дальнейших исследований.

Стандартная полихимиотерапия по схемам CHOP, СОР и СОРР позволяет достичь кратковременных результатов.

Достоверность диагностики вариантов периферических Т-клеточных лимфом зависит от квалификации морфолога и доступности проведения им-муногистохимического исследования опухолевой ткани.

Таким образом, при массивном первичном или преимущественном поражении средостения наиболее часто диагностируются два иммуноморфоло-гических варианта экстранодальных неходжкинских лимфом высокой степени злокачественности — первичная медиастинальная (тимическая) В-крупноклеточная лимфома (75%) и Т-лимфобластная (18%). Другие имму-номорфологические варианты неходжкинских лимфом составили всего 7% и речь может идти о единичных клинических наблюдениях. В нашем исследовании это были больные Т/О-анапластической крупноклеточной (СБ30+) и Т-клеточной периферической (неспецифицированной) неходжкинскими лим-фомами.

Следует ещё- раз подчеркнуть, что из всех вариантов неходжкинских лимфом наиболее часто (у 75% больных) в пространстве передне-верхнего средостения диагностировалась В-клеточная опухоль, обозначенная в последних классификациях, как первичная медиастинальная тимическая.