Влияние терапии фозиноприлом на мембрано-клеточные параметры эритроцитов у больных артериальной гипертонией в сочетании с ожирением и гиперхолестеринемией

Актуальность темы

.

Крупномасштабные эпидемиологические исследования: Фремингемское, MRFIT (Multiple Risk Factor Intervention Trial) у больных АГ подтвердили, что АГ часто сочетается с нарушениями липидного, углеводного обменов, которые приводят к экспоненциальному росту риска развития сердечно-сосудистых осложнений. У 46% пациентов с ГХС значение АД превышает 140/90 мм. рт. ст. [167]. По данным Фремингемского исследования, ГХС у лиц с мягкой гипертонией встречается в 2−3. раза чаще (40−60%) случаев, чем при нормальном АД. Гиперхолестеринемия широко распространенный фактор риска развития атеросклероза. Наличие АГ при ГХС увеличивает смертность от сердечно-сосудистых заболеваний в 3 раза, а при сочетании еще и с другими факторами риска — в 5−6 раз [48]. Ожирение является независимым фактором риска сердечно-сосудистых осложнений, а также возможным пусковым механизмом развития других сердечно — сосудистых заболеваний, таких как АГ. Сочетание ожирения с АГ увеличивает риск ИБС в 2−3 раза, а мозговых инсультов в 7 раз [72]. Взаимосвязь между ожирением и АГ подтверждена в различных социально-экономических, расовых и этнических группах [40]. В современных публикациях широко обсуждается метаболический синдром, тяжелая клиническая патология с низкой терапевтической эффективностью, в симптомокомплекс которого входят АГ, ГХС и ожирение. Общее число взрослых, стадающих от МС было оценено в 22%. Распространенность МС среди мужчин — 24%, среди женщин 23,4% [113]. Высказываются противоречивые мнения о причинно-следственных взаимоотношениях между отдельными компонентами метаболического синдроманаиболее распространена точка зрения о роли инсулинорезистентности как механизма, запускающего весь каскад взаимосвязанных метаболических нарушений [245, 287]. Однако не исключена и инициирующая роль абдоминального ожирения, связь которого с каждым из компонентов метаболического синдрома прослеживается и по клиническим, и по биохимическим данным [125, 232]. По современным представлениям — АГ, ГХС и ожирение следует рассматривать как компоненты МС, при сочетании которых наблюдается взаимное усугубление их выраженности. С точки зрения современной концепции стратификации риска пациенты с мягкой и умеренной АГ в сочетании с ГХС и ожирением относятся к категории высокого риска сердечно-сосудистых осложнений. Именно у этих больных, согласно современным рекомендациям [231, 172, 195], необходим достаточно агрессивный контроль АД для предотвращения осложнений и смертности, но в то же время помимо достижения целевого АД, подчеркивается необходимость коррекции сопутствующих факторов риска.

В настоящее время проблема адекватного контроля АД с учетом коррекции сопутствующих факторов риска у пациентов с АГ высокого риска приобретает особое значение. В Европейских рекомендациях по ведению пациентов с АГ [231] отмечается, что выбор антигипертензивного препарата следует осуществлять с учетом: спектра факторов риска, органных поражений, сопутствующих заболеваний, подчеркивается необходимость достижения целевого АД. Ингибиторы АПФ благодаря своему уникальному нейрогуморальному механизму действия и метаболической нейтральности считаются препаратами выбора у лиц с АГ в сочетании с ГХС и ожирением [172]. В некоторых исследованиях [32, 162, 257, 235] показана способность иАПФ оказывать т.н. плейотропные эффекты — прямое антиатеросклеротическое действие за счет улучшения липидного профиля и уменьшение эндотелиальной дисфункции. С учетом современных требований к «идеальному» антигипертензивному препарату представляет интерес изучение представителя третьего класса иАПФ — фозиноприла (моноприл — фирма Бристол Майерс Сквибб, США). Фозиноприл предшественник активного диацида фозиноприлата. Его молекула отличается от молекул других и АПФ тем, что содержит остаток фосфорной кислоты. Период полуэлиминации в плазме крови составляет 12−14 часов. Экскретируется фозиноприл через билиарную систему и почками. Этот сбалансированный двойной путь' выведения предотвращает значительную кумуляцию препарата у пациентов с нарушением функции почек [101].

В настоящее время имеются достаточные основания рассматривать АГ как клинически наиболее демонстративное проявление в ряду метаболических отклонений [201, 70]. С введением в практику метода СМАД появилась возможность получать наиболее полную информацию о суточном профиле АГ: об уровне и колебаниях АД в течение суток, во время бодрствования и сна, выявлять больных с недостаточным и чрезмерным снижением АД в ночные часы, больных с ночной гипертензией, являющихся группой высокого риска развития сердечно-сосудистых осложнений, что особенно актуально для больных АГ с метаболическими нарушениями [42]. В последнее время в качестве дополнительного связующего звена между АГ и метаболическими нарушениями широко обсуждаются нарушения мембранно-клеточного гомеостаза [238, 74]. В связи с этим представляет интерес анализ функционального состояния клеточных мембран с позиции мембранной концепции происхождения гипертонии Ю. В. Постнова [74, 82]. Важная роль в этом принадлежит активации процессов свободнорадикального окисления липидов в мембранах клеток сосудистой стенки и элементов крови с накоплением эндогенных липоперекисей, обладающих цитотоксическим действием на структуру и целостность клеточных мембран и приводящих, тем самым, к нарушению внутриклеточных ионообменных механизмов [41].

В соответствии с актуальностью изучаемой нами проблемы в данной работе поставлена цель — изучить влияние иАПФ фозиноприла на мембранно-клеточные параметры эритроцитов, показатели ЭХО-КГ у больных АГ в сочетании с ожирением и гиперхолестеринемией.

Задачи исследования.

1. Исследовать показатели липопероксидации (ПОЛ) и АОЗ в эритроцитах у больных АГ в сочетании с ожирением и гиперхолестеринемией и оценить взаимосвязь выявленных параметров дестабилизации клеточных мембран с факторами риска и показателями СМАД, ЭХО-КГ.

2. Исследовать деформабильность эритроцитов у больных АГ в сочетании с ожирением и гиперхолестериемий и оценить ее взаимосвязь с факторами риска, клиническими и биохимическими показателями, данными СМАД, ЭХО-КГ.

3. Исследовать состояние «органов-мишеней» и оценить их взаимосвязь с показателями суточного профиля АД, мембранно-клеточными параметрами эритроцитов у больных АГ в сочетании с ожирением и гиперхолестеринемией.

4. Изучить клиническую эффективность и возможность коррекции выявленных, по исследуемым параметрам, клинических и биохимических нарушений иАПФ — фозиноприлом в сравнении с селективным бета-блокатором — метопрололом тартратом с учетом суточного профиля АД по данным СМАД.

Научная новизна.

Проведенное комплексное исследование позволяет впервые оценить особенности мембранно-клеточных параметров эритроцитов и структурно-функциональных параметров миокарда (по данным ЭХО-КГ) у лиц с АГ в сочетании с ожирением и ГХС в зависимости от суточного профиля АД, что имеет большое значение для уточнения патогенеза АГ у данной категории больных и выработки оптимальной тактики их ведения. Параллельно оценен клинический эффект нового представителя иАПФ фозиноприла, в сравнении с селективным бета-адреноблокатором метопрололом, у больных АГ в сочетании с ожирением и ГХС с учетом суточного профиля АД по данным СМАД.

Основные положения выносимые на защиту.

1. У больных АГ в сочетании с ожирением и гиперхолестеринемией с увеличением ИМТ наблюдается нарастание патологических изменений мембран эритроцитов, оцениваемых по наличию липидных нарушений, активности ПОЛ и АОЗ.

2. У пациентов АГ с абдоминальным ожирением и ГХС выявляются взаимосвязи между показателями СМАД, ЭХО-КГ и мембранно-клеточными параметрами эритроцитов, что свидетельствует о важной роли структурно-функционального состояния клеточных мембран в формировании и прогрессировании АГ.

3. Состояние «органов-мишеней» (миокарда ЛЖ) у больных АГ с ожирением и гиперхолестеринемией тесным образом взаимосвязано с показателями суточного профиля АГ, метаболическими нарушениями, состоянием мембранно-клеточных параметров эритроцитов.

4. Фозиноприл обладает выраженным клиническим, мембрано-стабилизирующим и органо-протективным эффектами у больных АГ в сочетании с ожирением и гиперхолестеринемией.

Практическая значимость работы.

Анализ данных проведенного обследования расширил представления о фармакологических свойствах фозиноприла и обосновал использование его для лечения больных АГ в сочетании с ожирением и гиперхолестеринемией как высокоэффективного гипотензивного препарата, благоприятно влияющего на показатели суточного профиля АГ — фозиноприл снижает повышенную вариабельность АД, улучшает характеристики СИ АД и обеспечивает контроль АД в ранние утренние часы. Учитывая выявленное нами мембранно-стабилизирующее действие фозиноприла, рекомендовано использование препарата у больных АГ в сочетании с ожирением и гиперхолестеринемией с целью воздействия на мембранно-клеточный механизм заболевания. Наличие у фозиноприла органопротективного эффекта оправдывает необходимость назначения препарата на более ранних стадиях АГ у больных АГ с ожирением и гиперхолестеринемией, и позволяет рекомендовать препарат в качестве средства для снижения риска сосудистых осложнений. Результаты сравнительного изучения мембранностабилизирующего и органопротективного действия фозиноприла у пациентов с нарушенным суточным ритмом АД (тип non-dipper, night-peaker, over-dipper), позволяют рекомендовать обязательное использование СМАД для выявления нарушений СИ АД и рекомендовать фозиноприл таким пациентам с целью профилактики поражения органов-мишеней и сердечно-сосудистых осложнений.

Апробация работы.

Отдельные материалы диссертационной работы представлены в виде стендового доклада на ежегодной научно-практической конференции Тюменского кардиологического центра, 2006 г. По результатам работы опубликована статья в журнале «Терапевтический архив», 2005 г. — № 4(Т.77). -С.55−58. В виде тезисов результаты работы представлялись на следующих научно-практических конференциях: «Актуальные проблемы кардиологии» (Тюмень, 21−22 ноября 2002) — «Актуальные вопросы инвазивной и консервативной кардиологии» (Ханты-Мансийск, 12−13 мая 2003) — «Пути снижения заболеваемости и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний» (Москва, 3−4 июня 2003) — «Актуальные проблемы кардиологии» (Тюмень, 27−28 ноября 2003) — «Актуальные вопросы кардиологии» (Тюмень, 23−24 ноября 2005) — Актуальные вопросы кардиологии (Тюмень, 2−3 ноября 2006) — на конгрессе кардиологов стран СНГ: «Фундаментальные исследования и прогресс в кардиологии» (Санкт — Петербург, 18−20 сентября 2003) — на Российском национальном конгрессе кардиологов: «От исследований к стандартам лечения» (Москва, 7−9 октября 2003) — «От диспансеризации к высоким технологиям» (Москва, 10−12 октября 2006).

Внедрение в практику.

Результаты работы используются в работе клиники Тюменского кардиологического центра, лекционных курсах кардиологии Тюменской медицинской академии.

Публикации.

По теме диссертации опубликовано 12 научных работ в отечественной печати.

Структура и объем диссертации

.

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, характеристики материалов и методов исследования, главы собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 120 отечественных и 172 зарубежных источников.

109 ВЫВОДЫ.

1. У больных АГ в сочетании с ожирением и гиперхолестеринемией выявлено отрицательное влияние степени ожирения на процессы липопероксидации в виде уменьшения активности СОД клеточных мембран эритроцитов и снижения шиффообразования.

2. Выявленные взаимосвязи между процессами липопероксидации (МДА, ДК, индексом МДА/ШО) и показателями СМАД (ПАД, В САД (24), В ДАД (24)), ЭХО-КГ (КДР, КСР, ТЗСЛЖ) у больных АГ с абдоминальным ожирением и гиперхолестеринемией свидетельствуют о важной роли структурно-функционального состояния клеточных мембран в формировании и прогрессировании АГ.

3. У больных АГ с признаками ремоделирования левого желудочка после 16 недель терапии фозиноприлом наибольшая степень снижения массы миокарда левого желудочка и уменьшения толщины межжелудочковой перегородки наблюдалась у пациентов с нарушенным суточным ритмом АД (тип non-dipper, night-peaker, over-dipper).

4. Наиболее выраженное торможение процессов пероксидного окисления липидов в мембранах эритроцитов (снижение уровня ДК, МДА, индекса МДА/ШО, увеличение ШО) на фоне терапии фозиноприлом наблюдалось у пациентов с нарушенным суточным ритмом АД (тип non-dipper, night-peaker, over-dipper).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Учитывая негативное влияние ожирения на процессы пероксидного окисления липидов, выявленный антиоксидантный эффект фозиноприла (снижение уровня ДК, МДА, индекса МДА/ШО, увеличение ШО, активности СОД) определяет возможность использования препарата для патогенетической коррекции АД у больных АГ в сочетании с ожирением и гиперхолестеринемией.

2. Выявленные кардиопротективный (снижение массы миокарда левого желудочка, уменьшение толщины межжелудочковой перегородки) и антиоксидантный (снижение уровня ДК, МДА, индекса МДА/ШО, увеличение ШО) эффекты фозиноприла у пациентов с нарушенным суточным ритмом АД (тип non-dipper, night-peaker, over-dipper) дают основание рекомендовать препарат у данной категории больных с целью ранней профилактики поражения органов-мишеней и сердечнососудистых осложнений.

3. Учитывая выраженный кардиопротективный и антиоксидантный эффекты фозиноприла у пациентов с нарушенным суточным ритмом АД (тип non-dipper, night-peaker, over-dipper) рекомендовать обязательное проведение СМАД у больных АГ в сочетании с ожирением и гиперхолестеринемией для своевременного выявления нарушений суточного ритма АД.