Физико-химические свойства биоактивных композиционных материалов на основе фосфатов кальция и кремнийорганических соединений

Общепринятым в мировой и отечественной практике является подход, подразумевающий, что основой создания аллопластических имплантатов для ортопедии, лице-челюстной хирургии и стоматологии служат фосфаты кальция, главным образом — Са3(Р04)2 (трикальцийфосфат) и Саю (Р04)6(0Н)2 (гидроксиапатит или ГАП), практически идентичные по структуре и химическому составу природной костной ткани и обладающие выраженным остеотропным поведением в биологических средах. При этом до недавнего времени использование таких соединений предполагалось преимущественно в твердом кристаллическом состоянии в виде керамических изделий, гранул и покрытий. В настоящее время все больший интерес для многих областей клинической медицины, связанных с проблемами регенерации мягких и костных тканей организма, представляют биологически активные ФК в гелеобразном и коллоидном состояниях. Это обусловлено тем, что, как показали исследования, биологическая активность ГАП существенно снижается при высокотемпературной обработке, характерной для керамических технологий. Кроме того, установлено, что биологическая активность ГАП в значительной степени зависит от размера его частиц (или зерен) и проявляется тем больше, чем выше дисперсность вещества.

Наряду с чистыми соединениями весьма перспективно использовать различные комбинации биоактивных материалов для улучшения таких характеристик, лсак адгезия, биоактивность и биосовместимость [1]. В этой связи вопрос об изоморфных замещениях в ГАП представляется весьма важным.

Анионные и катионные замещения оказывают значительное влияние на биологическое поведение ГАП и являются одним из известных способов повышения резорбируемости (растворимости) материалов на его основе. Поскольку физико-химические свойства ГАП определяются числом и характером поверхностных гидроксильных групп Р-ОН и фосфатных анионов, изменение природы поверхностных функциональных групп позволяет варьировать характеристики материала в широких пределах. При синтезе частично-замещенного ГАП специально вводят в структуру некоторые анионы и катионы с целью либо компенсации заряда (натрий и аммоний вводят при синтезе карбонатгидроксиапатитов), либо для регулирования дисперсности и химических свойств (кремнийзамещенные апатиты, фторгидроксиапатиты).

Перспективным направлением модификации ГАП с точки зрения получения материала с улучшенными свойствами является введение в структуру ГАП атомов фтора и кремния. Такое преобразование позволит улучшить стабильность материала в химически активной среде человеческого организма (за счет присутствия фторид — ионов) повысить биоактивность (за счет присутствия силикат — ионов) при сохранении биосовместимости, присущей ГАП [2].

Известно относительно небольшое количество опубликованных исследований сравнительных характеристик порошков фторсодержащего ГАП в зависимости от метода и условий синтеза, а также поведения керамики на его основе в биологических средах. Не решен вопрос о предельной степени замещения групп ОН" ионами фтора, не приводящей к отрицательным биологическим последствиям, в частности флюорозу. Следовательно, необходимы дополнительные исследования как в области технологии керамики на основе фторзамещенного ГАП, так и оценки её биологического поведения в экспериментах in vitro и in vivo [2].

Несмотря на то, что многими исследователями отмечается сильное влияние наличия кремния в структуре ГАП на его биоактивность, количественные данные о степени замещения фосфатных групп силикатными в кристаллической решетке ГАП отсутствуют [2].

Таким образом, в настоящее время высокодисперсное состояние ФК, методы синтеза многокомпонентных систем с их включением, строение и свойства таких систем изучены крайне мало, и научные исследования в этом направлении актуальны.

Целью настоящей работы являются разработка методов синтеза и определение физико-химических характеристик модифицированного ГАП и композиционных материалов с его использованием. Конкретными задачами работы являются:

1. синтез и исследование физико-химических свойств модифицированного ГАП с использованием различных физических методов анализа;

2. исследование возможности модификации ГАП биогенными элементами и синтез элементоорганических гидрогелей;

3. изучение процессов гелеобразования и структуры Са-, Р-, Б ¡—содержащих гидрогелей;

4. исследование медико-биологических свойств и разработка новых фармацевтических композиций с использованием ГАП и его модифицированных форм.

В результате работы был разработан и запатентован технологически простой способ получения суспензии ГАП, пригодной для смешения с другими субстанциями при изготовлении фармацевтических композиций и лекарственных средств [3], установлен концентрационный интервал, в котором суспензия ГАП обладает требуемыми для создания фармацевтических композиций характеристиками [4]. Экономичность синтеза и фармакологическая активность полученного соединения делают перспективным его внедрение в медицинскую практику в качестве компонента фармацевтических композиций.

Синтезированы фтори кремнийзамещенный ГАП различной степени дисперсности с заданным уровнем содержания замещающего аниона. Систематически изучены физико-химические свойства полученного материала.

Разработан новый способ получения комбинированных Са-, Р-, 81-содержащих гидрогелей с различным кальциево-кремниевым модулем, полученных из ГАП, глицеролатов кремния состава 81(СзН70з)4 • бСзНвОз и глицерогидрогелей на их основе [5].

Комбинированные гидрогели исследованы комплексом физико-химических методов анализа. На основе исследования дисперсной фазы и дисперсионной среды комбинированного Са-, Р-, 81- содержащего гидрогеля, полученного из глицеролатов кремния и коллоидного раствора ГАП, впервые установлен состав дисперсной фазы, предложено ее строение [6].

Обнаружен факт трансмембранной активности различных форм ГАП (суспензия, коллоидный раствор), изучена кинетика переноса ионов через модельную кожно-слизистую поверхность, определены основные факторы, влияющие на транспорт ионов [7].

Исследован ряд фармакологических свойств синтезированных соединений. Установлено наличие биологической активности по отношению к мягким тканям, кожной и слизистой поверхностям. Обнаружены противовоспалительный и ранозаживляющий эффекты [8−10].

Совместно с Федеральным государственным учреждением науки Институтом органического синтеза УрО РАН (ИОС) и Уральской государственной медицинской академией (УГМА) разработан ряд новых фармацевтических композиций, обладающих противовоспалительным, ранозаживляющим, остеопластическим действием, эффективность которых подтверждена клинически [11 — 13].

Проведенные в ходе работе исследования были выполнены в рамках плановой тематики Федерального государственного учреждения науки Института химии твердого тела УрО РАН (ИХТТ) «Направленный синтез и исследование новых тканерепаративных, рентгеноконтрастных и других материалов для медицины» (гос.рег. № 1 201 054 463), программы Президиума УрО РАН «Разработка методов получения химических веществ и создание новых материалов», поддержана проектом РФФИ № 07−03−96 094 рурала «Строение, физико-химические и клинические свойства биологически активных композиций на основе кальций-фосфорных соединений», государственным контрактом с Министерством промышленности и науки Свердловской области № ЛС-11 «Разработка лекарственных препаратов комбинированного действия на мягкие и костные ткани организма, основанных на биоактивных кальций-фосфорных соединениях и композициях с их включением», молодежным грантом УрО РАН 11−3-ИП-676 «Создание неорганической основы лекарственных средств для стоматологии» и молодежным проектом РФФИ «Мой первый грант» № 12−03−31 632 мола «Разработка методов синтеза новых биорезорбируемых материалов».

По результатам работы опубликовано 11 статей, в том числе 6 статей в журналах, рекомендованных ВАК, глава в монографии, 2 патента, 24 тезиса докладов.

ВЫВОДЫ.

1. Разработаны оптимальные условия синтеза и предложен технологически простой способ получения суспензии ГАП, пригодной для смешения с другими субстанциями при изготовлении фармацевтических композиций и лекарственных средств.

2. Синтезированы фтори кремнийзамещенный ГАП различной степени дисперсности с заданным уровнем содержания замещающего аниона. Получены новые и уточнены известные данные о физико-химических свойствах материалов (термической стабильности, растворимости, структурных характеристиках), оценено влияние на них степени замещения.

3. Установлено, что в слабокислой среде наибольшими биоактивностью и резорбируемостью, возрастающими с увеличением степени замещения, обладает кремнийзамещенный ГАП.

Введение

фтора оказывает стабилизирующее действие и увеличивает устойчивость к биодеградации и воздействию кислот не только в случае полного, но и частичного замещения групп ОН". Кроме того, замещение гидроксильных групп фтором ведет к резкому увеличению плотности, способствуя получению материала с улучшенными прочностными характеристиками.

4. Разработаны новые методы синтеза комбинированных кальций-, фосфори кремнийсодержащих гидрогелей из глицеролатов кремния, а также глицерогидрогелей на их основе, с различными формами ГАП (порошок, суспензия, коллоидный раствор).

5. В результате комплексного исследования дисперсной фазы и дисперсионной среды комбинированного Са-, Р-, 81- содержащего гидрогеля, полученного из глицеролатов кремния и коллоидного раствора ГАП, впервые установлен состав дисперсной фазы, предложена модель ее строения.

6. Установлен факт трансмембранной активности ГАП, определены основные факторы, влияющие на транспорт ионов. Доказано, что биологическая активность ГАП в значительной степени зависит от размера частиц (или зерен) и проявляется тем больше, чем выше дисперсность вещества. Показано, что коллоидный ГАП проявляет более высокую пенетрирующую активность в ткани по сравнению с кристаллическими формами ГАП.

Список сокращений и условных обозначений.

АФК — аморфный фосфат кальция.

ГАП — гидроксиапатит.

ДКФ — дикальций фосфат.

ДКФД — дикальций фосфат дигидрат.

ИК спектроскопия — инфракрасная спектроскопия.

ИОС — Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт органического синтеза им. И. Я. Постовского Уральского отделения РАН.

ИХТТ — Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт химии твердого тела Уральского отделения РАН.

МКФ — монокальций фосфат.

МКФМ — монокальций фосфат моногидрат.

ОКФ — октакальций фосфат.

РФА — рентгенофазовый анализ.

СЭМ — сканирующая электронная микроскопия.

ТКФ — трикальций фосфат.

ТТКФтетракальциевый фосфат.

УГМА — Уральская государственная медицинская академия.

УрФУ — Уральский федеральный университет им. Первого Президента России.

Б.Н. Ельцина.

ФАП — фторапатит.

ФК — фосфаты кальция.

ЭДС — электродвижущая сила.

ЭДРА — энергодисперсионный рентгеновский анализ ICDD — International Center for Diffraction Data pH — водородный показатель^{-потенциал} — электрокинетический потенциал.