Хроническая ишемия мозга и окислительный стресс. 
Клинико-патогенетические и прогностические аспекты

Совершенствование системы профилактики инсульта остается приоритетной задачей во всем мире, т.к. в большинстве стран инсульт и цереброваскулярные заболевания занимают ведущее место среди причин смерти и стойкой утраты трудоспособности. Проблема острых нарушений мозгового кровообращения особенно актуальна для России, где проживают более 1 млн человек, перенесших инсульт, а каждый год регистрируются около 500 тыс. новых случаев заболевания [Симоненко В.Б., 2008]. В экономически развитых странах среди причин смертности эти заболевания занимают 2−3 -е место. В России смертность от нарушений мозгового кровообращения остается одной из самых высоких в мире (100 на 100 тыс. случаев в год). По данным регистра национальной ассоциации по борьбе с инсультом (НАБИ) 2001 года в России ежегодно происходит более 400 тыс. инсультов.

По данным современных крупных международных исследований (STONE, Syst-Eur, NICS), в структуре сердечно-сосудистых заболеваний инсульты стали преобладать над инфарктами миокарда по частоте примерно на 30% («инсультный парадокс») [Моисеев B.C., 2002]. Не весь рост заболеваемости инсультом можно связать с увеличением доли пожилых пациентов в структуре населения. Инсульт «помолодел», за последние пять лет третью часть от общего числа больных с нарушениями мозгового кровообращения составляли пациенты в возрасте до 50 лет [Медик В.А., 2003]. Результаты Фрамингемского исследования [Wolf P.A. et al., 1991], выявившие связь инсульта с важнейшими синдромами поражений сердечно-сосудистой системы — АГ, фибрилляций предсердий, гипертрофией левого желудочка, свидетельствуют, что заболеваемость инсультом зависит не столько от возраста, сколько от синдромов поражений сердечно-сосудистой системы, характерных для определенного возраста, но все чаще проявляющихся в разных возрастных группах.

Создание современной системы профилактики инсульта как комплекса общепринятых мер, направленных на предупреждение заболевания, было 5 предопределено медицинской, социальной и экономической значимостью проблемы. Многообразие заболеваний, патологических процессов и клинических синдромов, способных привести к инсульту, способствовало формированию стратегии, в основе которой лежат представления о выделении изменяемых факторах риска заболевания, среди которых лидирующее положение занимает артериальная гипертония, заболевания сердца, сахарный диабет, гиперхолестеринемия и др., которые можно компенсировать в рамках превентивного лечения. Однако основу современной превентивной ангионеврологии составляют не только изучение вероятных механизмов возможного инсульта и своевременная коррекция выявленных патологических процессов, но и специальные прогностические исследования, в которых для определения вероятности развития заболевания исследуются репрезентативные (гемодинамические, клинико-лабораторные) синдромы, имеющие очевидное прогностическое значение, надежную статистическую связь с сосудистым событием, отвечающие снижением абсолютного и относительного риска на лечебное воздействие. [Симоненко В.Б. и соавт., 2008].

Широкое внедрение в клиническую практику современных методов инструментальной и лабораторной диагностики привело к качественному изменению традиционных представлений о клиническом диагнозе. Наряду с клиническими проявлениями заболевания в диагностических концепциях все большую роль стали играть признаки, выявляемые тонкими и чувствительными методами исследования. В частности, речь идет о некоторых лабораторных признаках, характеризующих изменения обменных процессов и реакций, предшествующих первым клиническим проявлениям болезни. Наибольшее распространение в практической медицине получила доклиническая идентификация репрезентативных синдромов в области исследования состояния сердечно-сосудистой системы (сердце, сосуды) и анализ лабораторных тестов, характеризующих различные виды обмена (прежде всего липидного и углеводного), реологические свойства крови и систему гемостаза.

Вместе с тем, в течение последних лет рядом авторов была выдвинута концепция о существенной патогенетической роли окислительного стресса в 6 повреждении клеток мозга, обусловленных его ишемией [Биленко М.В., 1982; Дюмаев К. МД995- Болдырев А. А., 2001]. Наряду с увеличением концентрации субстратов перекисного окисления липидов, в зоне ишемии нарастает интенсивность генерации активных форм кислорода, накапливаются прооксиданты — стимуляторы свободнорадикальных процессов. Эти условия сочетаются со снижением активности антиоксидантных ферментов и нарушением функции физиологической защиты клеток мозга. С современных позиций, инсульт может быть охарактеризован как клинический синдром острого сосудистого повреждения головного мозга, являющийся исходом различных по характеру патологических состояний системы кровообращения — сосудов, сердца, крови. Инсульт это не особое заболевание, а инцидент, развившийся в ходе прогрессирующего сосудистого процесса [Суслина З.А., 1991], Отмечено, что активация свободно-радикальных процессов наблюдается не только при остром ишемическом повреждении мозга и реперфузии, когда этот процесс развивается лавинообразно и приводит к развитию окислительного стресса. Повышение концентрации продуктов перекисного окисления липидов возможно также у больных с хронической недостаточностью мозгового кровообращения [Суслина З.М., Федорова Т. Н., 2003; Федин А. И., Румянцева С. А., 2001; Котов С. В., 2003].

Состояние антии прооксидантной системы в процессе старения является одним из патогенетических факторов, определяющих вероятность развития различных патологических состояний, которые обусловлены снижением мозгового кровотока и, соответственно, возникновением гипоксии тканей, приводящей к развитию окислительного стресса [Parker L., 1992].

Актуальность разработки методов диагностики окислительного стресса для клинической неврологии очевидна. Для оптимизации профилактических мероприятий необходим поиск дополнительных индикаторов тяжести течения хронической ишемии мозга, стратификации больных с высоким риском неблагоприятного течения и прогрессирования этого процесса, определения критериев незавершенности острого инсульта, параметров клинического прогноза, показаний к назначению лечения и контроля его эффективности.

Целью настоящей работы явилась разработка прогностических критериев течения хронической ишемии головного мозга для оптимизации ее медикаментозной терапии на основании изучения клинико-биохимических и морфологических корреляций при развитии окислительного стресса.

Задачи исследования.

1. Выявление взаимосвязи клинических проявлений ХИМ с состоянием активности свободно-радикальных процессов, антиоксидантного потенциала у больных в разных стадиях заболевания.

2. Выявление наличия и степени корреляционной зависимости маркеров окислительного стресса, факторов воспаления, эндотелиальной дисфункции, дислипидемии, гипергомоцистеинемии с развитием и прогрессированием ХИМ.

3. Разработка новых диагностических тестов по определению продуктов окисления липидов и белков для оценки интенсивности свободно-радикальных процессов у больных ХИМ в разных стадиях.

4. Анализ диагностических возможностей применения маркеров воспаления, эндотелиальной дисфункции, повреждения мозговой ткани и окислительного стресса для выделения групп риска по неблагоприятному течению хронической ишемии мозга.

5. Определение репрезентативных клинико-биохимических критериев для доклинической диагностики состояний, ответственных за прогрессирование хронической ишемии мозга и риск развития инсульта.

6. Определение прогностической значимости интегрального показателя окислительной резистентности плазмы для дифференцированного подхода к оценке тяжести течения, прогнозу и лечению ХИМ.

Научная новизна исследования.

1. Впервые разработан способ оценки тяжести течения заболевания и определения показаний для антиоксидантной терапии у больных ХИМ (патент РК № 2 357 253 зарегистрирован в Государственном реестре изобретений РК 27.05.2009 г.).

2. Впервые проведен анализ диагностических возможностей использования новых тестов по определению продуктов окисления белков для оценки интенсивности СРП у больных ХИМ.

3. Впервые выявлена взаимосвязь интегрального показателя резистентности плазмы к окислению с клиническими проявлениями ишемии мозга.

4. Установлены прямые корреляции окислительного стресса, маркеров воспаления, повреждения мозговой ткани, эндотелиальной дисфункции, дислипидемии, гипергомоцистеинемии в развитии и прогрессировании ХИМ.

5. Определена прогностическая значимость интегрального показателя резистентности плазмы к окислению для дифференцированного подхода к оценке тяжести течения, прогнозу и лечению ХИМ.

6. Впервые посредством многофакторных методов статистического анализа осуществлено математическое моделирование риска развития неблагоприятного варианта течения ХИМ.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Новые методы оценки окислительной устойчивости плазмы после 24 часов инкубации с ионами меди, отражают степень активации свободно-радикальных процессов и суммарный эффект образовавшихся продуктов перекисного окисления липидов и белков в максимально приближенных к in vivo условиях и могут быть использованы для оценки интенсивности СРП у больных ХИМ в качестве достоверных маркеров, характеризующих и наличие и степень тяжести окислительного стресса.

2. Показатели оксидативного статуса, отражающие суммарное количество образовавшихся продуктов перекисного окисления липидов, окислительной модификации белков, количества сульфгидрильных групп, конформационные состояния альбумина и уровень ферментативной активности системы окисление/антиокисление, стратифицированные по степени наибольшей корреляционной зависимости с факторами риска и клиническими проявлениями ХИМ, являются репрезентативными биохимическими критериями для 9 доклинической диагностики состояний, ответственных за неблагоприятный вариант течения хронической ишемии мозга и риск развития инсульта.

3. Выраженное повышение свободно-радикального окисления при истощении антиоксидантных защитных механизмов дестабилизирует клинические проявления ХИМ по принципу мультипараметрического регулирования, приводя у больных с артериальной гипертонией и системным атеросклерозом к дезадаптации имеющихся смещений биологически активных компонентов гомеостаза.

4. На основе количественной оценки методом статистического многофакторного анализа наиболее значимых клинико-инструментально-лабораторных показателей возможна разработка диагностических критериев для прогнозирования неблагоприятного течения ХИМ.

Практическая значимость.

1. Разработаны и внедрены в клиническую практику репрезентативные клинико-биохимические критерии для доклинической диагностики состояний, ответственных за неблагоприятный вариант течения ХИМ и риск развития инсульта.

2. В ходе исследования найден интегральный показатель резистентности плазмы к окислению, который может быть использован для дифференцированного подхода к оценке тяжести течения, прогнозу и лечению ХИМ.

3. Обоснована необходимость скрининга параметров оксидативного статуса как предиктора клинической дестабилизации состояния у больных ХИМ.

4. На основании методов многофакторного анализа разработана математическая модель для прогнозирования неблагоприятного варианта течения ХИМ, которая может быть применена в амбулаторной и стационарной клинической практике.

5. Предложен комплекс клинико-инструментально-лабораторных приемов, позволяющих улучшить диагностику начальных форм ХИМ и.

10 своевременно использовать рациональную лечебную тактику, направленную на снижение скорости прогрессирования ХИМ и предупреждение ишемического инсульта.

Реализация и внедрение полученных результатов работы Разработанные в ходе исследования клинико-лабораторно-инструментальные диагностические критерии прогрессирования хронической ишемии мозга, математическая модель для прогнозирования неблагоприятного варианта течения заболевания были использованы в работе неврологических отделений ГКБ № 15, ГКБ № 55 г. Москвы и ЦКБ Российской академии наук. Это позволило выделить среди пациентов группы с высоким риском неблагоприятного развития заболевания, а также скорректировать лечебные программы больных с хронической ишемией мозга, сократить сроки их выздоровления, улучшить качество жизни пациентов.

Материалы диссертационной работы использованы в лекционных курсах и на практических занятиях кафедры неврологии факультета усовершенствования врачей Российского государственного медицинского университета.

Апробация и публикация материалов исследования.

Апробация диссертационной работы проведена на объединенной научнопрактической конференции кафедры неврологии факультета усовершенствования врачей Российского государственного медицинского университета и неврологических отделений ГКБ № 15, ГКБ № 55 города.

Москвы, ЦКБ Российской академии наук. Основные положения диссертации доложены и обсуждены на II Международной конференции «Организация, методология и клиническая практика восстановительной медицины и реабилитации» (Москва, 2005), на 4-ой национальной научно-практической конференции с международным участием «Активные формы кислорода, оксид азота, антиоксиданты и здоровье человека» (Смоленск, 2005), на юбилейной научно-практической конференции 55 ГКБ (Москва, 2006), на научной сессии общего собрания северо-западного отделения РАМН «Атеросклероз: проблемы и решения» (Санкт-Петербург, 2006), на II Российском международном.

11 конгрессе «Цереброваскулярная патология и инсульт» (Санкт-Петербург, 2007), на городской научно-практической конференции Департамента здравоохранения г. Москвы «Рациональная фармакотерапия больных, перенесших инсульт» (Москва, 2008), на Московской областной научно-практической конференции «Свободно-радикальный процесс и антиоксидантная терапия при неврологических заболеваниях» (Москва, 2009), на симпозиуме «Рациональная фармакотерапия больных, перенесших инсульт» XVI национального конгресса «Человек и лекарство» (Москва, 2009), на научно-практической конференции «Актуальные вопросы нейроэндокринологии» (Ростов-на-Дону, 2009).

По теме диссертации опубликовано 23 печатных работы. Объем и структура работы. Диссертация состоит из введения, пяти глав, заключения, выводов и практических рекомендаций. Текст изложен на 300 страницах, включает 61 таблицу и 54 рисунка. Библиографический указатель содержит 464 наименования, включая 183 отечественных и 281 зарубежный источник.

выводы.

1. Новые методы оценки окислительной устойчивости плазмы после 24 часов инкубации с ионами меди отражают степень активации свободнорадикальных процессов и суммарный эффект образовавшихся продуктов перекисного окисления липидов и белков в максимально приближенных к in vivo условиях и могут быть использованы для оценки интенсивности СРП у больных ХИМ в качестве достоверных маркеров, характеризующих наличие и степень тяжести окислительного стресса.

2. Неблагоприятный (прогредиентный или интермиттирующий) вариант клинического течения ХИМ характеризуется высоким уровнем активности СРП и выраженным снижением системы антиоксидантной защиты, свидетельствующими о существенном вкладе нарушения равновесия системы окисления/антиокисления в развитие и прогрессирование ХИМ, при этом при различном клиническом течении ХИМ выявлена прямая зависимость между окислительным стрессом и степенью выраженности эндотелиальной дисфункции.

3. Выявлено наличие достоверных выраженных разнонаправленных связей показателей активации СРП (ДНФГок, МДАок, SHhcx, SH/Cu, КО, iOKA) и параметров АОЗ (iCCA, вит. Е, СОД, АОА) с маркерами эндотелиальной дисфункции (N02~, ФВ, Е-селектином и ICAM-1).

4. Совокупность исследованных показателей оксидативного статуса, отражающих суммарное количество образовавшихся продуктов перекисного окисления липидов, окислительной модификации белков, количества сульфгидрильных групп, конформационных состояний альбумина и уровень ферментативной активности системы окисление/антиокисление, стратифицированных по степени наибольшей корреляционной взаимосвязи с факторами риска и клиническими проявлениями ХИМ, может быть использована для прогнозирования клинических вариантов течения ХИМ, разработки диагностических моделей, а также для составления индивидуальных лечебных и реабилитационных программ.

5. Методом дискриминантного математического анализа на основе изучения параметров оксидативного статуса и выраженности окислительного стресса получена возможность раннего выявления больных хронической ишемией мозга с неблагоприятным прогнозом заболевания.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. В обследование и лечение больных ХИМ рекомендуется включать определение маркеров окислительного стресса с целью своевременной диагностики прогрессировать заболевания, определения клинического прогноза, показаний к назначению лечения и контроля его эффективности.

2. В качестве маркеров окислительного стресса рекомендуется внедрение в клиническую практику новых методов оценки окислительной устойчивости плазмы после 24 часов инкубации с ионами меди: по уровню малонового диальдегида (МДАок), динитрофенилгидразона (ДНФГок), сульфгидрильных групп SH/Cu, окисляемости по альбумину.

3. В целях ранней диагностики и своевременного проведения адекватной терапии больных хронической ишемией мозга рекомендуется использование компьютерных статистических программ, позволяющих врачам лечебно-профилактических организаций проводить прогнозирование течения заболевания.

4. Больных в возрасте старше 60 лет с сердечно-сосудистыми заболеваниями, дислипидемией, гипергомоцистеинемией, сахарным диабетом 2 типа, избыточной массой с субпороговыми значениями параметров оксидативного статуса тела рекомендовано включать в группы риска неблагоприятного прогноза цереброваскулярной болезни для проведения своевременных реабилитационных мероприятий.