Обострение атопической бронхиальной астмы при респираторной инфекции: значимость респираторных возбудителей, системных биомаркеров, состояние гуморального и клеточного иммунитета
БА характеризуется гиперреактивностью дыхательных путей и воспалением, в котором различные клетки (эозинофилы, нейтрофилы, макрофаги и Т-лимфоциты), цитокины и медиаторы воспаления играют важную роль. Недавние исследования продемонстрировали, что пациенты с астмой более подвержены к влиянию респираторных вирусов вследствие преобладания Th2 клеток или уменьшения активности Thl клеток и IL-10… Читать ещё >
Содержание
- Принятые сокращения
- Общая характеристика
- Глава I. Обзор литературы
- 1. 1. Патогенез обострения бронхиальной астмы
- 1. 2. Значение вирусно-бактериальной инфекции при обострении атопической БА
- Глава II. Материалы и методы
- 2. 1. Общая характеристика больных
- 2. 2. Критерии формирования групп пациентов 45 зависимости от возбудителя
- 2. 3. Методы исследования
- Глава III. Результаты собственных исследований
- 3. 1. Результаты клинико-функционального 5 9 обследования
- 3. 2. Результаты вирусологического и 66 бактериологического обследования
- 3. 3. Взаимосвязь уровней системных биомаркеров в 71 соворотке крови и клинико-функциональных показателей у пациентов с обострением БА
- 3. 4. Характеристика сывороточных биомаркеров 72 пациентов с обострением БА в зависимости от возбудителя
- 3. 4. 1. Корреляционные взаимосвязи цитокинов и системных биомаркеров в сыворотке пациентов с бактериальными возбудителями
- 3. 5. Юшнико-иммунологическая характеристика 76 пациентов с обострением БА в зависимости от возбудителя
- 3. 6. Корреляционные взаимосвязи цитокинов и 82 системных биомаркеров в сыворотке пациентов с бактериальными и вирусными возбудителями
- Глава IV. Обсуждение
- Клинические примеры
- Выводы
Обострение атопической бронхиальной астмы при респираторной инфекции: значимость респираторных возбудителей, системных биомаркеров, состояние гуморального и клеточного иммунитета (реферат, курсовая, диплом, контрольная)
Актуальность проблемы.
Бронхиальная астма (БА) относится к наиболее распространенным заболеваниям человека во всех возрастных группах. [GINA, 2006].
У большинства пациентов с БА не наблюдается прогрессирования заболевания, БА контролируется медикаментозной терапией и редко требует госпитализации в стационар. Однако примерно у половины всех больных БА возникают эпизоды ухудшения в течение заболевания — обострения БА [Авдеев С.Н. 2008]. Резервы терапии обострений БА имеют свои ограничения. Ингаляционные глюкокортикостероиды (ИГКС) — основа терапии БА, однако они эффективны не во всех аспектах болезни. У взрослых пациентов даже оптимальная терапия снижает частоту обострений приблизительно на 40% [Pauwels RA, et al., 2003].
К обострению БА могут привести различные триггеры [GINA, 2006]. Роль инфекции как причины обострений БА широко известна. Еще сэр William Osier писал в своем учебнике, что среди известных фактов, вызывающих обострение БА (аллергены и факторы окружающей среды), «каждая новая простуда» могла вызвать обострение болезни [Olser W. 1892]'. В настоящее время вирусная инфекция считается известным триггером обострений астмы. [Carlsen КН et al., 1984]. Почти 80% обострений Б, А могут быть вызваны вирусами [Johnston SL, Pattemore РК, Sanderson G, et al.- 1994]. Широко известно участие респираторно-синцитиального вируса (РСВ) в патогенезе БА [Wennergren G, Kristjansson S- 2000]. 6.
Роль бактериальной инфекции в инициировании или поддержки астматического воспаления изучена недостаточно. [Savykoski Т., et al., 2004]. Однако в последние годы возрастает поток данных, доказывающих связь инфицирования некоторыми бактериями, например, С. pneumoniae с началом БА у взрослых [Hahn DL., et al., 1991], тяжестью болезни [Black PN, et al., 2000] и частотой обострения астмы [Cunningham AF, et al., 1998, Allegra L, et al., 1994]. В целом, данные о микробном спектре возбудителей у больных с обострением БА на фоне респираторной инфекции очень скудны и противоречивы, поэтому изучение состояния микробиоценоза дыхательных путей представляет интерес в отношении его влияния на течение БА.
БА характеризуется гиперреактивностью дыхательных путей и воспалением, в котором различные клетки (эозинофилы, нейтрофилы, макрофаги и Т-лимфоциты), цитокины и медиаторы воспаления играют важную роль. Недавние исследования продемонстрировали, что пациенты с астмой более подвержены к влиянию респираторных вирусов вследствие преобладания Th2 клеток или уменьшения активности Thl клеток и IL-10 [Message SD, et al., 2008]. Предполагается, что в ответ на инфекцию имеет место значительные дефекты в реакциях цитокинов врожденной иммунной системы у пациентов, страдающих БА по сравнению со здоровыми людьми [Wark PA., et al., 2005.]. Кроме локального воспаления при астме имеет место и системное воспаление, о чем свидетельствуют повышенные уровни плазменного фибриногена и сывороточного амилоида, А у больных БА.
Jousilahti P, et al., 2002]. Наличие системного воспаления может быть особенно важно для подтверждения факта обострения болезни, идентификации его этиологического происхождения. Так, исследование клинико-функциональных показателей, микробного спектра возбудителей, состояние гуморального и клеточного иммунитета, системных биомаркеров и их взаимосвязей может уточнить механизмы обострения БА, спровоцированного инфекцией Цель исследования.
Изучить спектр респираторных возбудителей, значимость системных биомаркеров, состояние гуморального и клеточного иммунитета у больных с обострением атопической бронхиальной астмы при вирусной и бактериальной инфекции.
Задачи исследования.
1. Изучить спектр бактериальных и вирусных респираторных возбудителей при обострении атопической БА.
2. Изучить клинические и функциональные особенности обострения атопической БА при респираторной инфекции в зависимости от возбудителя.
3. Изучить цитокиновый профиль (ИЛ-5,6,8,10,1р, ИФН-у), значимость.
СРБ у больных с обострением атопической БА при вирусной и бактериальной инфекциях.
4. Провести сравнительную оценку показателей клеточного (CD4, CD8, CD4/CD8, CD 16, CD25, CD50, CD95, HLA-DR), гуморального (общий IgA, IgM, IgG) иммунитета и фагоцитоза (ФАН, ФЧ) в зависимости от возбудителя у больных с обострением атопической БА.
Научная новизна. В представленной работе впервые:
1. С помощью комплексной оценки респираторных возбудителей: микробиологической, ПНР диагностики и серологии — установлено, что обострения атопической БА ассоциированы в 29,0% с вирусной, в 45,2% с бактериальной и в 25,8% случаев с вирусно-бактериальной инфекцией.
2. Выявлена обратная корреляционная взаимосвязь между ИЛ-8 и ОФВ^/о, HJI-ip, а также прямая корреляционная взаимосвязь между ОФВ] и ИФН-у, что свидетельствует о роли разных цитокинов в развитии воспаления и обструктивных нарушений.
3. В группе больных с вирусной инфекцией уровень ИФН-у достоверно снижен в сравнении с другими группами, при этом он обратно коррелирует с CD20, CD25, а в группе пациентов с бактериальной инфекцией выявлена обратная корреляционная взаимосвязь между ИЛ-8 и CD20, CD25, что указывает на наличие различных особенностей воспаления в зависимости от этиологии возбудителя.
4. Дана характеристика фенотипов больных с обострением атопической БА при вирусной и бактериальной инфекциях. Установлено, что для вирусного фенотипа характерно снижение продукции ИФН-у, повышение эозинофилов в мокроте, В-лимфоцитов и маркеров активации клеточного звена иммунитета (CD25, CD50), а для бактериального фенотипа характерно повышение СРБ и активация гуморального звена иммунитета (общий IgA и IgM), что указывает на участие разных иммунологических факторов в развитии обострения атопической БА.
Практическая значимость:
1. Комплексное исследование спектра респираторных возбудителей и системных биомаркеров позволяет выделить фенотипы пациентов с частыми обострениями атопической БА при вирусной и бактериальной инфекции.
2. Выявленные взаимосвязи между клинико-функциональными параметрами, системными биомаркерами и разными звеньями иммунитета у больных с обострением атопической БА в зависимости от возбудителя респираторной инфекции позволяют уточнить отдельные звенья патогенеза обострения с целью проведения дифференцированного лечения и повышения уровня контроля за течением БА.
Апробация работы.
Основные положения работы доложены и обсуждены на:
• 18-м, 19-м Национальных Конгрессах по болезням органов дыхания, (Екатеринбург, 2008 г, Москва, 2009гг);
• Ежегодных Конгрессах Европейского Респираторного Общества (Берлин, 2008);
• Научной сессии ФГУ НИИ Пульмонологии Росздрава 2008 г. (Рязань);
• Совместном заседании ФГУ НИИ Пульмонологии Росздрава и кафедры госпитальной терапии педиатрического факультета ГОУ ВПО РГМУ Росздрава (Москва, 2008 г, 2009г);
• I Форуме молодых ученых Евро-азиатского Респираторного Общества (Бишкек, 20 Юг).
Внедрение.
Диагностический алгоритм обследования пациентов с обострением атопической бронхиальной астмы на фоне частых респираторных инфекций используется для ведения и определения тактики лечения больных в аллергологическом и пульмонологическом отделениях Городской клинической больницы № 57 г. Москвы. Публикации.
По теме диссертации опубликовано б печатных работ, из которых 2 журнальные статьи (в ведущих рецензируемых журналах согласно перечню ВАК Минобразования и науки РФ), 4 тезисов национальных и европейских конгрессов, из них 1 — в зарубежной печати (European Respiratory Journal).
Выводы.
1. У больных с обострением атопической БА при респираторной инфекции комплексная оценка возбудителей выявила, что обострения ассоциированы в 29,0% с вирусной, в 45,2% с бактериальной и в 25,8% случаях с вирусно-бактериальной инфекцией.
2. Обострения атопической БА у пациентов при вирусной инфекции характеризуются наличием симптомов ринита, трахеита, длительным анамнезом по БА, повышенной температурой тела, низкими значениями ОФВь повышенным содержанием эозинофилов в мокроте при сниженной продукции ИФН-у в сыворотке крови по сравнению с другими группами.
3. При бактериальном обострении не обнаружено характерных клинических особенностей, однако уровень СРБ был достоверно выше, чем у пациентов с вирусным обострением астмы. Выявлены достоверные корреляционные взаимосвязи между ОФВ1 и ИЛ-8 (г=-0,95), ИЛ-1 (3 (г=-0,71), что свидетельствует об активности воспаления и связанной с ним тяжести обструкции дыхательных путей.
4. Сравнение сывороточных уровней цитокинов в исследуемых группах больных не выявило статистически значимой разницы.
5. У пациентов с обострением атопической Б, А при вирусной инфекции отмечалось повышение следующих биомаркеров: CD20, CD25, CD50 и ФАН, что свидетельствует об активации клеточного звена иммунитета, а при бактериальной инфекции отмечалось повышение общего IgA и IgM, что свидетельствует об активации преимущественно гуморального звена иммунитета.
Практические рекомендации:
1. У больных с частыми обострениями атопической БА целесообразно проводить комплексное обследование для верификации вирусных и бактериальных возбудителей.
2. При бактериальной инфекции целесообразно определение СРБ, как высокочувствительного маркера бактериального воспаления, а также исследование гуморального звена иммунитета (общий IgA, IgM), а при вирусной инфекции целесообразно определение маркеров активации клеточного звена иммунитета и фагоцитоза (CD20, CD25, CD50 и ФАН), исследование индуцированной мокроты, а также продукции ИФН-у в крови, с целью дифференцированного подхода к терапии обострений у этих пациентов.
Список опубликованных работ по теме диссертации.
1. Хаптхаева Г. Э., Пустовалов А. А., Чучалин А. Г., Зыков К. А. Роль респираторных инфекции в обострении Бронхиальной астмы.// материалы конференции, 18-й Национальный конгресс по болезням органов дыхания.- Екатеринбург.- Сборник трудов резюме.- 2008: (с.19).
2. Хаптхаева Г. Э., Чучалин А. Г. Респираторная инфекция и бронхиальная астма. // Пульмонология 2008; № 5: 75−79.
3. Хаптхаева Г. Э., Чучалин А. Г., Зыков К. А., Пустовалов А. А. Биомаркеры воспаления при инфекционном обострении бронхиальной астмы. // материалы конференции, 19-й Национальный конгресс по болезням органов дыхания.- Москва.- Сборник трудов резюме.- 2009: (с.28).
4. Дугарова И. Д., Анаев Э. Х., Хаптхаева Г. Э., Чучалин А. Г. // материалы конференции, «Актуальные вопросы респираторной медицины», Москва, 4−5 марта 2009 г., с. 50.
5. Хаптхаева Г. Э., Чучалин А. Г., Зыков К. А., Колганова Н. А. Роль сывороточных биомаркеров при обострении атопической бронхиальной астмы на фоне респираторной инфекции. // Пульмонология 2010; № 3: 46−52.
6. Khaptkhaeva G, Zykov К, Chuchalin A. et al. Role of respiratory infection in the control and severity of asthma. // Eur Respir J 2008; P2228- 388s.
Список литературы
- Авдеев С.Н., Анаев Э. Х., Чучалин А. Г. Применение метода индуцированной мокроты для оценки интенсивности воспаления дыхательных путей.// Пульмонология, 1998г- 2: с.81−86
- Авдеев С.Н. Обострение бронхиальной астмы. Клинические рекомендации. Бронхиальная астма/Под ред. Чучалина А. Г. — М., Издательство дом «Атмосфера», 2008.- С. 120−140.
- Балкарова Е.О. Вирусно-бактериальные ассоциации и клинико-морфологические изменения органов дыхания и пищеварения при атопическом синдроме. Диссертация на соискание ученой степени к.м.н. Москва. 1999 г.
- Гервазиева В.Б. и соавт. Роль респираторных вирусов в развитии аллергии. Цитокины и воспаление 2003, т.2, № 3, с.3−8.
- Глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиальной астмы (GINA). Пер. с англ. М. Атмосфера- 2006.
- Колобухина JI.B. Вирусные инфекции дыхательных путей. Респираторно-синцитиальная вирусная инфекция. Риновирусная инфекция./ Медицинская вирусология. Под ред. акад. РАМН Д. К. Львова. М.: МИА, 2008, с.395−402.
- Колганова Н.А. Бронхиальная астма и мультисистемные проявления атопии. Новые терапевтические подходы. Диссертация на соискание ученой степени д.м.н. Москва. 2001 г.
- Лизогуб Н.В. Бронхиальная астма: нарушения продукции интерферонов и пути их коррекции. Диссертация на соискание ученой степени к.м.н. Москва. 2008 г.
- Осипова ГЛ. Оптимизация патогенетической терапии бронхиальной астмы и других аллергических заболеваний. Диссертация на соискание ученой степени д.м.н. Москва. 2003 г.
- Соколов Е.И., Зыков К. А., Пухальский А. Л. Цыпленкова В.Г., Шевелев В. И. Ингаляции ультрамалых доз алкилирующих препартов в лечении бронхиальной астмы. Ж. Пульмонология, № 3, 2002, с.82−87.
- Солдатов Д.Г. Клинико-патогенетические особенности течения бронхиальной астмы на фоне респираторных вирусных инфекций. Диссертация на соискание ученой степени к.м.н. Москва. 1991 г.
- Туев А.В., Мишланов В. Ю. Бронхиальная астма иммунитет, гемостаз, лечение. Пермь: ИПК «Звезда», 2001, с.10−14, с.20−30.
- Федосеев Г. Б. Механизмы обструкции бронхов. С-Петербург: Медицинское информационное агентство, 1995, с.58−62, с.95−130.
- Хаитов P.M., Клиническая аллергология. P.M. М.: МЕДпресс-информ, 2002, с.234−240.
- Хаитов М.Р. Молекулярно-генетический и иммунологический анализ роли респираторных вирусов в этиологии и патогенезе бронхиальнойастмы. Диссертация на соискание ученой степени к.м.н. Москва. 2004 г.
- Чучалин А.Г., Солдатов Д. Г. Бронхиальная астма. М., Медицина, 1997., с.83−109.
- Чучалин Г. А. Тяжелая бронхиальная астма. РМЖ, 2000, т.8, № 12 (113), с. 484.
- Чучалин А.Г. Тяжелые формы бронхиальной астмы. Труды VII Российского Национального конгресса «Человек и лекарство». М.: 2000, с.446−449
- Шмушкович Б.И. Воспалительная природа морфологических и биохимических изменений дыхательных путей (неспецифической гиперреактивности)./ Бронхиальная астма. Под ред. акад. РАМН А. Г. Чучалина. М.: Агар, 1997, с. 199−209.
- Allegra L, Blasi F, Centanni S, Cosentini R, Denti F, Raccanelli R, Tarsia P, Valenti V: Acute exacerbations of asthma in adults: Role of Chlamydia pneumoniae infection. EurRespir J 1994 -7:2165−2168.
- Australian Centre for Asthma Monitoring (АСАМ). Report. www.asthmamonitoring.org.
- Black PN, Scicchitano R, Jenkins CR, et al. Serological evidence of infection with Chlamydia pneumonia is related to the severity of asthma. Eur Respir J 2000−15:254−259.
- Bernstein JA, Alexis N, Barnes C, et al. Health effects of air pollution. J Allergy Clin Immunol 2004- 114:1116−23.
- Busse WW, Lemanske RF Jr. Management of asthma exacerbations. Thorax 2004−59:545−546.
- Carlsen KH, Orstavik I, Lecgaard J, et al. Respiratory virus infections and aeroallergens in acute bronchial asthma. Arch Dis Child 1984−59:310−5.
- Cunningham AF, Johnston SL, Julious SA, et al. Chronic Chlamydia pneumoniae infection and asthma exacerbations in children. Eur Respir J 1998−11:345−349.
- Carroll N., Cooke C., James A. The distribution of eosinophils and lymphocytes in the large and small airways of asthmatics. Eur Respir J, 1997, 10 (2), p.292−300.
- Campbell A.M. Bronchial epithelial cells in asthma. Allergy, May 1997, 52 (5), p.483−489.
- Carroll N, Carello S, Cooke C, et al. Airway structure and inflammatory cells in fatal attacks of asthma. Eur Respir J 1996−9:709−15.
- Corrigan С J, Hartnell A, Kay AB. T lymphocyte activation in acute severe asthma. Lancet 1988−1:129−32.
- Carroll NG, Mutavdzic S, James AL. Increased mast cells and neutrophils in submucosal mucous glands and mucus plugging in patients with asthma. Thorax 2002−57:677−82.
- Chung K.F., Mann B.S. Blood neutrophil activation markers in severe asthma: lack of inhibition by prednisolone therapy. Respir Res 2006 Apr 6- 7(1): 59.
- Corne JM, Marshall C, Smith S., et al. Frequency, severity, and duration of rhino virus infections in asthmatic and nonasthmatic individuals: a longitudinal cohort study. Lancet 2002−359:831−834.
- Chauhan AJ, Inskip HM, Linaker CH., et al. Personal exposure to nitrogen dioxide (N02) and the severity of virus-induced asthma in children. Lancet 2003−361:1939−1944.
- Cunningham AF, Johnston S, Julious SA., et al. Chronic Chlamydia pneumoniae infection and asthma exacerbations in children. Eur Respir J1998- 11:345−349.
- Castro M, Schweiger T, Yin-DeClue H., et al.: Cytokine response after severe respiratory syncytial virus bronchiolitis in early life. Journal of Allergy and Clinical Immunology 2008, 122:726−733
- Dorsheid D.R., Wojcik K.R., Sun s., et al. Apoptos of airway epithelial cells induced by corticosteroids. Am Respir J Crit Care Med, 2001, 164 (10 Ptl), p.1939−1947.
- Doull IJ, Lampe FC, Smith S, et al. Effect of inhaled corticosteroids on episodes of wheezing associated with viral infection in school age children: randomized double blind placebo controlled trial. BMJ 1997−315:858−62.
- Ekman MR, Leinonen M, Syrjala H., et al. Evaluation of serological methods in the diagnosis of Chlamydia pneumoniae pneumonia during an epidemic in Finland. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1993- 12: 756−760.
- Fahy JV, Kim KW, Liu J, et al. Prominent neutrophilic inflammation in sputum from subjects with asthma exacerbation. J Allergy Clin Immunol 1995−95:843−52.
- Fraenkel DJ, Bardin P, Sanderson G, et al. Lower airway inflammation during rhinovirus colds in normal and in asthmatic subjects. Am J Respir Crit Care Med 1995−151:879−86.
- Flynn JL, Bloom BR. Role of T1 and T2 cytokines in the response to Mycobacterium tuberculosis. Ann NY Acad Sci 1996- 795: 137−146.
- Freymuth F, Vabret A, Brouard J, et al. Detection of viral, Chlamydia pneumoniae and Mycoplasma pneumoniae infections in exacerbations of asthma in children. J Clin Virol 1999−13:131−139.
- Fujita et al., C-reactive protein levels in the serum of asthmatic patients. Ann Allergy Asthma Immunol. 2007 Jul-99(l):48−53.
- Garcia-Zepeda E.A., Rothenberg M.E., Ownbey R.T. Human eotaxin is a specific chemoattractant for eosinophil cells and provides a new mechanism to explain tissue eosinophilia. Nat Med, 1996, 2 (4), p.449−456.
- Grissell TV, Powell H, Shaffren DR, et al. Interleukin-10 gene expression in acute virus-induced asthma. Am J Respir Crit Care Med 2005- 172:4339.
- Gern JE, Galagan DM, Jarjour NN, et al. Detection of rhinovirus RNA in lower airway cells during experimentally induced infection. Am J Respir Crit Care Med 1997−155:1159−61.
- Grissell TV, Powell H, Shaffren DR, et al. Interleukin-10 gene expression in acute virus-induced asthma. Am J Respir Crit Care Med 2005- 172:433— 9.
- Grunberg K, Smits HH, Timmers MC, et al. Experimental rhinovirus 16 infection: effects on cell differentials and soluble markers in sputum in asthmatic subjects. Am J Respir Crit Care Med 1997−156:609−16.
- Grunberg K, Sharon RF, Sont JK, et al. Rhinovirus-induced Airway inflammation in asthma. Effect of treatment with inhaled corticosteroids before and during experimental infection. Am J Respir Crit Care Med 2001−164:1816−22.
- Grunberg K, Timmers MC, de Klerk EPA, et al. Experimental rhinovirus 16 infection causes variable airflow obstruction in subjects with atopic asthma. Am J Respir Crit Care Med 1999−160:1375−80.
- Grissell TV, Powell H, Shaffren DR, et al. Interleukin-10 gene expression in acute virus-induced asthma. Am J Respir Crit Care Med 2005- 172:4339.
- Green RM, Custovic A, Sanderson G, et al. Synergism between allergens and viruses and risk of hospital admission with asthma: case-control study. BMJ 2002−324:763.
- Gern JE, Vrtis R, Grindle KA, et al. Relationship of upper and lower airway cytokines to outcomes of experimental rhinovirus infection. Am J Respir Crit Care Med 2000- 162:2226−31.
- Gibson PG, Wlodarczyk J, Hensley MJ, et al. Epidemiological association of airway inflammation with asthma symptoms and airway hyperresponsiveness in childhood. Am J Respir Crit Care Med 1998- 158: 36−41.
- Gibson PG, Wlodarczyk J, Hensley MJ, et al. Epidemiological association of airway inflammation with asthma symptoms and airway hyperresponsiveness in childhood. Am J Respir Crit Care Med 1998−158: 36−41.
- Grissell TV, Powell H, Shaffren DR, et al. Interleukin-10 gene expression in acute virus-induced asthma. Am J Respir Crit Care Med 2005- 172:4339.
- Graham VA, Milton AF, Knowles GK, Davies RJ: Routine antibiotics in hospital management of acute asthma. Lancet 1982, 1:418−420.
- Grunberg К, Timmers MC, de Klerk EPA, et al. Experimental rhinovirus 16 infection causes variable airflow obstruction in subjects with atopic asthma. Am J Respir Crit Care Med 1999−160:1375−80.
- Green RM, Custovic A, Sanderson G, et al. Synergism between allergens and viruses and risk of hospital admission with asthma: case-control study. BMJ 2002−324:763.
- Hahn DL, Dodge RW, Golubjatnikov R: Association of Chlamydia pneumoniae (strain TWAR) infection with wheezing, asthmatic bronchitis, and adult onset asthma. JAMA 1991−266:225−230.
- Harrison TW, Oborne J, Newton S. Doubling the dose of inhaled corticosteroid to prevent asthma exacerbations: randomised controlled trial. Lancet 2004−363:271−275.
- Hays SR, Fahy JV. The role of mucus in fatal asthma. Am J Med 2003−115:68−9.
- Holgate ST, Exacerbations: the asthma paradox. Am J Respir Crit Care Med 2005−172:941−3.
- Hahn DL, Peeling RW, Dillon E: Serologic markers for Chlamydia pneumoniae in asthma. Ann Allergy Asthma Immunol 2000−84:227−233.
- Hertzen L, Surcel HM, Kaprio J., et al. Immune responses to Chlamydia pneumoniae in twins in relation to gender and smoking. J Med Microbiol 1998−47:441−446.
- Huittinen T, Hahn D, Anttila Т., et al. Host immune response to Chlamydia pneumoniae heat shock protein 60 is associated with asthma. Eur Respir J 2001- 17:1078−1082.
- Hertzen L, Surcel HM, Leinonen M: Immune responses to Chlamydia pneumoniae in twins in relation to gender and smoking. J Med Microbiol 2002−4:405−416.
- Hahn DL, Anttila T, Saikku P. Association of Chlamydia pneumoniae IgA antibodies with recently symptomatic asthma. Epidemiol Infect 1996- 117: 513−517.
- Hahn DL, Dodge R, Golubjatnikov R. Association of ChlamydiaVpneumoniae (strain TWAR) infection with wheezing, asthmatic bronchitis and adult onset asthma. JAMA 1991- 266: 225−230.
- Hudgel DW, Langston L Jr, Seiner JC: Viral and bacterial infections in adults with chronic asthma. Am Rev Respir Dis 1979, 120: 393−397.
- Harrison TW, Oborne J, Newton S. Doubling the dose of inhaled corticosteroid to prevent asthma exacerbations: randomised controlled trial. Lancet 2004−363:271−275.
- Johnston SL, Pattemore PK, Sanderson G, et al. Community study of the role of viral infections in exacerbations of asthma in 9—1 lyear old children. BMJ 1995−310:1225−8.
- Jaffuel D., Mathieu M., Torado-de-la-Fuente P. et. al. Corticoid therapy and bronchial inflammation in asthma. The use of bronchial biopsy. Rev Mai Respir, Jun 1998, 15 (3), p.225−238
- Jatakanon A., Lim S., Kharitonov S.A. Correlation between exhaled nitric oxid, sputum eosinophils and methacholin responsiveness in patients with mild asthma. Thorax, 1998, 53 (2), p.95−91
- Johnston SL, Pattemore PK, Sanderson G, et al. Community study of role of viral infections in exacerbations of asthma in 9−11 year old children. BMJ 1995−310:1225−1229.
- Johnston SL, Pattemore PK, Sanderson G., et al. The relationship between upper respiratory infections and hospital admissions for asthma: a time-trend analysis. Am J Respir Crit Care Med 1996- 154: 654−660.
- Johnston S.L. Overview of Virus-induced Airway Disease Proc Am Thorac Soc Vol 2. pp 150−156, 2005
- Kuyper LM, Pare PD, Hogg JC, et al. Characterization of airway plugging in fatal asthma. Am J Med 2003−115:6−11.
- Kotsimbos A.T., Hamid Q. IL-5 and IL-5 receptor in asthma. Mem Inst Oswaldo Cruz, 1997, 92 suppl 2, p.75−91.
- Kraft M., Cassell G.H., Рак, J. Mycoplasma pneumoniae and Chlamydia pneumoniae in Asthma: Effect of Clarithromycin Chest June 2002 121:1782−1788.
- Karvonen M, Tuomilehto J. Importance of smoking for Chlamydia pneumoniae seropositivity.Int J Epidemiol 1994−23:1315−1321.
- Kuo CC. Pathological manifestations of chlamydial infection. Am Heart J 1999- 138: S496-S499.
- Kruyff RH, Fang Y, Umetsu DT. Corticosteroids enhance the capacity of macrophages to induce Th2 cytokine synthesis in CD4zlymphocytes by inhibiting IL-12 production. J Immunol 1998- 160: 2231−2237.
- Kraft M., Cassell G.H., Рак, J. Mycoplasma pneumoniae and Chlamydia pneumoniae in Asthma: Effect of Clarithromycin Chest June 2002 121:1782−1788-
- Kishimoto T, Matsushima T, Morikawa T. Assay of specific anti-Chlamydia pneumoniae antibodies by ELISA method. 3. Setting of serological criteria. Japan Assoc Infect Dis 1999August: 457−466.
- Kim J, Sanders SP, Siekierski ES, et al. Role of NFkappa В in cytokine production induced from human airway epithelial cells by rhinovirus infection. J Immunol 2000−165:3384−3392.
- Kony S., Zureik M., Driss F., et al. (2004): Association of bronchial hyperresponsiveness and lung function with C-reactive protein (CRP): a population based study. Thorax, 59, 892−896.
- Kasayama S et al. Asthma is an independent risk for elevation of plasma C-reactive protein levels. Clin Chim Acta. 2009 Jan- 399(l-2):79−82. Epub 2008 Sep 21.
- Lamblin С, Gosset С, Tillie-LeBlond I, et al. Bronchial neutrophilia in patients with non-infectious status asthmaticus. Am J Respir Crit Care Med 1998−157:394−402.
- Lopez-Souza N, Dolganov G, Dubin R, et al. Resistance of differentiated human airway epithelium to infection by rhinovirus. Am J Phyiol Lung Cell Mol Physiol 2004−286:L373−81.
- Lacorna A., Prat C., Andreo F., Domi. nguez J. Biomarkers in the management of COPD. Eur Respir Rev 2009- 18:112, 96−104
- Leung D.Y., Szefler S.J. New insights into steroid resistant asthma. Pediatr Allergy Immunol, 1998, 9 (1), p.3−12.
- Larsson S, Linden M. Effects of a corticosteroid, budesonide, on production of bioactive IL-12 by human monocytes. Cytokine 1998- 10: 786−789.
- Message SD, Laza-Stanca V, Mallia P., et al.: Rhinovirus induced lower respiratory illness is increased in asthma and related to virus load and Thl/2 cytokine and IL-10 production. PNAS 2008. 804 181 105
- Mosser AG, Brockman-Schneider R, Amineva S, et al. Similar frequency of rhinovirus-infectible cells in upper and lower airway epithelium. J Infect Dis 2002- 185:734—43.
- Moore KW, 09Gaira A, de Waal Malefyt., et al. Interleukin-10. Annu Rev Immunol 1993- 11: 165−190.
- Murray PR, Washington JA. Microscopic and bacteriologic analysis of expectorated sputum. Mayo Clin Proc 1975- 50:339−344
- Matsuse T, Hayashi S, Kuwano K., et al. Latent adenoviral infection in the pathogenesis of chronic airway obstruction. Am Rev Respir Dis 1992- 148: 177−184.
- Масек V, Sorli J, Kopriva S. Persistent adenoviral infection and chronic airway obstruction in children. Am J Respir Crit Care Med 1994- 150: 7— 10.
- Mcintosh K, Ellis EF, Hoffman LS, et al. The association of viral and bacterial respiratory infections with exacerbations of wheezing in young asthmatic children. JPediatr 1973, 82:578−590.
- Murphy TF, Sethi S, Niederman MS. The role of bacteria in exacerbations of COPD: a constructive view. Chest 2000- 118:204−209.
- Nagy L., Ozosz M., Tolney E. Eosinophil activation markers (ECP, EPX) in bronchial asthma. Abstracts of Interasthma, 1993, p.28
- Norzila MZ, Fakes K, Henry RL, et al. Interleukin-8 secretion and neutrophil recruitment accompanies induced sputum eosinophil activationin children with acute asthma. Am J Respir Crit Care Med 2000- 161:769— 74.
- Nomura S., Kanazawa H., Asai K., et al. Potential mechanisms of improvement of airway hyperresponsiveness by inhaled corticosteroid therapy in asthmatic patients. J Asthma, 2006 mar- 43 (2): 113−7.
- Nicholson KG, Kent J, Ireland DC. Respiratory viruses and exacerbations of asthma in adults. BMJ 1993−307:982−6.
- Nightingale JA, Roger DF, Barnes PJ. Effect of inhaled ozone on exhaled nitric oxide, pulmonary function, and induced sputum in normal and asthmatic subjects. Thorax 2005−54:1061−9.
- National Committee for Clinical Laboratory Standards. Performance standards for antimicrobial susceptibility testing. Philadelphia, PA: NCCLS, 2001- 21(1).
- Olser W: Principles and Practice of Medicine 1st edition. New York: Appleton- 1892.
- O’Sullivan S, Comiican L, Faul JL, et al. Activated, cytotoxic CD8(+) T lymphocytes contribute to the pathology of asthma death. Am J Respir Crit Care Med 2001−164:560−4.
- Olafsdottir I. S., Gislason Т., Thjodleifsson В., et al. (2005): С reactive protein levels are increased in non-allergic but not in allergic asthma: a multicentre epidemiological study. Thorax, 60, 451−454.
- Pauwels RA, Pedersen S, Busse WW., et al. START Investigators Group. Early intervention with budesonide in mild persistent asthma: a randomised, double-blind trial. Lancet 2003−361:1071−1076.
- Puthothu В., Krueger M., Heinze J., et al. Heinzmann A. Impact of IL-8 and IL-8-Receptor alpha polymorphisms on the genetics of bronchial asthma and severe RSV infections. Clin Mol Allergy. 2006 Feb 17- 4: 2.
- Papadopoulos NG, Johnston SL. The role of viruses in the induction and progression of asthma. Curr Allergy Asthma Rep 2001−1:144−52.
- Papadopoulos NG, Bates PJ, Bardin PG, et al. Rhinoviruses infect the lower airways. J Infect Dis 2000−181:1875−84.
- Papi A, Papadopoulos NG, Stanciu LA., et al. Reducing agents inhibit rhinovirus-induced up-regulation of the rhinovirus receptor intercellular adhesion molecule-1 (ICAM-1) in respiratory epithelial cells. FASEB J 2002−16:1934−1936.
- Panaszek В., Liebhart E., Liebhart J., et al., Serum concentration of C-reactive protein is not a good marker of bronchial hyperresponsiveness. Arch. Immunol. Ther. Exp., 2007, 55, 341−345
- Patel IS, Seemungal ТА, Wilks M., et al. Relationship between bacterial colonisation and the frequency, character, and severity of COPD exacerbations. Thorax 2002−57:759−764.
- Rogers DF. Airway mucus hypersecretion in asthma: an undervalued pathology? Curr Opin Pharmacol 2004−4:241−50.
- Rakes GP, Arruda E, Ingram JM, et al. Rhinovirus and respiratory syncytial virus virus in wheezing children requiring emergency care. IgE and eosinophil analysis. Am J Respir Crit Care Med 1999−159:785−90.
- Savykoskia Т., Harjub Т., Paldaniusa M., et al., Chlamydia pneumoniae Infection and Inflammation in Adults with Asthma. Respiration 2004−71:120−125
- Strausz J. Pathomorphology of the airways in asthma. Act Microbiol Immunol, 1998, 45 (1), 15−18.
- Sakamoto S., Okik, Takahashi H., et al. Surface antigens on eosinophils in bronchial asthma and eosinophilic pneumonia. Int Arch Allergy Immunol, 1995, 108 suppl. l, p.6−8.
- Sur S, Crotty ТВ, Kephart GM, et al. Sudden-onset fatal asthma. A distinct entity with few eosinophils and relatively more neutrophils in the airway submucosa? Am Rev Respir Dis 1993−148:713−9.
- Schuster M, Tscherning T, Krug N. Lymphosytes migrate from the blood into the bronchoalveolar lavage and lung parenchyma in the asthma model of the brown Norway rat. Am J Respir Crit Care Med, 2000, 161 (2 Ptl), p.558−566.
- Shimbara A. et al. IL-9 and its reseptor in allergic and non-allergic lung disease. Am J Respir Crit Care Med, 1999, 159, p. A854.
- Subauste MC, Jacoby DB, Richards SM, et al. Infection of human respiratory epithelial cell line with rhinovirus: induction of cytokine releaseand modulation of susceptibility to infection by cytokine exposure. J Clin Invest 1995−96:549−57.
- Schroth MK, Grimm E, Frindt P, et al. Rhinovirus replication causes RANTES production in primary bronchial epithelial cells. Am J Respir Cell Mol Biol 1999−20:1220−8.
- Spurrell JCL, Wiehler S, Zaheer RS, et al. Human airway epithelial cells produce IP-10 (CXCL 10) in vitro and in vivo upon rhinovirus infection. Am J Phyiol Lung Cell Mol Physiol 2005−289:L85−95
- Swineford O, Holman J: Studies in bacterial allergy, III. Results of 3860 cutaneous tests with 34 crude polysaccharide and nucleoprotein fractions of 14 different bacteria. Journal of Allergy 1949, 20:420−427.
- Shapiro GG, Eggleston PA, Pierson WE., et al. Double-blind study of the effectiveness of a broad spectrum antibiotic in status asthmaticus. Pediatrics 1974, 53:867−872.
- Takafuji S., Ohtoshi Т., Takizawa H. et. al. Human aurway epithelial tight junctions. Microc Res Tech, 1997, seppl. 1, p.488−499.
- Tillie-LeBlond I, Pugin J, et al. Balance between proinflammatory cytokines and their inhibitors in bronchial lavage from patients with status asthmaticus. Am J Respir Crit Care Med 1999- 159: 487−94.
- Teixeira L.K., Fonseca B.P., Barboza B.A. The role of interferon-gamma on immune and allergic responses. Mem Inst Oswaldo Cruz 2005 Mar- 100 Suppl 1: 137−44.
- Truyen E., Coteur L., Dilissen E., et al. Evaluation of airway inflammation by quantitative Thl/Th2v cytokine mRNA measurement in sputum of asthma patients. Thorax 2006 Mar- 61(3): 2002−8.
- Teichtahl H, Buckmaster N, Pertnikovs E. The incidence of respiratory tract infection in adults requiring hospitalization for asthma. Chest 1997- 112:591−596.
- Twaddell SH, Gibson PG, Carty K., et al. Assessment of airway inflammation in children with acute asthma using induced sputum. Eur Respir J 1996- 9: 2104−2108.
- Takenaka H, Zhang K, Diaz-Sanchez D, et al. Enhanced human IgE production results from exposure to the aromatic hydrocarbons from diesel exhaust: direct effects on B-cell IgE production. J Allergy Clin Immunol 1995−95:103−15.
- Trinchieri G. Interleukin 12: a pro-inflammatory cytokine with immunoregulatory functions that bridge innate resistance and antigen-specific adaptive immunity. Annu Rev Immunol 1995- 13: 251−276.
- Tseng CTK, Rank RG. Role of NK cells in early, host cell response to chlamydial genital infection. Infect Immun 1998- 66: 5867−5875.
- Thomas WS, Touart MD: Treatment of asthma with autogenous vaccines. Arch Intern Med 1924, 34:79−84.
- Trautmann A, Schmid-Grendelmeier P, Kruger К et al. T cells and eosinophils cooperate in the induction of bronchial epithelial cell apoptosis in asthma. J Allergy Clin Immunol 2002−109:329−337.
- Teichtahl H, Buckmaster N, Pertnikovs E. The incidence of respiratory tract infection in adults requiring hospitalization for asthma. Chest 1997- 112:591−596.
- Venge P. Serum measurement of eosinophilic cationic protein (ECP) in bronchial asthma. Clin Exp Allergy, 1993, v.23, suppl 2, p.3−7.
- Vojta P J., Friedman W., Marker D.A., et al., First National Survey of Lead and Allergens in Housing: Survey Design and Methods for the Allergen and Endotoxin Components. Environ Health Perspect 110:527—532 (2002).
- Wark PAB, Johnston SL, Bucchieri F., et al. Asthmatic bronchial epithelial cells have a deficient innate immune response to infection with rhinovirus. J Exp Med 2005 -201:93 7−947.
- Wardlow A.J., Walsh G.M., Symon F.A. Adhesion interaction involved in eosinophil migration through vascular endothelium. Ann NY Acad Sci, 1996, 72 (7), p.124−37.
- Wark PAB, Johnston SL, Moric I, et al. Neutrophil degranulation and cell lysis is associated with clinical severity in virus-induced asthma. Eur Respir J 2002−19:68−75.
- Wennergren G, Kristja’nsson S. Relationship between respiratory syncytial virus bronchiolitis and future obstructive airways diseases. Eur Respir J 2000- 13: 1044−1058.
- Whelan R., Kim C., Chen M., et al. Role and regulation of interleukin-1 molecules in pro-asthmatic sensitized airway smooth muscle. Eur Respir J. 2004 Oct- 24 (4): 559−67.
- Wu L, Skinner SJ, Lambie N., et al. Immunohistochemical staining for Chlamydia pneumoniae is increased in lung tissue from subjects with chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2000- 162: 1148−1151.
- Wilson NM, Silverman M. Treatment of acute, episodic asthma in preschool children using intermittent high dose inhaled steroids at home. Arch Dis Child 1990−65:407−10.
- Wilkinson KA, Aung H, Wu M. Modulation of transforming growth factor b-1 gene expression by interleukin-12. Scand J Immunol 2000- 52: 271 277.
- Yang J.P., Renzi P.M. Interleikin-2 and lymphosyte-induced eosinophil proliferation and survival in asthmatic patient. J Allergy Clin Immunol, 1993,91 (3), p.792−801.
- Woolcock A.J., Dusser D., Fajac I. Severity of chronic asthma (editorial). Thorax, Jun 1998, 53 (6), p. 142−144.
- Zimmermann N, Hershey GK, Foster PS, et al. Chemokines in asthma: cooperative interaction between chemokines and IL-13. J Allergy Clin Immunol 2003- 111:227−42.
- Zmirou D, Gauvin S, Pin I, et al. Traffic related air pollution and incidence of childhood asthma- results of the Vesta case-control study. J Epidemiol Community Health 2004−58:18−23.
- Zambrano JC, Carper HT, Rakes GP, et al. Experimental rhinovirus challenges in adults with mild asthma: response to infection in relation to lgE. J Allergy Clin Immunol 2003−111:1008−16.