Влияние современных ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента на вариабельность ритма сердца и энергообмен головного мозга у больных артериальной гипертонией

Актуальность темы

исследования Артериальная гипертония является величайшей в истории человечества пандемией, определяющей структуру сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности. По данным репрезентативной выборки (1993 г.), стандартизованная по возрасту распространённость АГ (140/90 мм.рт.ст и выше) в России среди мужчин составляет 39,2%, среди женщин — 41,1%.

ДАГ1,2000).

Несмотря на успехи, достигнутые в лечении AF, её осложнения остаются одной из основных причин смертности и инвалидизации населения. Наличие АГ является фактором риска развития таких сердечнососудистых заболеваний, как инсульт, ишемическая болезнь сердца, а также преждевременной смерти и оказывает существенное влияние на со-I стояние здоровья, продолжительность и качество жизни пациентов.

WHO/ISH, 1999). Следовательно, антигипертензивная терапия должна I быть направлена не только на снижение АД, но и на защиту органов ми.

I шеней.

Современные подходы к лечению больных АГ предполагают после установления факта повышения АД иего уровня определить индивиду-I альный риск развития осложнений с учётом не только величины АД, но и структурно-функциональных, нейрогуморальных и метаболических пара.

I метров (Михайлов В.М., 2002).

Вариабельность ритма сердца — наиболее часто используемый метод * для оценки состояния регуляторных систем организма, в частности функУ t ционального состояния различных отделов вегетативной нервной системы Баевский P.M., Минаков Э. М., Стрелецкая Г. Н. и др., 1996). Другими на.

I правлениями анализа ВРС в клинической практике служат определение оптимальных доз фармакологических препаратов с учётом фона вегетативной регуляции организма и контроль за проводимой терапией (Рябы-кинаГ.В., Соболев А. В., 1998).

В современной медицине актуальным вопросом является изучение энергетического обмена головного мозга. Применение методов оценки энергообмена головного мозга в клинической практике позволяет не только улучшить диагностику многих заболеваний, глубже понять их патогенез, но и проводить мониторинг действия различных препаратов и лечебных методик, осуществляя индивидуальный подбор средств лечения. Многолетние исследования показали, что доступным, безопасным методом, адекватно оценивающим энергетический метаболизм и функциональную активность головного мозга, является электрофизиологический метод измерения уровня постоянного потенциала головного мозга (Фокин В.Ф., Пономарёва Н. В-, 2003).

Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента являются препаратами первого ряда в лечении АГ благодаря эффективности, хорошей переносимости и протекторным свойствам в отношении органов-мишеней (Ольбинская Л. И-, Андрущишина Т. Б., Захарова B.JI., 1997). Одними из современных иАПФ пролонгированного действия являются прилазид и диротон. Несмотря на доказанную эффективность иАПФ прилазида и диротона, не утратил своей актуальности поиск критериев, способствующих формированию более чёткого представления об эффектах этих препаратов на системном и органном уровне. В литературе нет данных о влиянии иАПФ, в частности прилазида и диротона, на энергообмен головного мозга у больных АГ. Имеющиеся на сегодняшний день немногочисленные данные о влиянии прилазида и диротона на фон вегетативной регуляции противоречивы. Не изучена взаимосвязь ВРС и энергообмена головного мозга у больных АГ. Литературные данные о сравнительной эффективноf ¦ j 8 сти прилазида и диротона в лечении больных АГ малочисленны и требуют уточнения.

На основании вышеизложенного была определена цель исследования;

Цель исследования Изучить влияние ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента прилазида и диротона на показатели артериального давления, вариабельность ритма сердца и энергообмен головного мозга и оценить их эффективность в сравнительном аспекте у больных артериальной гипертонией 2−3 степени в течение первых трёх недель терапии.

Задачи исследования.

1. Провести сравнительную оценку влияния гипотензивной монотерапии ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента прилазидом и диротоном на клинико-функциональные параметры и уровень, вариаf бельность и особенности суточного профиля артериального давления у больных артериальной гипертонией 2−3 степени.

2. Оценить и сравнить влияние ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента прилазида и диротона на вариабельность ритма сердца у больных артериальной гипертонией 2−3 степени.

3- Оценить и сравнить влияние ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента прилазида и диротона на энергообмен головного моз-i га у больных артериальной гипертонией 2−3 степени.

4. Выявить возможную взаимосвязь вариабельностиритма сердца с ^ энергообменом головного мозг^ зфовнем и типом суточного профиля артериального давления у больных артериальной гипертонией на фоне гипотензивной терапии ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента прилазидом и диротоном.

Научная новизна Впервые применён структурно-лингвистический метод анализа волновой структуры ритма сердца с использованием спектральных формул, их переходов, волновых чисел, амплитудных и частотных характеристик в оценке гипотензивной терапии иАПФ у больных AF. При анализе BPG с применением структурно-лингвистического метода выявлен наибольший прирост спектральных формул SbSf, SmSb, SmSbSf, SbSmSf, свидетельствующих о повышенииадаптационных возможностей организма на фоне приёма прилазида и диротона.

Впервые исследовано влияние иАПФ на У ГШ головного мозга у больных AF. Выявлено, что прилазид и диротон оказывают влияние на энергообмен головного мозга у больных АГ, проявляющееся в снижении исходно повышенного УПП головного мозга, более выраженном на фоне приёма прилазида.

Впервые изучена динамика взаимосвязи показателей энергообмена головного мозга с показателями ВРС, АД у больных артериальной’гипертонией на .фоне гипотензивной терапии иАПФ прилазидом и диротоном. Через три недели лечения в обеих группах не обнаружено достоверной отрицательной корреляционной связи между показателями АД и УПП головного мозга, выявленной до приёма препаратов, что свидетельствует о снижении риска возможного развития нарушения мозгового кровообращения у больных АГ на фоне монотерапии прилазидом* и диротоном.

Практическая значимость Практическая: значимость исследования заключается в том, что основные результаты исследования могут быть применены для использования в комплексной оценке состояния, диагностики и лечения больных АГ. Полученные результаты свидетельствуют об информативности и практической значимости исследования BPG с применением структурною лингвистического метода и анализа УПП при контроле гипотензивной терапии. Показатели вариационной пульсометрии, амплитудные характеристики спектра, волновые числа позволяют достоверно оценить вегетативный баланс при исследовании ВРС у больных АГ. Применение спектральных формул при анализе волновой структуры ритма сердца позволяет кратко описать функциональное состояние организма, выделяя наиболее важные закономерности. Измерение УПП при контроле гипотензивной терапии позволяет оценить энергетический метаболизм, состояние функциональной активности головного мозга и косвенно судить о степени риска сосудистых осложнений. По результатам исследования, диротон в сравнении с прилазидом является препаратом^ выбора для лечения больных АГ с избыточной симпатической активностью. Прилазид рекомендуется для лечения больных АГ с поражением сосудов головного мозга:

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Монотерапия прилазидом и диротоном у больных артериальной гипертонией через три недели лечения приводит к достижению целевого уровня АД у 55,1% на фоне приёма прилазида и у 45,09% на фоне приёма диротона, а также к достоверному снижению средних значений показателей вариабельности АДвеличины и скорости утреннего подъёма систолического АД.

2. Через три недели лечения прилазидом и диротоном наблюдается снижение значений показателей вариационной пульсометрии: АМО, ИН, ВПР, ПАПР и увеличение SDNN, AR.-R, CV, что свидетельствует об усилении парасимпатических и ослаблении симпатических влияний, более выраженных на фоне приёма диротона.

3. Динамика показателей вариационной пульсометрии, амплитудных характеристик и волновых чисел спектральных линий свидетельствует о неустойчивости колебаний вегетативного баланса на фоне приёма прилазида с формированием тенденции к усилению парасимпатических и ослаблению симпатических влияний на третьей неделе лечения. На фоне приёма диротона тенденция к усилению парасимпатических и ослаблению симпатических влияний формируется с первой недели монотерапии.

4. Структурно-лингвистическим методом анализа волновой структуры ритма сердца выявлено влияние прилазида и диротона на общее функциональное состояние организма, проявляющееся в повышении адаптационных возможностей.

5. Прилазид и диротон оказывают влияние на энергообмен головного мозга, проявляющееся в снижении исходно повышенного уровня постоянного потенциала головного мозга у больных артериальной гипертонией, более выраженном на фоне приёма прилазида.

6. На фоне приёма прилазида и диротона наблюдается формирование тенденции к физиологичному топографическому распределению уровня постоянного потенциала головного мозга с максимальными значениями в центральном отведении.

7. В процессе монотерапии прилазидом и диротоном через три недели — не сохраняется отрицательная корреляционная связь между показателями АД и энергообмена головного мозга, что свидетельствует о снижении риска возможного развития нарушения мозгового кровообращения.

ВЫВОДЫ.

1. Монотерапия прилазидом и диротоном у больных артериальной гипертонией через три недели лечения приводит к достижению целевого уровня АД у 55,1% на фоне приёма прилазида и у 45,09% на фоне приёма диротона, а также к достоверному снижению средних значений показателей вариабельности АД, величины и скорости утреннего подъёма систолического АД.

2. Через три недели лечения прилазидом и диротоном наблюдается снижение значений показателей вариационной пульсометрии: АМО, ИН, ВПР, ПАПР и увеличение SDNN, AR-R, CV, что свидетельствует об усилении парасимпатических и ослаблении симпатических влияний, более выраженных на фоне приёма диротона.

3. Динамика показателей вариационной пульсометрии, амплитудных характеристик и волновых чисел спектральных линий свидетельствует о неустойчивости колебаний вегетативного баланса на фоне приёма прилазида с формированием тенденции к усилению парасимпатических и ослаблению симпатических влияний на третьей неделе лечения. На фоне приёма диротона тенденция к усилению парасимпатических и ослаблению симпатических влияний формируется с первой недели монотерапии.

4. Структурно-лингвистическим методом анализа волновой структуры ритма сердца выявлено влияние прилазида и диротона на общее функциональное состояние организма, проявляющееся в повышении адаптационных возможностей.

5. Прилазид и диротон оказывают влияние на энергообмен головного мозга, проявляющееся в снижении исходно повышенного уровня постоянного потенциала головного мозга у больных артериальной гипертонией, более выраженном на фоне приёма прилазида.

6. На фоне приёма прилазида и диротона наблюдается формирование тенденции к физиологичному топографическому распределению уровня постоянного потенциала головного мозга с максимальными значениями в центральном отведении.

7. В процессе монотерапии прилазидом и диротоном через три недели не сохраняется отрицательная корреляционная связь между показателями АД и энергообмена головного мозга, что свидетельствует о снижении риска возможного развития нарушения мозгового кровообращения.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДЛ.

1. Для оценки функционального состояния организма на фоне гипотензивной терапии следует применять структурно-лингвистический метод при анализе ВРС. Статистические показатели динамического ряда кардиоинтервалов, показатели вариационной пульсометрии и автокорреляционной функции, значения амплитудных характеристик и волновых чисел основных спектральных линий рекомендованы для диагностики состояния ВНС у больных АГ, оценки эффективности лечения с учетом влияния гипотензивной терапии на вегетативную регуляцию. Использование спектральных формул даёт возможность оценить текущее функциональное состояние организма и рекомендовано для оценки прогноза вероятности благоприятного или неблагоприятного течения АГ.

2. Для оценки влияния гипотензивной терапии на функциональную активность головного мозга следует проводить исследование энергообмена головного мозга. Усреднённый и регионарные значения УПП рекомендовано использовать для оценки энергообмена головного мозга, эффективности гипотензивной терапии и прогнозирования риска сосудистых осложнений.

3. С учётом полученных результатов, диротон в сравнении с прилазидом является препаратом выбора при лечении больных АГ с избыточной активностью симпатической нервной системы. Прилазид в сравнении с диротоном является препаратом выбора при лечении больных АГ с поражением сосудов головного мозга.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Эпидемиологические исследования, последних лет, проведенные в разных регионах России, свидетельствуют о том, что АГ является одним из самых распространенных заболеваний, а эффективность лечения у больных АГ катастрофически низка: адекватное лечение получают лишь 18% женщин и 6% мужчин (ДАЛ, 2000).

В связи с тем, что АГ по своей сущности является патологией механизмов регуляции АД и при прогрессировавши приводит к морфофунк-циональным изменениям со стороны сердца, головного мозга, почек и сосудов, адекватная оценка отклонений регуляторных систем, гемодинами-ческих и метаболических параметров определяет эффективность гипотензивной терапии (Михайлов В.М., 2002).

Анализ ВРС позволяет оценить активацию различных уровней регуляции аппарата кровообращения и судить о функциональном состоянии организма, динамике приспособительных реакций, процессе адаптации системы кровообращения и в целом организма к меняющимся условиям существования (Баевский P.M., Кириллов О. И., Клецкин С. З., 1984; Рябыкина Г. В-, Соболев А. В., 1998). Популярность метода оценки ВСР обусловлена его высокой достоверностью, информативностью при относительной простоте проведения исследования (Mroczek-Czemecka D., Pie-trucha A., Stobierska-Dzierzek В. et al., 1995).

Особая актуальность проблем предупреждения ишемического повреждения головного мозга при АГ определяет необходимость поиска новых эффективных способов его защиты. Установлена тесная взаимосвязь между функциональной активностью мозга, его энергетическим обменом и мозговым кровотоком (Фокин В.Ф., Пономарёва Н. В., 2003).

Исследование энергообмена головного мозга методом измерения УПП головного мозга является простым, доступным и относительно дешевым методом компьютерной визуализации церебрального энергетического обмена (Фокин В.Ф., Пономарёва Н. В., 2003).

В настоящее время одним из перспективных направлений лечения больных АГ является использование иАПФ (Арабидзе Г. Г., 1999). Прила-зид (цилазаприл) и диротон (лизиноприл) являются современными ингибиторами АПФ второго поколения. Высокая эффективность прилазида и диротона у больных АГ подтверждена многочисленными исследованиями (Prager G., Klein P., Schmitt M. et al., 1994; Bender W.L., 1995; Rosenthal J.R., Osowski U., 1996; Reisin E., 1997; SAMPLE study group, 1997; Brown N.J., Vaughan D.E., 1998; Neutel J.M., Frishman W.H., Oparil S. et al., 1999; Bulpitt G.J., Beckett N.S., Cooke J. et al., 2003; Borhi C., Ambrosioni E., 2003; Schwartz J.S., Wang Y.R., Cleland J.G. et al., 2003).

В то же время в литературе не обнаружено работ, посвященных изучению влияния прилазида и диротона на энергообмен головного мозга, функциональное состояние организма. Единичны работы, посвященные изучению эффективности прилазида и диротона в сравнительном аспекте. Обнаружена лишь одна работа, посвященная сравнительной оценке влияния прилазида и диротона на ВРС (Kontopoulos A.G., Athypos V.G., Рара-georgiou A.A. et al., 1997). Данные о влиянии прилазида и диротона на ВРС малочисленны и противоречивы.

Показано, что целевое АД меньше 140/90 мм.рт.ст. к концу 3 недели лечения удалось достигнуть у 55,1% пациентов на фоне приема прилазида и у 45,09% пациентов на фоне приема диротона по данным офисных измерений АД. Через 3 недели лечения выявлено достоверное снижение систолического и диастолического АД на 17,28% и 11,79% на фоне приема прилазида, на 15,3% и 11,79% на фоне приема диротона, соответственно. Известно, что однократный прием прилазида блокирует активность АПФ плазмы на 70% (Арабидзе Г. Г., 1999), а диротона — на 50% (Johnston.

C.I., Cubela R., Sakaguchi К., 1987). Этими данными объясняется более выраженный гипотензивный эффект прилазида в сравнении с диротоном.

Известно, что при примерно одинаковых среднесуточных уровнях АД у больных с большими колебаниями АД органные изменения выражены отчетливее (Клочков В.А., 1999). На фоне терапии прилазидом и диротоном выявлено, что у больных с исходными показателями вариабельности АД, соответствующими норме, существенных изменений вариабельности АД не отмечено. У больных с исходно повышенными показателями вариабельности АД отмечена тенденция к снижению вариабельности АД в различной степени. Снижение показателей вариабельности АД, скорости утреннего повышения АД более выражено на фоне приема прилазида, чем на фоне приема диротона, что, вероятно, обусловлено тем, что сродство АПФ к цилазаприлату в 5,6 раз превышает сродство АПФ к лизиноприла-ту (Fabris В., Chen B.Z., Pupic V., 1990). Известно, что чем выше сродство препарата к АПФ, тем меньше его терапевтическая доза, продолжительнее гипотензивный эффект и меньше колебания АД в течение суток (Ивлева А.Я., 1998). Выявлено, что снижение симпатической активности и повышение парасимпатической активности на фоне приема прилазида и диротона, является одним из основных факторов, способствующих стабилизации повышенной вариабельности АД.

Показано, что через 3 недели лечения влияние иАПФ прилазида и диротона на вегетативный баланс, проявляющееся в усилении парасимпатических и ослаблении симпатических влияний, более выражено на фоне приема диротона. При этом выявлено, что на фоне приема диротона наблюдается тенденция к снижению симпатических и усилению парасимпатических влияний с первой недели монотерапии. На фоне приема прилазида наблюдаются неустойчивые колебания вегетативного баланса с формированием тенденции к снижению симпатических и ослаблению парасимпатических влияний к концу третьей недели терапии.

Известно, что снижение в плазме концентрации ангиотензина П, стимулирующего активность симпатической нервной системы, понижает тонус симпатической нервной системы (Saxena P. PL, 1992). Этим объясняется симпатоингибирующий эффект иАПФ. Но при этом существует ряд механизмов, которые частично нивелируют симпатоингибирующее влияние иАПФ. Прежде всего, ангиотензин может синтезироваться альтернативным путем с помощью химаз, не зависящим от АПФпри этом в меньшей степени угнетается СНС (Miura S., Ideishi М., Sakai Т. et al., 1994). Кроме того, установлено, что брадикинин дозозависимо стимулирует освобождение норэпинефрина даже во время блокады АПФ, что способствует выделению катехоламинов (Urata Н., Strobel F., GantenD., 1994).

Также, положительно влиять на ВРС могут такие свойства иАПФ, как уменьшение гемодинамической перегрузки, предотвращение электролитного баланса, антиишемический и коронаролитический эффект (Зади-онченко B.C., Мартынова JI.H., Тимофеева Н. Ю. и др., 2001).

Впервые для контроля гипотензивной терапии иАПФ использован структурно-лингвистический метод анализа волновой структуры ритма сердца с описанием периодических составляющих ритма в виде волновых чисел и индексов, спектральных формул, амплитудных и частотных характеристик основных спектральных линий. Использование структурно-лингвистического метода позволяет оценить текущее функциональное состояние организма (Ильин В.Н., Батырбекова Л. М., Курданова М. Х. и др., 2003).

Структурно-лингвистическим методом анализа волновой структуры ритма сердца выявление увеличение адаптационных резервов организма на фоне терапии иАПФ прилазидом и диротоном, что, вероятно, связано со стабилизацией гемодинамических параметров и снижением напряженности регуляторных систем, некоторой стабилизацией энергообмена головного мозга на фоне лечения прилазидом и диротоном.

Известно, что основной регуляторной системой адаптивных реакций является гипоталамо-гипофизарно-адреналовая система, деятельность которой, в конечном итоге, и перестраивает активность вегетативных систем организма таким образом, что сдвиг гомеостаза устраняется или заблаговременно прекращается. При этом в центральной нервной системе происходят изменения клеточного обмена, в частности повышается метаболизм важнейших макромолекул — РНК и белков (Ткаченко Б.И., 1994). В целом полноценная адаптация является сложным процессом и протекает с мобилизацией и напряжением многих функций и систем.

Показано, что на фоне терапии иАПФ прилазидом и диротоном наблюдается достоверное снижение усредненного УПП головного мозга и регионарных значений У1111, более выраженное на фоне приема прилазида. При анализе динамики регионарных значений УПП выявлено, что снижение УПП более выражено в затылочном и правом височном отведениях.

Известно, что при патологии высокий УПП в затылочном отведении часто наблюдается при венозном застое, когда увеличивается кислотность оттекающей от мозга крови (Фокин В.Ф., Пономарёва Н. В., 2003). Снижение УПП при этом, вероятно, связано с меньшей закисленностью оттекающей от мозга крови при улучшении его кровоснабжения.

Повышение УПП в правом височном отведении наблюдается при напряженности регуляторных систем (Фокин В.Ф., Пономарёва Н. В., 2003). Следовательно, снижение У1111 в соответствующем отведении связано со снижением напряженности регуляторных систем.

Выявлено влияние вегетативной регуляции на энергообмен головного мозга. Об этом свидетельствует взаимосвязь показателей ВРС: SDNN, RRNN, Mo, АМо, ИН, ВПР, ИВР, 1К, КО с усредненным, регионарными значениями УПП головного мозга.

Известно, что локальная ишемия головного мозга вызывает негативный сдвиг УПП (Фокин В.Ф., Пономарёва Н. В., 2003). Выявлено, что до терапии прилазидом повышение показателей диастолического АД приводит к негативному сдвигу УПП в затылочной области, а повышение дневного систолического АД приводит к снижению УПП в центральной области. К концу третьей недели лечения прилазидом корреляционная связь между показателями АД и характеристиками УПП не наблюдается. Также, на фоне лечения диротоном не сохраняется корреляционная связь между частотой повышения САД, ДАД и показателями УПП. Следовательно, на фоне терапии прилазидом и диротоном снижается риск возможного развития нарушения мозгового кровообращения.

Таким образом, контроль гипотензивной терапии с применением исследования энергообмена головного мозга позволил выявить снижение степени риска возможного развития нарушения мозгового кровообращения у больных АГ на фоне лечения прилазидом и диротоном.

Результаты проведенных исследований свидетельствуют о высокой эффективности иАПФ прилазида и диротона в ранние сроки терапии больных АГ. При этом полученные результаты позволяют прийти к выводу, что диротон является препаратом выбора при лечении больных АГ с избыточной активностью симпатической нервной системы. При лечении больных АГ с поражением сосудов головного мозга прилазид эффективней диротона в ранние сроки терапии.

В пользу выбора прилазида при лечении больных АГ с поражением сосудов головного мозга свидетельствуют и данные о высоком васкуло-защитном эффекте препарата в отдаленные сроки монотерапии: у больных АГ на фоне приема прилазида в течение двух лет структура резистивных артерий практически нормализуется (Schiffrin E.L., Deng Li-Yuan, 1995).

Полученные данные свидетельствуют о значимости и информативности исследований ВРС с применением структурно-лингвистического метода и энергообмена головного мозга и дают основание для широкого внедрения данных методов исследования в клиническую практику для контроля гипотензивной терапии у больных АГ.