Половые гормоны в этиологии, патогенезе и лечении десмоидных фибром

Десмоидные фибромы (ДФ) (синоним — агрессивный фиброматоз) представляют собой мезенхимальные опухоли мягких тканей, состоящие из дифференцированных фибробластов и избыточного количества коллагеновых волокон (72). ДФ могут развиваться из мышечно-апоневротических структур практически любой анатомической области тела, включая брюшную стенку, грудную стенку, конечности, шею, малый таз, в ряде случаев наблюдается мультифокальный рост опухолей (17, 67, 75, 95, 101, 138).

Согласно гистологической классификации ВОЗ ДФ относят к промежуточному типу фибробластических/миофибробластических опухолей, которые характеризуются агрессивным местным ростом и неспособностью к метастазированию (79). Несмотря на отсутствие морфологических признаков злокачественности, ДФ отличает тяжелое клиническое течение, когда опухоли многократно рецидивируют после хирургического удаления, могут достигать огромных размеров и при ряде локализаций приводят к летальному исходу (10, 30, 139, 120).

Актуальность изучения патогенеза ДФ и повышения эффективности лечения обусловлена в первую очередь молодым возрастом больных, среди которых более 80% составляют пациенты моложе 40 лет. Прогрессирование ДФ для этих людей становится причиной необратимой утраты трудоспособности, снижения качества жизни в результате увеличения размеров опухоли, нарастания болевого синдрома и нарушения функции пораженных конечностей. ДФ характеризует глубокая социальная дезадаптации пациентов вследствие выраженных косметических дефектов, обусловленных ростом опухолевых узлов, либо в результате оперативных вмешательств, включающих удаление целых групп мыщц, нередко ампутаций и экзартикуляций.

На рубеже веков новые знания и технологии во всех областях онкологии позволяют добиваться полного излечения злокачественных опухолей многих локализаций на начальных стадиях и существенно продлевать жизнь больных при распространенных процессах. В масштабах этих достижений проблемы лечения незлокачественной неметастазирующей опухоли теоретически сегодня существовать не должно, однако на практике излечение пациентов с ДФ до настоящего времени остается трудно выполнимой задачей даже в условиях специализированных онкологических учреждений.

Наряду с традиционным для опухолей мягких тканей хирургическим методом в лечении ДФ применяют лучевую терапию, химиотерапию, гормонотерапию, нестероидные противовоспалительные средства, иммунотерапию и ряд других методов. Однако до настоящего времени данные о сравнительной эффективности различных методов лечения ДФ неоднозначны, а иногда и противоречивы, а целесообразность некоторых из них, в частности гормонотерапии, подвергается сомнениям и остается дискуссионной.

Причина недостаточной изученности патогенеза и вариантов лечения ДФ заключается в низкой частоте этой опухоли в популяции. ДФ представляют собой достаточно редкую патологию соединительной ткани — их частота составляет 2−4 случая на 1 миллион человек в год (168). Редкость ДФ крайне затрудняет изучение этой патологии и, следовательно, повышение эффективности лечения, поскольку отдельно взятые клиники не располагают возможностью проведения проспективных исследований и сравнения различных вариантов лечения. В то время как для доказательства эффективности нового лекарственного средства или оперативного вмешательства проводятся исследования, включающие по несколько сотен, иногда и тысяч пациентов, по ДФ более 75% публикаций за последние 5 лет представляли собой описание лишь одного клинического случая, а наиболее крупные исследование включали до 200 больных за несколько десятилетий. В результате данные по различным методам лечения противоречивы и в ряде случаев недостоверны из-за малого числа наблюдений и ретроспективного анализа, отсутствует общепринятый алгоритм лечения.

Таким образом, актуальность изучения ДФ обусловлена сочетанием трех основных факторов: тяжестью клинического течения, высокой частотой прогрессирования после оперативного лечения и молодым возрастом пациентов. Основными препятствиями, тормозящими решение проблемы излечения ДФ, являются сравнительная редкость опухоли в популяции, ограничивающая возможности для проведения исследований, соответствующих требованиям доказательной медицины, а также необходимость применения широкого спектра методов лечения, что требует кооперации специалистов различных специальностей и осуществимо только в условиях многопрофильных онкологических учреждений.

ИСТОРИЯ ВОПРОСА.

Точкой отсчета в изучении ДФ принято считать 1832 год, когда в медицинской литературе появилось первое описание этого заболевания.

Английский хирург McFarlane представил данные об особых опухолях передней брюшной стенки, возникавших у женщин спустя некоторое время после родов (136). Muller в 1838 году дал этим опухолям название «десмоиды» (от греческого «desmos» — связка), поскольку на разрезе узлы выглядели слоистыми, имели белый цвет и напоминали сухожилия (146). В дальнейшем были описаны сходные по строению опухоли других локализаций, возникавшие не только у молодых женщин, но и у мужчин, а также детей (65, 69, 168, 193).

Согласно последней редакции гистологической классификации ВОЗ ДФ относят к промежуточному типу фибробластических/ миофибробластических опухолей, которые характеризуются местно-деструирующим инвазивным ростом и отсутствием способности к метастазированию. Помимо ДФ, к промежуточным местно-агрессивным опухолям мягких тканей относят поверхностный фиброматоз (пальмарный или плантарный) и липофиброматоз (79) (рис. 1).

Рис. 1. А. вид опухоли на разрезеБ. гистологический препарат. А. Б.

В. Фрагмент гистологической классификации опухолей мягких тканей и костей (ВОЗ, 2002).

Фибробластические / миофибробластические опухоли Доброкачественные.

Промежуточные (местно агрессивные).

— Поверхностный фиброматоз (пальмарный, плантарный).

— Фиброматоз десмоидного типа.

— Липофиброматоз.

Промежуточные (редко метастазирующие) Злокачественные.

Прежде чем занять свое современное положение среди опухолей мягких тканей, ДФ несколько раз совершали принципиальные «перемещения» в пределах гистологической классификации. Так высказывалось предположение, что избыточное количество волокнистой соединительной ткани является результатом реактивного процесса и ДФ представляют собой, по сути, один из вариантов коллагеноза (164). Предлагалось относить ДФ к высокодифференцированным саркомам (31).

С середины 90-х годов стали появляться работы, показавшие на основании результатов генетических исследований, что ДФ — это моноклональные, то есть истинные новообразования, происходящие из одной клетки с измененной ДНК (121, 127, 141).

Большую роль в изучении патогенеза ДФ сыграло сочетание этих новообразований с семейным аденоматозом толстой кишки (САТК) (100, 126, 183). Аденоматоз толстой кишки является основным компонентом синдрома Гарднера. В этот синдром также входят полипоз желудка и двенадцатиперстной кишки, остеомы, эпидермальные кисты (56, 82, 134, 155).

Первые сообщения о развитии ДФ у больных с САТК относятся к 20-м годам прошлого века (181). Согласно современным данным частота возникновения ДФ у пациентов с САТК в 1000 раз выше, чем в популяции и составляет в среднем 20% в течение жизни (16, 41, 88, 93).

САТК наследуется по аутосомно-доминантному типу, передается по наследству в среднем половине родственников и без лечения практически в 100% случаев приводит к развитию колоректального рака. Пациенты с САТК находятся под пристальным вниманием врачей, что в значительной мере способствовало изучению ДФ, как сопутствующей патологии и второй по частоте причине смерти таких больных.

Сочетание ДФ с САТК позволило установить и изучить патогенетическую роль мутаций в гене АРС, а также значение операционной травмы мягких тканей в развитии ДФ.

В 1995 году был открыт ген АРС, мутации которого являются причиной формирования синдрома Гарднера. Ген АРС локализуется в хромосоме 5q22 и состоит из 15 экзонов. Для развития синдрома Гарднера необходима мутация в одном из аллелей гена.

У больных с наследственным полипозом толстой кишки в 80% случаев возникновению ДФ предшествовали оперативные вмешательства (профилактическая колэктомия) (88), что является одним из наиболее убедительных доказательств роли травмы мягких тканей в патогенезе ДФ.

В настоящее время среди специалистов принято разделение ДФ на спорадические и ассоциированные с наследственным полипозом толстой кишки, что отражает мнение о существовании принципиальных различий между этими двумя формами заболевания. Однако детального анализа таких различий среди публикаций по ДФ нами пока не найдено.

Особый интерес представляют основные этапы развития гормональной теории патогенеза ДФ, включающие экспериментальные работы и результаты клинических исследований.

В 40−50-х годах прошлого века Lipschutz et al провели ряд экспериментов на животных. При подкожном введении эстрогенов морским свинкам в 100% случаев получали интраабдоминальные опухоли, близкие по строению к ДФ. Опухоли резорбировались после прекращения инъекций эстрогенов или при введении гестагенов, тестостерона, дезоксикортикостерона (124).

К сожалению, эти эксперименты, уникальные по значимости для подтверждения гормональной теории патогенеза ДФ, никем продолжены не были. В последние десятилетия проводятся исследования на культуре фибробластов, выделенных из ткани ДФ. В 1994 году Tonelli et al опубликовал результаты экспериментов in vitro, в которых эстрогены усиливали пролиферативную активность и синтез коллагена фибробластами, полученными из ДФ. Применение тамоксифена оказывало достоверный ингибирующий эффект (199).

Единственной клинической работой, изучавшей особенности течения ДФ в зависимости от пола пациентов и их гормонального статуса, является исследование Reitamo et al (Финляндия) (90, 168, 169). Авторы установили, что скорость роста ДФ у женщин в репродуктивном возрасте в 2 раза выше, чем у мужчин, и в 4 раза выше, когда женщины вступают в пременопаузальный период. С наступлением постменопаузы различия в темпах роста ДФ у женщин и мужчин исчезают, что связывают с участием эстрогенов в прогрессировании ДФ. Теория Reitamo et al не получила дальнейшего развития в работах зарубежных авторов, однако его результаты до настоящего дня цитируются абсолютно во всех англоязычных публикациях по теме ДФ, как доказательства роли t эстрогенов. t.

В МНИОИ им. П. А. Герцена гормональная теория патогенеза ДФ изучается с середины 70-х годов. На основании многолетних клинических наблюдений и, в частности, о преобладании среди пациентов больных женского пола и особом «эстрогендоминирующем» фенотипе пациенток с ДФ проф. Дарьяловой C.JI. было выдвинуто предположение о гормонозависимости ДФ. Впервые у пациентов с ДФ стали определять уровень эстрадиола в сыворотке и контролировать этот показатель во время лечения. Повышение уровня эстрадиола было установлено у 26/41 (63%) женщин и 14/16 (88%) мужчин (15).

Для доказательства роли эстрогенов предпринимались и продолжают предприниматься попытки определения эстрогеновых рецепторов в ткани ДФ. Присутствие классических альфа эстрогеновых рецепторов описано лишь в единичных наблюдениях, однако в последние два года появились публикации об экспрессии в опухоли бета-эстрогеновых рецепторов (64, 117, 178).

Изучаются и другие молекулярные механизмы роста ДФ: роль Р-катенина, металлопротеиназ, индукторов и ингибиторов апоптоза, факторов роста и цитокинов (20, 94, 63, 158, 173, 177).

Таким образом, на сегодняшний день немалая часть пути к пониманию этиологии и патогенеза ДФ уже пройдена, и следует ожидать, что применение современных молекулярно-генетических методов исследования поможет значительно ускорить движение вперед к разработке высокоэффективных патогенетических методов лечения (рис. 2).

Рис. 2. Основные этапы изучения патогенеза ДФ и эволюция методов лечения.

1832 г.: McFarlane впервые описал ДФ.

Единственный метод лечения — операция.

1923 г.: сочетание ДФ с САТК.

1928 г.: Ewing предложил облучение ДФ.

1960;е гг. МНИОШ облучение ДФ.

1940;50 гг. Lipshultz: эстрогены вызывают рост ДФ у животных.

1986 г. Reitomo: различия в клиническом течении ДФ у мужчин и женщин.

1980;е гг.: тамоксифен и ПХТ в лечении ДФ.

1990;2008 гг.:

Совершенствование оперативных вмешательств Конформное облучение Изучение новых препаратов для гормонотерапии.

Применение новых вариантов ПХТ.

Иммунотерапия.

Химическая аблация ДФ.

1999 г. Tonelli: тамоксифен тормозит рост ДФ in vitro.

2005 г. Leither: ДФ содержат Р" эстрогеновые рецепторы.

Практически до середины прошлого века единственным методом лечения ДФ оставалось их хирургическое удаление. Несмотря на совершенствование хирургической техники, частота рецидивов составляет у разных авторов от 24% до 90% (29, 61, 102, 115, 154) (рис. 3, 4).

Рис. 3. Десмоидная фиброма грудной стенки у пациентки 46 лет. Прогрессирование после 3 операций.

Рис. 4. Десмоидная фиброма бедра и малого таза у пациента 26 лет: а) состояние до операции (МРТ) — б) состояние после подвздошно-брюшной ампутации (МРТ) — в) продолженный рост ДФ в передней брюшной стенке спустя 1 год после операции (КТ). а. б. Л в. г.

Ж ШЧЛЩг.

Неоднократные рецидивы после оперативного лечения, а также случаи нерезектабельных опухолей, обусловили необходимость поиска других вариантов лечения ДФ.

В 1928 году Ewing впервые предложил использовать облучение в лечении нерезектабельных ДФ. Он оценил ответ ДФ на облучение как «медленный, но вполне удовлетворительный» (74).

В нашей стране пионером в использовании облучения при ДФ стало отделение лучевой терапии МНИОИ им. П. А. Герцена. В начале 60-х годов проф. Волкова М. А. и Дарьялова C.JI. начали применять лучевую терапию для лечения нерезектабельных ДФ у детей и подростков. Хорошие результаты лечения позволили перейти к применению облучения в качестве адъювантного и самостоятельного метода для резектабельных опухолей (6, 7). Позднее облучение ДФ стали использовать и в других клиниках нашей страны.

В РОНЦ им. Н. Н. Блохина с 1980 года под руководством проф. Ткачева С. И. разрабатывалась и на сегодняшний день широко применяется методика термолучевого лечения ДФ, позволяющая снизить частоту рецидивов по данным авторов до 6% через 5 лет наблюдения (5, 26).

Micke et al обобщил опыт по лечению ДФ во всех радиологических клиниках Германии в период с 1976 по 2003 год. За 27 лет облучение проведено 345 пациентам: в 76% случаев как компонент комбинированного лечения (после оперативного удаления опухоли) и в 24% в качестве самостоятельного метода. Частота рецидивов составила 19,4% и практически не отличалась в группах самостоятельного лучевого и комбинированного лечения (140).

Несмотря на высокую эффективность, использование облучения в лечении ДФ имеет не только сторонников, но и немало противников, полагающих, что методом выбора при первичной опухоли должно оставаться оперативное вмешательство, а лучевая терапия показана лишь при рецидивах или положительной границе резекции. Отсутствие доказательных проспективных рандомизированных исследований не позволяет пока поставить точку в этом споре хирургов и радиологов.

С 70−80-х годов прошлого века в нашей стране и за рубежом практически одновременно в лечении ДФ начали использовать химиотерапию (29, 85, 189).

Как и облучение, этот метод применяли для нерезектабельных опухолей и получили удовлетворительные результаты на различных схемах монои полихимиотерапии. В настоящее время наиболее распространенными вариантами являются сочетание винбластина с метотрексатом и доксорубицина с дакарбазином (34, 84, 96, 98).

Описаны случаи применения и других схем полихимиотерапии для лечения ДФ: VAC (винкристин, актиномицин-Д, циклофосфамид), сочетание доксорубицина, циклофосфамида и винкристина, комбинация циклофосфамида, доксорубицина и этопозида или митомицина, доксорубицина и цисплатина (150, 156, 165). Есть сообщения о достаточно высокой эффективности метода изолированной регионарной ПХТ с использованием мелфалана и доксорубицина (110, 119). В последние годы появились публикации об успешном опыте применения гливека (130).

Эндокринная теория патогенеза ДФ послужила основой для попыток антиэстрогенной гормонотерапии. Первая публикация об использовании гормонотерапии появилась в 1983 году. Kinzbrunner et al сообщали о частичной резорбции рецидива мультифокальной ДФ у пациентки 29 лет на фоне применения тамоксифена (108).

До настоящего времени тамоксифен остается наиболее часто применяемым вариантом гормонотерапии ДФ, несмотря на то, что большинство публикаций о клинической эффективности этого препарата представляют собой описание лишь 1−2 клинических случаев (97, 98, 161).

Wilken et al суммировали по данным литературы результаты гормонотерапии у 35 больных ДФ и установили, что применение тамоксифена оказывается эффективным в 51% случаев (210).

Наряду с тамоксифеном в лечении ДФ осуществлялись попытки использования других вариантов гормонотерапии. Lanari et al в 1983 году опубликовал короткое сообщение об успешном лечении 11 больных с ДФ прогестероном (114). Описаны отдельные случаи стабилизации и резорбции ДФ на фоне ингибитора ароматазы тестолактона (81 205 106), агониста ГтРГ золадекса (39), ралоксифена (199), однако эти методы не получили дальнейшего развития.

В нашей стране гормонотерапию в лечении ДФ впервые применила в МНИОИ им. П. А. Герцена проф. C.JI. Дарьялова. Сначала тамоксифен назначался в сочетании с химиотерапией и/или лучевой терапией, что позволило увеличить темпы резорбции опухолей, уменьшить объем облучения и сократить сроки лечения (29). Постепенно стал накапливаться опыт самостоятельной гормонотерапии ДФ, и в настоящее время это направление является приоритетным в научных исследованиях института по теме ДФ.

В литературе встречаются единичные сообщения об использовании других консервативных методов. Clark (2003 г.) провел успешное лечение двух пациентов с нерезектабельными ДФ больших размеров методом чрезкожной химической аблации под контролем КТ (57). Описаны случаи эффективного применения интерферона-альфа в сочетании с гормонотерапией либо в качестве монотерапии (91, 116, 163).

Отдельные авторы отмечали положительный эффект при использовании витамина D3> обладающего антипролиферативной активностью в отношении опухолей in vitro и in vivo (77, 211). Имеются также отдельные сообщения о применении нестероидных противовоспалительных средств в сочетании с гормонотерапией (70, 97, 111, 120, 205). Однако публикации на тему использования выше перечисленных нетрадиционных методов лечения ДФ представляют собой описание отдельных клинических случаев, что требует их более глубокого изучения.

Попытки объективно оценить реальную эффективность и сравнить различные методы лечения ДФ наталкиваются на непреодолимое препятствие в виде крайне малого числа пациентов, попадающих в отдельные клиники, что не позволяет провести современные рандомизированные проспективные исследования, соответствующие требованиям доказательной медицины. Более трети публикаций по теме ДФ представляют собой описание лишь одного-двух клинических случаев, а максимальное число больных не превышает нескольких десятков за 1025 лет наблюдения (табл. 1).

Табл. 1. Численность больных в наиболее крупных опубликованных работах по теме ДФ.

Автор, год публикации, страна Число больных.

Rock, 1984, США (171) 194.

Lewis, 1999, США (120) 206.

Ballo, 1999, США (37) 189.

Pignatti 2000, Италия (154) 83.

Mehrotra, 2000, США (137) 36.

Azzarelli, 2001, Италия (34) 30.

Sorensen, 2002, Дания (184) 72.

Dalen, 2003, Швеция (60) 30.

Chew, 2004, Великобритания (53) 42.

Lev, 2007, США (118) 378.

Кузнецова М.А., 1986, Россия (13) 174.

Ковалев А.И., 2001, Белоруссия (9) 22.

Морозова С.В., 2004, Россия (15) 138.

Глебовская В.В., 2004, Россия (5) 83.

В нашей стране самым большим опытом ведения пациентов с ДФ располагает МНИОИ им. П. А. Герцена. В архиве института хранятся данные о пациентах, проходивших лечение в период с 1945 года по настоящее время. С января 2000 года архив представляет собой электронную базу данных. При работе с материалами архива удалось установить 529 пациентов с ДФ, обращавшихся в МНИОИ в период с 1957 по июнь 2007 года. Поскольку ДФ не являются злокачественными новообразованиями, возможно, что в период до 1957 года данные по этой нозологической форме в картотеку не вносились.

Научные исследования по теме ДФ проводятся в отделении лучевой терапии с 60-х годов неизменно под руководством проф. Дарьяловой C.JI. За этот период пролечено более 500 больных, при этом число случаев лечения оказывается значительно больше, поскольку часть пациентов обращались повторно в связи с рецидивами.

Результаты изучения эффективности лучевой терапии в лечении ДФ были проанализированы в 1986 году в кандидатской диссертации Кузнецовой М. А. «Роль лучевой терапии в лечении десмоидных фибром мягких тканей». Анализу подвергнуты результаты лечения 174 пациентов, обратившихся в МНИОИ до 1984 года. Предоперационное и послеоперационное облучение экстраабдоминальных десмоидов позволило снизить частоту рецидивов с 94% до 27,5% и 53,6% соответственно (13). Эти показатели явились основанием для отказа от хирургического лечения даже резектабельных опухолей и применения в таких случаях самостоятельной лучевой терапии.

Несмотря на сравнительно высокую эффективность лучевой терапии, нередко ее применение невозможно из-за необходимости подведения радикальной дозы к слишком большим объемам ткани, при грубых трофических изменениях покровных тканей в результате многократных операций и ранее проведенного облучения.

Поиск других вариантов лечения ДФ был продолжен, и следующим этапом являлась разработка и апробация химио-гормоно-лучевого метода. Результаты лечения 138 пациентов, обращавшихся в институт с 1984 по 2001 год, представлены в кандидатской диссертации Морозовой С. В. «Разработка консервативных методов лечения десмоидных фибром» (2004 г.). Частота рецидивов сократилась до 7,2% в сроки наблюдения от 1 года до 13 лет. В работе впервые в нашей стране был проанализирован опыт применения тамоксифена в лечении ДФ. Гормонотерапию использовали в дополнение к лучевой терапии и/или химиотерапии параллельно или последовательно (67 чел.), что по данным автора позволило существенно ускорить темпы резорбции опухоли и снизить частоту рецидивов (15).

Благодаря публикациям и выступлениям на научных форумах, за последние десять лет число первичных пациентов с ДФ, обратившихся в институт за год, возросло более чем в 5 раз (рис. 5).

Рис. 5. Число первичных обращений пациентов с ДФ в год в МНИОИ им. П. А. Герцена за период с 1977 по 2006 год.

50 з 36.

X, А с. о ю 0.

1 25.

16 12 8 4.

1975 1980 1985 1990 1995 2000 2005 2010.

Год обращения.

Красной линией обозначено среднее число первичных пациентов с ДФ в год в других клиниках (по данным публикаций). о ° о.

О ООО л 0 ^ ° о о.

Значительно увеличилась частота стационарного лечения пациентов с ДФ в различных отделениях МНИОИ — от 5 госпитализаций в 2000 году до 106 госпитализаций в 2006 году (рис. 6).

Рис. 6. Число госпитализаций пациентов с ДФ в различные отделения МНИОИ им. П. А. Герцена в период с 2000 по 2007 год.

80 г га.

Г) s с га 60 и g о 5 40.

20 0.

1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008.

Год обращения.

С одной стороны, это обуславливает необходимость практической реализации накопленных знаний и многолетнего опыта лечения ДФ, с другой стороны, создает условия для дальнейших исследований, поиска новых методов и вариантов лечения, оценки их эффективности в условиях проспективных исследований.

Таким образом, нозологическая форма ДФ известна уже более 170 лет. Применение современных генетических и иммуногистохимических методов исследования позволило подтвердить роль генетических и гормональных факторов в патогенезе, однако остается много неясных вопросов. Наряду с традиционным хирургическим методом предложены другие варианты лечения, включающие облучение, химиотерапию и гормонотерапию, однако общепринятого подхода к выбору метода лечения ДФ до настоящего времени не выработано.

МНИОИ им. П. А. Герцена располагает уникальным опытом использования различных методов лечения в пределах одной клиники и самым большим в мире по численности опытом лечения ДФ.

Настоящая работа представляет собой продолжение ранее проводимых в МНИОИ им. П. А. Герцена исследований по повышению эффективности лечения ДФ на основании углубленного изучения этиологии и патогенеза, включая молекулярно-генетические и эндокринные факторы, особенности клинического течения, принципы обследования и выбора метода лечения, критерии эффективности терапии.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Целью настоящего исследования являлось повышение эффективности лечения пациентов с десмоидными фибромами на основе изучения роли половых гормонов в этиологии, патогенезе и клиническом течении опухоли и оценки эффективности различных вариантов эндокринной терапии в сравнении с лучевым, химиотерапевтическим и оперативным методами лечения.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Для достижения поставленной цели определены следующие задачи исследования:

1) Изучить клиническое течение ДФ в зависимости от пола пациентов, возраста при выявлении заболевания, локализации опухолей и сочетания с семейным аденоматозом толстой кишки.

2) Проанализировать состояние репродуктивного здоровья женщин с ДФ.

3) Определить при ДФ содержание в сыворотке крови половых гормонов, эпидермального фактора роста, пируваткиназы Tu М2РКизучить экспрессию в ткани опухоли эстрогеновых и прогестероновых рецепторов, белка (3-катенинапроанализировать патогенетическую роль мутаций в гене АРС и (3-катенина.

4) Разработать и изучить варианты эндокринной терапии ДФ.

5) Провести сравнительный анализ эффективности эндокринной терапии, химиотерапии, облучения и хирургического метода в лечении ДФ.

6) Разработать практические рекомендации по обследованию пациентов с ДФ и алгоритм выбора метода лечения.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА.

В настоящем исследовании впервые собран, обобщен и проанализирован уникальный по численности наблюдений материал по теме ДФ, что позволило получить новые данные об этиологии и патогенезе опухолей, клиническом течении заболевания и сравнительной эффективности всех основных методов лечения.

При изучении этиологии ДФ впервые в рамках одного исследования параллельно изучали три основные группы факторов: половые гормоны, генетические нарушения и травму мягких тканей.

Сопоставление уровней половых гормонов в сыворотке крови пациентов с ДФ с клиническими, биохимическими и иммуногистохимическими данными позволило установить новые убедительные доказательства гормонозависимости ДФ.

Анализ клинического течения ДФ, впервые включивший более 450 наблюдений, позволил статистически доказать взаимосвязи между полом, возрастом выявления и локализацией опухолей.

Впервые проведено определение и детальный анализ практически всего спектра половых гормонов в сыворотке крови пациентов с ДФ, а также изучение биодоступных фракций эстрогенов и андрогенов. Впервые высказана и обоснована гипотеза, что в патогенезе ДФ играют роль нарушения в содержании циркулирующих эстрогенов на уровне биодоступных фракций и изменение соотношения эстрогенов к андрогенам.

Результаты определения экспрессии эстрогеновых рецепторов в ткани ДФ опровергают ранее существовавшее мнение о ДФ, как эстроген-рецептор отрицательных новообразованиях.

Изучение молекулярной биологии десмоидных фибром позволило получить новые данные о роли мутации в гене АРС и гене (3-катенина в этиологии и клиническом течении опухолей.

Теоретически обосновано применение различных вариантов эндокринной терапии ДФ с использованием селективных модуляторов эстрогеновых рецепторов, агонистов гонадотропин-рилизинг гормона, гестагенов, ингибиторов ароматазы. Определена клиническая эффективность и показания к гормонотерапии ДФ.

У больных с ДФ женского пола изучено состояние органов репродуктивной системы, особенности течения беременностей и родов. Определены специфические побочные эффекты различных методов лечения ДФ в отношении репродуктивного здоровья и предложены методы их коррекции.

Впервые в рамках одного клинического исследования проведена сравнительная оценка эффективности хирургического, лучевого и медикаментозного методов лечения ДФ и их комбинаций, что позволило разработать дифференцированный подход к выбору лечебной тактики и последующего мониторинга.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ.

Основным научно-практическим результатом настоящего исследования является разработка алгоритма обследования и выбора метода лечения ДФ, включая морфологическую верификацию диагноза, определение возможной наследственной патологии в виде семейного аденоматоза толстой кишки.

Предлагаемый алгоритм может быть использован в учреждениях практического здравоохранения, а также при разработке протоколов научных исследований по данной теме.

Для выбора метода лечения ДФ впервые предложено в качестве основной характеристики заболевания использовать локализацию опухоли.

Разработанный алгоритм содержит последовательные этапы определения тактики ведения пациентов с абдоминальными, интраабдоминальными, экстраабдоминальными и мультифокальными ДФ на основе анализа распространенности опухолей и их различных клинических характеристик.

В результате проведения исследования определены показания и оптимальные схемы самостоятельной эндокринной терапии ДФ в зависимости от возраста пациентов, пола, состояния органов репродуктивной системы у женщин.

Предложены КТ и МРТ критерии оценки эффективности консервативного лечения.

Систематизированы практические рекомендации по мониторингу состояния репродуктивного здоровья у пациенток с ДФ.

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ:

1. В этиологии и патогенезе ДФ важная роль принадлежит эстрогенам и андрогенам, что позволяет отнести ДФ к гормонозависимым новообразованиям.

2. ДФ чувствительны к эндокринной терапии, направленной на блокаду эстрогеновых рецепторов в ткани опухоли, подавление синтеза половых гормонов, изменение соотношения эстрогенов к андрогенам в сыворотке крови.

3. Эндокринная терапия уступает по эффективности облучению, химиотерапии, оперативному и комбинированному лечению, однако в ряде случаев является методом выбора в лечении пациентов с ДФ.

ДИЗАЙН ИССЛЕДОВАНИЯ.

Для достижения поставленной цели и реализации намеченных задач были сформированы основная и расширенная группы пациентов с ДФ.

Основную группу исследования составили 154 пациента с морфологически верифицированным диагнозом ДФ, обратившихся для обследования и лечения в МНИОИ в период с января 2003 по июнь 2007 года. В этой группе на основании проспективного обследования оценивались результаты различных вариантов лечения, проводили генетические, иммуногистохимические и гормональные исследования для изучения отдельных звеньев патогенеза ДФ.

Расширенную группу исследования составили все пациенты основной группы, а также дети и подростки, получавшие лечение в отделении онкологии Российской детской республиканской больницы в период с 1992 по 2007 год, и пациенты, обращавшиеся в МНИОИ с 1980 по 2007 год. Расширенная группа позволила на максимально возможном числе наблюдений оценить распределение ДФ по локализациям, соотношение пациентов мужского и женского пола, возраст возникновения ДФ. Численность пациентов расширенной группы составила 474 человека (356 женщин и 118 мужчин) (рис. 7).

Рис. 7. Дизайн исследования.

ВЫВОДЫ.

1) Различия в клиническом течении заболевания у пациентов мужского и женского пола, результаты гормональных и иммуногистохимических исследований, а также установленная эффективность эндокринной терапии подтверждают роль половых гормонов в патогенезе ДФ.

2) Среди пациентов с ДФ преобладают больные женского пола, однако за последние 30 лет в РФ наблюдается постепенное увеличение доли мужчин от 18% до 36% (р<0,05). Принципиальные различия между пациентами мужского и женского пола касаются возраста выявления и локализации ДФ.

3) Медиана возраста выявления ДФ составляет 27 лет у женщин против 16 лет у мужчин (р<0,05). У лиц женского пола заболеваемость существенно возрастает в пубертатном периоде, далее сохраняется на высоком уровне в течение репродуктивного периода с пиком в 2327 лет и снижается с наступлением менопаузы. У пациентов мужского пола пик заболеваемости приходится на детский возраст (от рождения до 6 лет), затем заболеваемость постепенно снижается и после 15 лет сохраняется на постоянно низком уровне.

Установленные закономерности свидетельствуют о роли половых гормонов в этиологии и патогенезе ДФ.

4) Среди всех локализаций ДФ наиболее часто наблюдаются экстраабдоминальные опухоли — 86% пациентов, абдоминальные ДФ составляют 23%, интраабдоминальные — 10%, мультифокальный рост — 4% случаев. Для каждой возрастной группы пациентов мужского и женского пола существуют типичные и нетипичные локализации ДФ, при этом зависимость между возрастом выявления и локализацией опухоли статистически значима (р<0,05). В этиологии ДФ передней брюшной стенки в отличие от других локализаций основная роль принадлежит беременностям и родам, что объясняет высокую частоту абдоминальных ДФ у женщин (23%) и крайне низкую у мужчин (3%).

5) Частота семейного аденоматоза толстой кишки (САТК) у пациентов, обращающихся по поводу ДФ, составляет 17%. САТК-ассоциированные ДФ отличаются более ранним возрастом выявления (медиана 16 лет против 29,5 лет для спорадических опухолей, р<0,05) и высокой частотой мультифокальной локализации (45% против 4% для всех случаев ДФ). Вероятность наличия САТК при установлении мультифокального роста ДФ в возрасте до 14 лет составляет не менее 80% для пациентов обоего пола.

6) В патогенезе ДФ существенная роль принадлежит нарушению соотношения между эстрогенами и андрогенами в сыворотке крови. Соотношение нарушается в пользу эстрогенов на уровне биодоступных фракций эстрадиола и тестостерона. Влияние эстрогенов на рост ДФ возможно реализуется посредством взаимодействия с p-эстрогеновыми рецепторами. Экспрессия эстрогеновых рецепторов в ткани ДФ выявляется иммуногистохимическим методом в 68% случаев, экспрессия классических а-эстрогеновых рецепторов — в 5% наблюдений.

7) Частота экспрессии белка Р-катенина в ткани ДФ составляет 86%, что позволяет рассматривать этот иммуногистохимический показатель в качестве дифференциально-диагностического признака ДФ. Относительно низкая частота мутаций в гене Р-катенина (6%) указывает на существование других механизмов регуляции содержания Р-катенина в ткани ДФ.

8) Среди изученных вариантов эндокринной терапии для женщин репродуктивного возраста оптимальным является сочетание золадекса с тамоксифеном 40 мг/сут, позволяющее достичь контроля местного роста опухоли в 56% случаев. У женщин в постменопаузе применение тамоксифена в дозе 1 мг/кг/сут обеспечивает контроль местного роста ДФ в 30% случаев.

9) У пациентов мужского пола статистически достоверных различий в частоте достижения контроля местного роста опухоли при использовании высоких доз тамоксифена (1 мг/кг/сут) и ингибиторов ароматазы не наблюдается (61% и 73% соответственно). Ингибиторы ароматазы отличаются меньшей частотой побочных эффектов и положительным влиянием на соотношение эстрогенов к андрогенам в сыворотке крови больных ДФ.

10) Эффективность изученных вариантов и длительности применения эндокринной терапии ограничивается стабилизацией размеров опухоли или частичной регрессией, не превышающей 30% максимального исходного размера ДФ.

11) Химиотерапия является более эффективным методом лечения ДФ в сравнении с эндокринной терапией, но также не позволяет достичь полной резорбции опухоли в сроки наблюдения до 18 месяцев. При использовании низкотоксичной схемы «винбластин + метотрексат» частичный ответ наблюдается у 49% больных, стабилизация — у 24% и прогрессирование у 27% пациентов. При использовании доксорубицина в сочетании с дакарбазином после проведения 3 курсов частота прогрессирования ДФ не превышает 10%, однако сроки и число наблюдений ограничены.

12) Показатели 3-летней и 5-летней безрецидивной выживаемости при консервативном лечении ДФ с использованием облучения составляют 94% и 79% соответственно. Полная регрессии опухоли наблюдается у 9% больных, частичная регрессия — у 41%, стабилизации — у 38% пациентов. Возобновление роста ДФ отмечено в 12% случаев в сроки от 10 до 55 месяцев после окончания ДЛТ.

13) Хирургическое лечение является методом выбора при абдоминальной локализации ДФ. При экстраабдоминальной локализации в случае больших размеров и распространенности опухоли для сохранения качества жизни пациентов оправдано выполнение нерадикальных оперативных вмешательств с последующим проведением ДЛТ.

14) У больных с ДФ женского пола наблюдается высокая частота сопутствующей патологии органов репродуктивной системы (аденомиоз — 59%, миома матки — 24%, функциональные кисты яичников — 27%). Использование эндокринной терапии и ДЛТ в лечении ДФ может оказывать неблагоприятное влияние на состояние репродуктивного здоровья у женщин. ДФ не являются абсолютным противопоказанием к реализации репродуктивной функции, однако беременности и роды могут способствовать ускорению темпов роста опухоли и возникновению рецидивов.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1) На первом этапе обследования пациента с ДФ необходимо гистологическое подтверждение диагноза первичной опухоли или рецидива. С этой целью рекомендуется использование трепанобиопсии или ножевой биопсии.

2) Для проведения дифференциальной диагностики между ДФ и другими вариантами мезенхимальных новообразований рекомендуется определение экспрессии Р-катенина в ткани опухоли иммуногистохимическим методом.

3) Обязательным компонентом обследования пациентов с ДФ является исключение сопутствующего семейного аденоматоза толстой кишки с использованием эндоскопического и генетического исследований. Рекомендации по применению этих методов представлены в соответствующем алгоритме.

4) Лечение пациентов с ДФ рекомендуется проводить в онкологических клиниках, располагающих опытом лечения данного заболевания. Определение тактики лечения должно осуществляться при тесной кооперации хирургов, радиологов, химиотерапевтов и эндокринологов. Предлагается использовать представленные в настоящей работе алгоритмы выбора метода лечения для абдоминальной, интраабдоминальной, экстраабдоминальной и мультифокальной локализации ДФ.

5) При планировании и проведении эндокринной терапии у пациентов обоего пола рекомендуется исходное определение уровней эстрадиола и тестостерона в сыворотке крови и последующая оценка этих показателей в среднем 1 раз в 3 месяца.

6) У женщин репродуктивного возраста в качестве эндокринной терапии ДФ рекомендуется применять золадекс 3,6 мг 1 раз в 28 дней в сочетании с тамоксифеном 40 мг в сутки. Каждые 3 месяца необходимо контролировать состояние эндометрия по данным УЗИ.

7) У женщин в постменопаузе рекомендуется использовать тамоксифен в дозе 1 мг/кг в сутки под контролем состояния эндометрия по данным УЗИ 1 раз в 3 месяца.

8) У пациентов мужского пола в качестве гормонотерапии ДФ рекомендуется применять ингибиторы ароматазы (аримидекс 1 мг/сут или фемару 2,5 мг/сут, или аромазин 25 мг/сут).

9) В качестве препаратов первой линии полихимиотерапии рекомендуется длительное (12 месяцев) непрерывное применение.

2 2 винбластина 6−7 мг/м в сочетании с метотрексатом 25 мг/м внутривенно 1 раз в 7 дней). При неэффективности этой схемы показано использование доксорубицина 60−80 мг/м в сочетании с дакарбазином 750−800 мг/м 1 раз в 28 дней (6−7 курсов).

10) Эффективность лекарственного лечения ДФ необходимо оценивать каждые 3 месяца по данным КТ или МРТ. В случае увеличения максимального размера образования более чем на 10% следует переходить к другому варианту лечения.

11) После окончания лечения ДФ пациентам показано динамическое наблюдение в течение 5 лет с обследованием каждые 3−4 месяца в течение первых 18 месяцев, затем 1 раз в 6 месяцев с использованием КТ или МРТ.

12) У пациенток с ДФ во время беременности исследование мягких тканей необходимо проводить ультразвуковым методом каждые 3 месяца. У пациенток с ДФ в анамнезе предпочтительно родоразрешение через естественные родовые пути.

13) При лечении гинекологических заболеваний у пациенток с ДФ следует отдавать предпочтение консервативным методам. В случае возникновения показаний к оперативным вмешательствам на органах брюшной полости и малого таза рекомендуется применение лапароскопических доступов.