Оптимизация антикоагулянтной терапии у больных с острой почечной недостаточностью

В спектре осложнений ОПН важное место занимают нарушения в системе гемостаза, которые развиваются по ряду причин: воздействие первоначального повреждения, приведшего к развитию ОПН [Hein V.O. et al., 2004], собственно почечной недостаточности, а также лечения, включающего проведение заместительной почечной терапии (ЗПТ) [Holt A.W. et al., 1996; Schetz M., 2001; Klingel R. et al., 2004]. При этом, возможны разнонаправленные, как компенсаторные, так и патологические изменения системы гемостаза, вследствие чего могут развиться тромботические и/или геморрагические осложнения [Schetz M.R.C., 1998]. Уремические кровотечения полиэтиологичны, большая роль при этом отводится не только основному заболеванию — причине ОПН, но и применению антикоагулянтов.

Геморрагические осложнения наблюдаются у 5−33% больных с ОПН [Лукичев Б.Г., Федотова И. В., 1999; Palevsky P.M., 2004].

Проблема оптимизации антикоагулянтной терапии у данной категории больных остается актуальной для анестезиологов-реаниматологов, нефрологов, работающих в интенсивной терапии, требует большого комплекса знаний и в интенсивной терапии и в нефрологии [Ronco С. et al., 2004]. Это связано с возросшей тяжестью течения ОПН и частотой осложнений, необходимостью проведения ЗПТ — единственно возможного метода протезирования временно утраченной функции почек [Ямпольский А.Ф., 2004; Bellomo R., Ronco С., 1998; Van der Hoven В. et al., 1998]. Вопрос о тактике антикоагуляции является одной из важнейших проблем ЗПТ, особенно при угрозе развития или на фоне уже имеющегося кровотечения [Малышев А.Ю. и соавт., 1999; Schetz М., 2001; Cointault О. et al., 2004]. Ее проведение требует чрезвычайной осторожности [Ярустовский М.Б. и соавт., 2004; Klingel R. et al., 2004] путем индивидуализации подбора антикоагулянта и его дозы с учетом технических условий проведения ЗПТ [Ильин А.П., Богоявленский В. Ф., 2001]. Состояние системы гемостаза, проведение интрадиализной антикоагуляции наиболее полно исследованы у больных с хронической почечной недостаточностью (ХПН) [Ильин А.П. и соавт, 1998; Шило В. Ю., Денисов А. Ю., 2002; Vaziri N.D. et al., 1994; Vigano G., Remuzzi R., 1995; Tomura S. et al., 1996; Opatrny R. Jr., 1997; Dejanov P. et al., 1999; Saltissi D. et al., 1999; Schepens D., de Keulenaer В., 2002]. Особенности гемостазиограммы, варианты гемостазиологической динамики, вызванной процедурами ЗПТ, а также вопросы оптимизации антикоагулянтной терапии у больных с ОПН требуют глубокого изучения. До сих пор актуален вопрос разработки антитромботических стратегий у пациентов с высоким риском развития тромботических и/или геморрагических осложнений [Alban S., 2002], сохраняется высокий процент осложнений при проведении ЗПТ.

В связи с вышеизложенным, целью данного исследования было: снизить число гемостазиологических осложнений у больных с острой почечной недостаточностью путем оптимизации антикоагулянтной терапии. Для достижения цели исследования поставлены следующие задачи:

1. Исследовать исходное состояние системы гемостаза у больных с ОПН.

2. Оценить гемостазиологическую динамику во время проведения ЗПТ и в междиализный период в зависимости от используемого антикоагулянта.

3. Разработать алгоритм выбора препарата для проведения антикоагулянтной терапии у пациентов с ОПН.

4. Оценить эффективность и безопасность разработанного алгоритма оптимизации антикоагулянтной терапии у больных с ОПН.

Научная новизна исследования В работе впервые: исследовано состояние системы гемостаза больных с олигоанурической стадией ОПН в течение всего периода лечения, в том числе при проведении эфферентных методов- •S выявлены основные типы нарушений системы гемостаза у пациентов с ОПН до проведения ЗПТS изучены варианты гемостазиологической динамики при проведении ЗПТ и в междиализный период, определено ее прогностическое значениеS исследована возможность применения низкомолекулярных гепаринов (HMF) с целью стабилизации крови в экстракорпоральном контуре у больных с ОПНпредставлен алгоритм выбора антикоагулянта для проведения системной (в том числе интрадиализной) антикоагулянтной терапии и оценена его эффективность и безопасность.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту 1. Коагулопатии у больных с изолированной ОПН: •S изолированная тромбоцитопения S гиперкоагуляционный синдром.

S активация фибринолиза.

S сочетание тромбоцитопении с гиперкоагуляционным синдромом или с активацией фибринолиза.

2. Коагулопатии у больных с ОПН в составе ПОН:

S синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС-синдром).

•S сочетание тромбоцитопении с гиперкоагуляционным синдромом или с активацией фибринолиза.

3. Выбор антикоагулянта и его дозы должен базироваться на результатах комплексного коагулологического исследования.

Антикоагулянт выбора для больных с изолированной ОПН S изолированная тромбоцитопения — любой из НМГ •S гиперкоагуляционный синдром — НМГ эноксапарина натрий, НФГ S активация фибринолиза, сочетание тромбоцитопении с активацией фибринолиза — НМГ надропарина кальций S сочетание тромбоцитопении с гиперкоагуляционным синдромомНМГ эноксапарина натрий Антикоагулянт выбора для больных с ОПН в составе ПОН S коагуляционный вариант ДВС-синдрома — НМГ эноксапарина натрий S фибринолитический вариант ДВС-синдрома — НМГ надропарина кальций.

S коагулопатия потребления — НФГ.

•S сочетание тромбоцитопении с гиперкоагуляционным синдромом.

НМГ эноксапарина натрий S сочетание тромбоцитопении с активацией фибринолиза — НМГ надропарина кальций.

Теоретическая значимость исследования Полученные результаты расширяют существующие представления о вариантах повреждения системы гемостаза у больных с ОПН, о гемостазиологической динамике в течение всего периода лечения, в том числе при проведении ЗИТ. Они явились базой для разработки алгоритма выбора антикоагулянта, позволяющего проводить ЗПТ у наиболее тяжелой категории больных с высоким риском развития тромбо-геморрагических осложнений.

Практическая значимость исследования Представленные алгоритмы исследования системы гемостаза и выбора антикоагулянта для проведения системной, в том числе интрадиализной, антикоагулянтной терапии у больных с ОПН, позволяют: выявить вариант нарушения системы гемостазаиндивидуализировать проводимую антикоагулянтную терапиюоценить гемостазиологическую динамику в течение всего периода леченияснизить частоту тромботических и/или геморрагических осложнений, тем самым, повысить эффективность и безопасность антикоагулянтной терапии. •.

Сведения о практическом использовании результатов Основные положения диссертации представлялись на съездах анестезиологов-реаниматологов Севера-Запада (Архангельск^ 2003), Юга России (Анапа, 2003), научно-методической конференции «Рекомендации, протоколы, стандарты в анестезиологии и реаниматологии: мировой опыт и состояние проблемы в регионах России» (Геленджик, 2004), первой научной конференции, нефрологов Юга России (Ростов-на-Дону, 2004), второй научно-практической: конференции- «Актуальные проблемы гемостаза в клинической практике» (Краснодар, 2005), второй всероссийской научно-методической конференции, «Стандарты и индивидуальные подходы в анестезиологии, реаниматологии и интенсивной терапии» (Анапа, 2005). По материалам диссертации опубликовано 9 работ: тезисы — 3, научные статьи — 6. Рекомендации внедрены в практической деятельности палат реанимации и интенсивной терапии отделения диализа Краснодарского краевого нефрологического центра.

ВЫВОДЫ.

1. У больных с олигоанурической стадией острой почечной недостаточности, требующей проведения заместительной почечной терапии, выявлены следующие коагулопатии. В группе пациентов с изолированной острой почечной недостаточностью: изолированная тромбоцитопения -26,2%, гиперкоагуляционный синдром — 13,2%, активация фибринолиза -11,5%- сочетание тромбоцитопении с гиперкоагуляционным синдромом -11,6%, с активацией фибринолиза — 37,5%. У пациентов с острой почечной недостаточностью в составе синдрома полиорганной недостаточности: ДВС-синдром — 74,3%, сочетание тромбоцитопении и гиперкоагуляционного синдрома — 10,5% или активации фибринолиза — 15,2%.

2. Увеличение балла ДВС (определенного по шкале Yu M. et al., 2000) по окончании процедуры гемодиализа или гемодиафильтрации обусловлено некорректно выбранным режимом антикоагуляции, что, соответственно, осложнялось развитием гемостазилогических осложнений (сильная прямая корреляционная связь — г = 0,86).

3. Применение нефракционированного гепарина сопровождалось заметной вариабельностью значений активированного парциального тромбопластинового времени во время процедур гемодиализа/ гемодиафильтрации, при использовании низкомолекулярных гепаринов антикоагуляционная активность была более стабильна и предсказуема. Выявлена корреляционная взаимосвязь между динамикой гемостазиологических нарушений и темпом снижения маркеров уремии во время заместительной почечной терапии.

4. В междиализный период повышение количества тромбоцитов и снижение маркеров ДВС-синдрома при использовании низкомолеклярных гепаринов надропарина и эноксапарина происходило в более короткие сроки.

5. Антикоагулянт выбора для больных с изолированной острой почечной недостаточностью гиперкоагуляционный синдром — эноксапарин или нефрахщионированный гепарин S изолированная тромбоцитопения — любой из низкомолекулярных гепаринов (надропарин или эноксапарин) ^ активация фибринолиза, сочетание тромбоцитопении с активацией фибринолиза — надропарин S сочетание тромбоцитопении с гиперкоагуляционным синдромомэноксапарин Антикоагулянт выбора для больных с острой почечной недостаточностью в составе синдрома полиорганной недостаточности S коагуляционный вариант ДВС-синдрома, сочетание тромбоцитопении с гиперкоагуляционным синдромом — эноксапарин S фибринолитический вариант ДВС-синдрома, сочетание тромбоцитопении с активацией фибринолизанадропарин S коагулопатия потребления — нефракционированный гепарин V;

6. Использование разработанного алгоритма выбора антикоагулянта позволило улучшить качество лечения: снизить частоту системных томбогенных нарушений в 1,5 разачастоту геморрагических осложнений при использовании эноксапарина в 7 раз, нефракционированного гепаринав 3,4 разаво время проведения заместительной почечной терапии сократить частоту тромботических осложнений в среднем в 3,5 разауменьшить длительность олиго5фии, количество «койко-дней» при использовании фраксипарина.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. При поступлении больного с острой почечной недостаточностью (ОПН) в отделение интенсивной терапии обязательным является полное коагулологическое обследование с целью выявления характера повреждения системы гемостаза и определения тактики антикоагулянтной терапии.

2. Для больных с изолированной ОПН.

• при гиперкоагуляционном синдроме или при его сочетании с тромбоцитопенией антикоагулянт выбора — эноксапарин: ежедневно подкожно с интервалом 12 часов в дозе 1,25 — 1,5 мг/кг/сут. Для интрадиализной стабилизации крови внутривенно на старте процедуры в артериальную кровопроводящую линию в дозе 1,25 мг/кг.

• При изолированном гиперкоагуляционном синдроме — ежедневная антикоагулянтная терапия НФГ подкожно в дозе 150−200 МЕ/кг, на процедурах гемодиализа — внутривенно в дозе 40 МЕ/кг/час.

• при изолированной тромбоцитопении антикоагулянты выбора — НМГ: эноксапарин и надропарин. Для проведения ежедневной антикоагулянтной терапии подкожно с интервалом 12 часов: эноксапарин в дозе 1 мг/кг/сут, надропарин в дозе 80 aXaIU/кг/сут. Для интрадиализной стабилизации крови внутривенно на старте процедуры в артериальную кровопроводящую линию: эноксапарин в дозе 1 мг/кг, надропарин в дозе 14−20 аХа ГО/кг.

• при активации фибринолиза и при ее сочетании с тромбоцитопенией (не являющимся компонентом ДВС-синдрома) антикоагулянт выбора надропарин: ежедневно подкожно с интервалом 12 часов в дозе 40- 80 аХа IU/кг/сут. Для интрадиализной стабилизации крови внутривенно на старте процедуры в артериальную линию в дозе 14 -20 аХа IU/кг.

3. Для больных с ОПН в составе ПОН.

• при коагуляционном варианте ДВС-синдрома, а также при сочетании гиперкоагуляционного синдрома с тромбоцитопенией, антикоагулянт выбора — НМГ эноксапарин: ежедневно подкожно с интервалом 12 часов в дозе 0,75−1 мг/кг/сутпри проведении гемодиализа/ гемодиафильтрации внутривенно на старте процедуры в артериальную кровопроводящую линию в дозе 0,5 -0,75 мг/кг.

• при фибринолитическом варианте ДВС-синдрома, а также при сочетании активации фибринолиза с тромбоцитопенией, антикоагулянт выбораНМГ надропарин: ежедневно подкожно с интервалом 12 часов в дозе 3540 aXaIU/кг/сут. Для интрадиализной стабилизации крови внутривенно на старте процедуры в артериальную линию в дозе 8 -10 аХа IU/кг.

• НФГ — антикоагулянт выбора при коагулопатии потребления. Для проведения ежедневной антикоагулянтной терапии подкожно с интервалом 6 часов в дозе 70 МЕ/кг/сутдля интрадиализной стабилизации крови внутривенно гепариновым насосом в артериальную кровопроводящую линию в дозе 10−20 МЕ/кг/час.

4. В случае отсутствия выраженных гемостазологических нарушений у больного с ОПН антикоагулянтную терапию молено проводить НФГ или НМГ, однако предпочтение следует отдать НМГ, так как они обеспечивают лучшее соотношение эффективность/безопасность.

5. Лабораторный гемостазиологический контроль проводить 2 раза в суткипри проведении ЗПТ необходим скрининг контроль до и после процедурыдля оценки гемостазиологической динамикиво время ЗПТ через 2 часа — для оценки достаточности интрадиализной стабилизации крови в экстракорпоральном контуре.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ.

1. Хачатурова Р. А., Ямпольский А. Ф., Синьков С. В. Изменения гемостазиологических показателей у больных с острой почечной недостаточностью во время заместительной терапии // II съезд межрегиональной ассоциации общественных объединений анестезиологов и реаниматологов Севера-Запада. Сборник докладов и тезисов. Архангельск,.

2003.-С141−142.

2. Хачатурова Р. А., Ямпольский А. Ф., Синьков С. В. Состояние системы гемостаза у пациентов, требующих проведения заместительной почечной терапии// Клиническая анестезиология и реаниматология.- М.- 2004.-№ 3,-С.102−103.

3. Хачатурова Р. А., Ямпольский А. Ф., Синьков С. В. Алгоритм выбора антикоагулянта во время заместительной почечной терапии // Вестник интенсивной терапии.-М.-2004.-№ 5.-С.214−216.

4. Хачатурова Р. А., Ямпольский А. Ф., Синьков С. В. Эффективность использования алгоритма выбора антикоагулянта во время заместительной почечной терапии// Клиническая анестезиология и реаниматология, — М>

2004. -№ 3.-С104−105. .

5. Хачатурова Р. А., Ямпольский А. Ф. Частота геморрагического синдрома у пациентов, получающих заместительную почечную терапию (ЗПТ)// Сборник научных трудов первой конференции нефрологов Юга России. Ростов-на-Дону, 2004.-С. 114−115.

6. Хачатурова Р. А., Ямпольский А. Ф. Дифференциальный подход к антикоагуляции во время заместительной почечной терапии (ЗПТ)// Сборник научных трудов первой конференции нефрологов Юга России.- Ростов-на-Дону, 2004.-С113−114.

7.. Хачатурова Р. А., Лазарева С. Н., Ямпольский А. Ф. Сравнительная оценка применения нефракционированного гепарина и низкомолекулярных гепаринов для антикоагуляции у больных на программном гемодиализе//.

Материалы VIII съезда анестезиологов-реаниматологов России.- Иркутск, 2004. — с.152−153.

8. Ямпольский А. Ф., Хачатурова Р. А., Синьков С. В. Антикоагулянтная терапия низкомолекулярными гепаринами у больных с острой почечной недостаточностью // Материалы VIII съезда анестезиологов-реаниматологов России.-Иркутск, 2004. — с. 154−155.

9. Хачатурова Р. А., Ямпольский А. Ф., Синьков С. В. Оптимизация антикоагулянтной терапии у больных с острой почечной недостаточностью// Вестник интенсивной терапии. — М.-2005. — № 5. — С. 197−199.