Диплом, курсовая, контрольная работа
Помощь в написании студенческих работ

Исследование на доклиническом уровне противоопухолевых эффектов флавоноидов корня солодки

Диссертация: Исследование на доклиническом уровне противоопухолевых эффектов флавоноидов корня солодки
ДиссертацияПомощь в написанииУзнать стоимостьмоей работы

На сегодняшний день остаются актуальными исследования в области разработки менее токсичных, высокоспецифичных и при этом относительно «простых» для производства противоопухолевых лекарственных средств. С этой точки зрения представляют огромный интерес низкомолекулярные полифенольные соединения растительного происхождения (фла-воноиды). Современные исследования демонстрируют широкий спектр… Читать ещё >

Содержание

  • СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
  • Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
    • 1. 1. Современные направления противоопухолевой терапии
    • 1. 2. Молекулярные мишени и механизмы, лежащие в основе действия таргетных препаратов
    • 1. 3. Флавоноиды, как основа для создания новых противоопухолевых лекарственных средств
      • 1. 3. 1. Ингибирование протеинтирозинкиназ, как механизм противоопухолевого действия флавоноидов
      • 1. 3. 2. Флавоноиды в регуляции клеточного цикла
      • 1. 3. 3. Флавоноиды как индукторы апоптоза
      • 1. 3. 4. Флавоноиды — ингибиторы ангиогенеза
      • 1. 3. 5. Использование флавоноидов для повышения эффективности химиотерапии и преодоления резистентности опухоли к цито-статикам
  • Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
    • 2. 1. Поэтапная схема постановки экспериментов
    • 2. 2. Лабораторные животные
    • 2. 3. Опухолевые клеточные линии и штаммы
      • 2. 3. 1. Характеристика используемых опухолевых клеточных линий и условия их культивирования in vitro
      • 2. 3. 2. Характетистика опухолевого штамма и условия его поддержания in vivo
    • 2. 4. Тестируемые агенты
      • 2. 4. 1. Стандартизация ФКС
    • 2. 5. Оценка пролиферации
    • 2. 6. МТТ-тест (изучение прямой цитотоксичности ФКС)
    • 2. 7. Оценка апоптоза
    • 2. 8. Модель перевиваемой опухоли
      • 2. 8. 1. Оценка противоопухолевой эффективности ФКС на модели перевиваемой опухоли
      • 2. 8. 2. Использование модели перевиваемой опухоли для оценки влияния ФКС на противоопухолевый эффект ЦФ
    • 2. 9. Статистическая обработка результатов
  • Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ
    • 3. 1. Изучение влияния флавоноидов корня солодки на ростовые характеристики различных опухолевых клеточных линий in vitro
      • 3. 1. 1. Изучение влияния ФКС на пролиферацию опухолевых клеток in vitro
      • 3. 1. 2. Изучение влияния ФКС на жизнеспособность опухолевых клеток in vitro
      • 3. 1. 3. Изучение влияния ФКС на апоптоз опухолевых клеток in vitro
    • 3. 2. Изучение влияния флавоноидов корня солодки на ростовые характеристики резистентной к доксорубицину клеточной опухолевой линии K-562/DOX in vitro
      • 3. 2. 1. Изучение влияния ФКС и доксорубицина на пролиферацию опухолевой линии K-562/DOX in vitro
      • 3. 2. 2. Изучение влияния ФКС и доксорубицина на апоптоз клеток опухолевой линии K-562/DOX in vitro
    • 3. 3. Изучение противоопухолевой эффективности флавоноидов корня солодки в модели in vivo
  • Глава 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ
  • ВЫВОДЫ

Исследование на доклиническом уровне противоопухолевых эффектов флавоноидов корня солодки (реферат, курсовая, диплом, контрольная)

Актуальность темы

исследования.

За последние десятилетия значительно расширился арсенал противоопухолевых препаратов. Однако в схемах противоопухолевой химиотерапии на сегодняшний день еще широко применяются, занимая лидирующие позиции, цитотоксические средства (цитостатики). Цитостатики имеют ряд недостатков, среди которых самый существенный — низкая избирательность действия по отношению к мишени (высокая токсичность не только для злокачественных, но и для нормальных клеток).

Бурное развитие молекулярной биологии и генетики опухолей во второй половине XX века открыло огромные возможности для развития новых подходов к лечению больных онкологическими заболеваниями. Идентификация молекулярных механизмов, принимающих участие в возникновении злокачественных новообразований, изменила стратегию поиска противоопухолевых препаратов. Если раньше в этой области превалировал эмпирический компонент, то в настоящее время изыскание новых противоопухолевых средств стало принимать целенапрвленный, патогенетически обоснованный характер [1, 19, 23, 26, 32, 36, 85].

Внедрение в клиническую практику противоопухолевых монокло-нальных антител (МАТ) и низкомолекулярных ингибиторов тирозинкиназ, явилось важным шагом в направлении создания мишень-направленных (таргетных) средств [11, 18, 29, 30, 38, 41, 66]. Применение «таргетных» средств в клинической онкологии явилось прорывом в лечении определенных опухолей (например, в онкогематологии), но во многих случаях их эффективность оказывается ниже ожидаемой. Внедрение новых препаратов не решило и проблему формирования лекарственной резистентности опухолей.

На сегодняшний день остаются актуальными исследования в области разработки менее токсичных, высокоспецифичных и при этом относительно «простых» для производства противоопухолевых лекарственных средств. С этой точки зрения представляют огромный интерес низкомолекулярные полифенольные соединения растительного происхождения (фла-воноиды). Современные исследования демонстрируют широкий спектр фармакологической активности этих соединений. Изучение механизмов действия флавоноидов на молекулярном уровне показывает, что некоторые их классы (изофлавоны, халконы) способны ингибировать фосфорилиро-вание, а, как следствие, и активацию, ключевых молекул сигнальных путей в клетках [50, 57, 63, 82, 86, 95, 98, 102, 113, 126, 141, 144, 146], что может лежать в основе противоопухолевого эффекта. Уже накоплен ряд экспери-ментальныех данных, которые демонстрируют как антиканцерогенные, так и противоопухолевые эффекты отдельных представителей этого класса соединений. Кроме того, есть доказательства, что некоторые флавоноиды способны снижать токсичность цитостатиков, а также повышать чувствительность опухолевых клеток к ним [10, 89, 104, 112, 114, 117, 119, 138, 140, 148, 151, 160].

Все эти факты обосновывают перспективность флавоноидов как основы для создания новых противоопухолевых лекарственных препаратов. В связи с этим актуальным является изучение механизмов противоопухолевой активности флавоноидов и экспериментальное обоснование их фармакологической эффективности в моделях на животных.

Цель работы.

Изучить на доклиническом уровне противоопухолевые эффекты флавоноидов корня солодки (ФКС).

Задачи исследования.

1. Изучить влияние ФКС на ростовые характеристики (пролиферация, апоптоз), а также оценить их прямую цитотоксичность по отношению к различным опухолевым клеткам in vitro.

2. Оценить влияние ФКС на ростовые характеристики (пролиферация, апоптоз) опухолевых клеток, резистентных к доксорубицину in vitro.

3. Исследовать влияние комбинации ФКС+доксорубицин на ростовые характеристики (пролиферация, апоптоз) опухолевых клеток, резистентных к доксорубицину in vitro.

4. Оценить противоопухолевый эффект ФКС in vivo на модели перевиваемого лимфолейкоза Р388 у мышей.

5. Сравнить противоопухолевый эффект комбинации циклофосфа-мид+ФКС на модели лимфолейкоза Р388.

Научная новизна.

Впервые было проведено исследование фармакодинамических эффектов флавоноидной фракции экстракта корня солодки в моделях, рекомендованных для доклинического изучения новых фармакологических веществ с противоопухолевой активностью.

Впервые был продемонстрирован дозозависимый антипролифера-тивный эффект препарата ФКС in vitro в отношении человеческих и мышиных опухолевых линий с различной гистологической характеристикой (лейкозы, раки, саркомы). Было показано, что возможный механизм анти-пролиферативного действия обусловлен остановкой опухолевых клеток в вг/М-фазе клеточного цикла с последующей индукцией их апоптоза.

Показано, что комбинированное использование ФКС и доксоруби-цина в культуре опухолевой линии K-562/DOX, резистентной к данному цитостатику, дозозависимо подавляет пролиферацию опухолевых клеток за счет индукции апоптоза. Эффект комбинированного использования ФКС+доксорубицин характеризуется суммацией эффектов цитостатика и препарата ФКС.

Впервые экспериментально доказано, что введение препарата ФКС в комбинации с алкилирующим цитостатиком циклофосфамидом на модели перевиваемого лимфолейкоза Р388 у мышей потенцирует противоопухолевый эффект используемого цитостатика.

Практическая значимость.

Совокупность полученных в работе данных о влиянии ФКС на опухолевую прогрессию углубляет фундаментальные представления о механизмах фармакологического действия ФКС.

Выявленные механизмы действия ФКС открывают перспективу их дальнейшего изучения в качестве новых противоопухолевых лекарственных препаратов.

Потенцирование противоопухолевого эффекта алкилирующего цитостатика циклофосфамида ФКС позволяет рекомендовать их дальнейшее изучение в качестве средств для повышения эффективности химиотерапии.

Публикация и апробация работы.

Материалы диссертации были представлены на VIII Съезде аллергологов и иммунологов СНГ (Москва, Россия, 2011), V World Congress of Immunopathology and Respiratory Allergy (Тель-Авив, Израиль, 2009), VI Georgian Congress of Allergology and Immunology, VI International Congress «Health and Drug» (Тбилиси-Цхалтубо, Грузия, 2010), III World Asthma & COPD Forum, World Forum of Pediatrics (Дубай, ОАЭ, 2010), IV World Asthma & COPD Forum, XVI International Congress on Rehabilitation in medicine and Immunorehabilitation (Париж, Франция, 2011).

Работа апробирована на расширенном заседании кафедры фармакологии ГБОУ ВПО Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н. И. Пирогова Минздравсоцразвития РФ (ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова). По материалам диссертации опубликовано 10 печатных работ.

Внедрение результатов исследования.

Результаты диссертации внедрены в учебный процесс на кафедре фармакологии ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н. И. Пирогова. Разработанные в диссертации модели и методы используются в экспериментальной работе кафедры и отдела иммунологии ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н. И. Пирогова и отдела молекулярной и экспериментальной медицины ФГБУ Федерального Научного Клинического Центра детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева Минздравсоцразвития РФ.

Объем и структура диссертации.

Диссертация изложена на 104 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, раздела собственных исследований, обсуждения результатов, выводов и списка литературы, включающего 160 работ отечественных и зарубежных авторов. Работа иллюстрирована 27 рисунками и содержит 10 таблиц.

выводы.

1. Флавоноиды корня солодки дозозависимо угнетают пролиферацию опухолевых клеток in vitro. Антипролиферативный противоопухолевый эффект не имеет значимой видовой (человек/мышь) или гистологической специфичности (лейкозы/раки/саркомы).

2. Флавоноиды корня солодки не обладая прямой цитотоксичностью, вызывают апоптоз опухолевых клеток in vitro. Индукция апоптоза может быть связана с остановкой опухолевых клеток в С2/М-фазе клеточного цикла.

3. Флавоноиды корня солодки дозозависимо умеренно подавляют пролиферацию резистентной к доксорубицину клеточной линии K-562/DOX.

4. Комбинация флавоноидов корня солодки с доксорубицином приводит к усилению противоопухолевого эффекта in vitro. Противоопухолевый антипролиферативный и проапоптогеный эффекты комбинации ФКС с доксорубицином равны сумме эффектов доксорубицина и ФКС по отдельности (эффект суммации).

5. Флавоноиды корня солодки не увеличивают среднюю продолжительность жизни экспериментальных животных на модели перевиваемого лимфолейкоза Р388, но потенцируют противоопухолевый эффект ал-килирующего цитостатика циклофосфамида.

Показать весь текст

Список литературы

  1. И.Б., Зарудий Ф. С. Новые лекарственные средства: успехи и перспективы // Изд. «Гилем», Уфа. 2005 — С.7−13
  2. Е.К. Как действуют антибиотики // Соросовский образовательный журнал. 2000. — Т.6. — № 4 — С. 19−23
  3. E.H., Зуева Е. П., Разина Т. Г. Препараты из растений, как антиметастатические средства при хирургическом удалении опухоли // Российский биотерапевтический журнал: Химиотерапия, 2008. -Т.7. — С.34−35
  4. Е.В. Основные достижения в биологии, скрининге, диагностике и лечении НМРЛ // Практическая онкология. 2011.1. Т.12. -№ 1. С.26−35
  5. А.Г., Хайцев Н. В., Трагков А. П. Влияние пола животного и количества трансплантируемых опухолевых клеток на развитие лимфосаркомы Плисса // Вестник СП. Университета. 2009. -Т.11. -№ 2. — С.71−76
  6. С.Ф., Стуков А. Н. Антиэметическая фармакотерапия в онкологической клинике // Психофармакол. биол. наркол. 2006.1. Т.6.-№ 4.-С.1391−1396
  7. Ю.А., Проскурнина Е. В., Демин Е. М. Дигидрокверце-тин (Таксифолин) и другие флавоноиды как ингибиторы образования свободных радикалов на ключевых стадиях апоптоза // Биохимия. -2009. Т.74. — № 3. — С.372−379
  8. Н. Е., Старкова Е. В., Шуваева О. В., Мичурин И. Е. Элементарный состав опухолевой ткани и сыворотки крови в условиях экспериментального канцерогенеза и его коррекции // Бюллетень СО РАМН. 2005. — Т. 115. — № 1. — С.28−32
  9. A.B., Аксиненко С. Г., Нашинский В. Г. Стрессиндуци-рующее действие циклофосфана и его коррекция настойкой лабазника вязолистного // Сибирский онкологический журнал. 2003. — № 1. — С.26−29
  10. С.Б., Карачурина Л. Т., Муринов Ю. И., Хайруллина В. Р. Антиоксидантное и гепатозащитное действие флавоноидов корня солодки. II Всероссийская конференция Химия и технология растительных веществ: Сборник материалов. 2002. — С.67−68.
  11. В.П., Рыжова H.H. Влияние флавоноидов и индолов на рост аденокарциномы Эрлиха у мышей // Вестник РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН. 2009. — № 1.- С.10−15
  12. И.Ф. Общая и молекулярная генетика: Основы онкогенети-ки // Сибирское университетское изд., Новосибирск. 2007. — 480 с.
  13. О.Д., Рыбалкина Е. Ю., Волкова, М.А., Ставровская A.A. Маркеры множественной лекарственной устойчивости при острых миелоидных лейкозах // Онкогематология. 2006. — № 1. — С.76 -82.
  14. К.Н. Возникновение и развитие химиотерапии // Соросов-ский образовательный журнал. 2001. — Т.7. — № 5. — С.23−28
  15. В.П., Долгачева Л. П. Внутриклеточная сигнализация: учебное пособие // Электр. Изд. «Аналитическая микроскопия», Пущино. 2003. — С.74−84
  16. E.H. Общие представления о таргетной терапии // Практическая онкология. 2010. — Т.П. — № 3. — С.123−128
  17. E.H., Хансон К. П. Молекулярная генетика в клинической онкологии // Сибирский онкологический журнал .- 2004. № 2 -С.1−8
  18. Т.О., Черноловская E.JI. Онкогены семейства туе, как терапевтические агенты // Бюллетень сибирской медицины. 2008. -№ 3. — С.11−26
  19. И.В., Какурина Г. В., Чойнзонов E.JI. Влияние доноров оксида азота на противоопухолевый эффект доксорубицина // Бюл-летеь СО РАМН. 2005. — Т.2. — № 116. — С.92−95
  20. .П. Мишени действия онкогенов и опухолевых супрес-соров: ключ к пониманию базовых механизмов канцерогенеза (обзор) // Биохимия. 2000. — С. 5−33.
  21. .Д. Основы противоопухолевой химиотерапии // Изд. «Практическая медицина», Москва. 2006. — С.9−359
  22. С.В., Фельман Н. Б., Туманов С. Г., Северин С. Е. Молекулярные механизмы противоопухолевой активности антибиотиков // Вопр. биол. мед. фарм. хим. 2001.- № 2. — С.3−9.
  23. Е.Л., Непомнящих Л. М., Бакулина A.A., Сорокина Ю. А. Пространственная реорганизация гепатоцитов при действии цикло-фосфамида // Мед. Науки: Фундаментальные исследования. — 2011. — № 10. С.324−328
  24. А. А., Камилова Т. А., Цыган В. Н.- под ред. Ю. Л. Шевченко. Введение в молекулярную биологию канцерогенеза: учебное пособие // Изд. «Гэотар-Мед», Москва. 2004. — С.11−212
  25. A.B. Таргетная терапия при лимфопролиферативных заболеваниях // Практическая онкология. 2010. — Т.П. — № 3. — С.131−140
  26. С.И. Использование экстракта корня солодки для повышения эффективности терапии злокачественных новообразований (экспериментальное исследование): дис. канд. мед. наук. М: 2005 -126с.
  27. Н.И. Руководство по химиотерапии опухолевых заболеваний. 3-е изд. // Изд. «Практическая медицина», Москва. -2011.-512с.
  28. Н.И., Феденко A.A. Особенности методики клинических испытаний таргетных препаратов // Российский биотерапевтический журнал. 2009. — Т.8. — № 2. — С.75−78
  29. Н. А. Модели экспериментальной онкологии // Соросовский образовательный журнал. 2000. — Т. 8. — № 6. — С.33−38.
  30. С.А. Поиски путей индивидуализации противоопухолевой терапии // Практическая онкология. 2007. — Т.8. — № 4. — С.173−181
  31. Т.Г. Фитопрепараты и биологически активные вещества лекарственных растений в комплексе терапии злокачественных новообразований (экспериментальное исследование): автореф. дис. д-ра биол. наук. Томск. 2006. — 51с.
  32. A.B., Спирин П. В., Прасолов B.C. Активированные лейкоз-ные онкогены AML1-ETO и C-Kit: роль в развитии острого миело-идного лейкоза и современные подходы к их ингибированию // Успехи биологической химии. 2010. -Т.50. — С.349−386
  33. C.B., Новиков В. В. Молекулярные механизмы апоптотиче-ских процессов // Российский биотерапевтический журнал: Биомаркеры. 2002. — Т. 1. — № 3 — С.27−33
  34. Е.С., Родина A.B. Проблемы и перспективы современной противоопухолевой терапии // Успехи биологической химии. 2006. -Т.46. — С.43−64
  35. A.B., Шкляева O.A., Агеева Т. А., Зенкова М. А. Моделирование синдрома множественной лекарственной устойчивости в эксперименте на мышах с перевиваемой лимфосаркомой RLS40 // Бюллетень сибирской медицины. 2008. — С. 113−119
  36. Е.А. Лекарственные препараты в России. М.: Астра1. ФармСервис 2008.
  37. В.А., Батурин А. К., Мартинчик Э. А. Флавоноиды: содержание в пищевых продуктах, уровень потребления, биодоступность // Вопросы питания. 2004. — Т. 73. — № 6. — С.43−48.
  38. К., Муш А., Залуцкий И. В. Рецепторы эпидермального фактора роста мишень таргетной терапии рака молочной железы // Онкологический журнал. — 2009. — Т.З. — № 9. — С.51−64
  39. П.Б., Хышиктуев Б. С., Николаев С. М. Биологические эффекты флавоноидов // Бюллетень ВСНЦ СО РАМН. 2006. — № 6. — С.229−231
  40. В.А. Осложнения таргетной терапии // Практическая онкология. 2010. -Т.П. — № 3. — С. 192−200
  41. В.В. Фармакологическое исследование ряда гистопротек-торов растительного происхождения для профилактики и лечения осложнений химиотерапии: автореф. дис. канд-та биол. наук. Москва -2009.-50 с.
  42. А.А. Множественная лекарственная устойчивость опухоли и механизм специфическая химиотерапия: противоречие? // Фундаментальные исследования в клинической практике. Противоопухолевая терапия: мишени и механизмы. 2006. -№ 1. — С.77−80.
  43. Экспериментальная оценка противоопухолевых препаратов в СССР и США // Под ред. Софьиной З. П. М.: Медицина. — 1980.
  44. Aggarwal В.В. Signalling pathways of the TNF super family: a double-edged sword // Nat. Rev. Immunol. 2003. -№.3. — P.745−756
  45. Akiyama Т., Ishida J., Nakagawa S., Ogawara H., Watanabe S., et.al. Genistein, a specific inhibitor of tyrosine-specific protein kinase // J. Biol. Chem. 1987. — Vol.262.- P.5592−5595
  46. Albini A., Noonan D. M., Ferrari N. Molecular pathways for cancer angioprevention // Clin. Cancer. Res. 2007. — №.13- P.4320−4325
  47. Alshatwi A.A., Ahmeda K., Kondoa T. Catechin hydrate suppresses MCF-7 proliferation through TP53/Caspase-mediated apoptosis // J. Exp. Clin. Cancer. Res. -2010. -Vol.29-№ 1. P. 167
  48. Anderson D., Bishop J.B., Garner R.C. Cyclophosphamide: review of its mutagenicity for an assessment of potential germ cell risks // Mutat. Res. 1995.-Vol. 2.-P. 115−181
  49. Arguello F, Alexander M, Sterry J.A., et al. Flavopiridol induces apoptosis of normal lymphoid cells, causes immunosuppression, and has potent antitumor activity in vivo against human leukemia and lymphoma xenografts // Blood. -1998.- № 91. P.2482−2490
  50. Beecher G. R. Overview of Dietary Flavonoids: Nomenclature, Occurrence and Intake // J. Nutr. 2003. — Vol. 133 — № 10. — P. 3248−3254.
  51. Bharrhan S., Koul A., Chopra K. Catechin Suppresses an Array of Signalling Molecules and Modulates Alcohol-Induced Endotoxin Mediated Liver Injury in a Rat Model // PLOS One 2011 — Vol.6 — № 6. — P.635
  52. Bhatia N., Agarwal R. Detrimental effect of cancer preventive phyto-chemicals silymarin, genistein and epigallocatechin 3-gallate on epigenet-ic events in human prostate carcinoma DU145 cells // Prostate. 2001. -Vol.46.-№ 2. -P.98−107.
  53. Carmeliet P. Angiogenesis in life, disease and medicine // Nature. 2005.- №.438 P.932−936
  54. Chang Т.К., Weber G.F., Crespi C.L. Differential activation of cyclophosphamide and ifosphamide by cytochromes P-450 2B and ЗА in human liver microsomes // Cancer Res. 1993. — Vol. 23. — P. 29−37
  55. Choi C.H. ABC transporters as multidrug resistance mechanisms and the development of chemosensitizers for their reversal // Cancer Cell Int.2005. № 4. — P.30−38
  56. Clere N, Faure S, Martinez M.C. Anticancer properties of flavonoids: roles in various stages of carcinogenesis // Cardiovasc. Hematol. Agents Med. Chem. 2011. — Vol.9 — № 2. — P.62−77
  57. Cole S.P., Bhardwaj G., Gerlach J.H. et al. Overexpression of a transporter gene in a multidrug-resistant human lung cancer cell line // Science. -1992. Vol. 258-P. 1650−1654.
  58. Crozier A., Indu B. Dietary phenolics: chemistry, bioavailability and effects on health // J. Nat. Prod. Rep. 2009. — № 26. — P.1001−1043
  59. Dancey J., Sausville E. A. Issues and progress with protein kinase inhibitors for the treatment of cancer // Nature Rev. Drug Disc. 2003. — Vol. 2. -P.296−313.
  60. Davis J. N., Kucuk O., Sarkar F. H. Genistein inhibits NF-k (3 activation in prostate cancer cells // Nutr. Cancer. 1999. — Vol.35.- P.167−174
  61. Davis R.J. Signal transduction by the JNK Group of MAP kinases // Cell.- 2000. Vol. 109. — P.239−252.
  62. De Falco S., Gigante B., Persico M. G. Structure and function of placental growth factor // Trends Cardiovasc. Med. 2002. — № 12. — P.241−246
  63. Dong H., Lin W., Wu J., Chen T. Flavonoids activate pregnane x receptor-mediated CYP3A4 gene expression by inhibiting cyclin-dependent kinases in HepG2 liver carcinoma cells // BMC Biochem. 2010. -Vol. 11. -P.23−29.
  64. Doyle L.A., Ross D.D. Multidrug resistance mediated by the breast cancer resistance protein BCRP (ABCG2) // Oncogene. 2002. — Vol. 22. -P.7340−7358.
  65. Fang J., Zhou Q, Shi X.L. et al. Luteolin inhibits insulin-like growth factor 1 receptor signaling in prostate cancer cells // Carcinogenesis.- 2007.- Vol.28.-№ 3.-P.713−723.
  66. Farabegoli F., Papi A., Bartolini G" Ostan R., Orlandi M. (-)-Epigallocatechin-3-gallatedownregulates Pg-P and BCRP in a tamoxifen resistant MCF-7cellline // Phytomedicine. 2010 — Vol.17 -P.356−362
  67. Ferrara N., Gerber H.P., LeCouter J. The biology of VEGF and its receptors // J. Nat. Med. 2003. — Vol.6. — P.669−676
  68. Ferrara N., Hillan K. J., Novotny W. Bevacizumab (Avastin), a humanized anti-VEGF monoclonal antibody for cancer therapy // Biochem. Biophys. Res. Commun. -2005. №.333. — P.328−335
  69. Fotsis T., Pepper M., Adlercreut, H., Fleischman G. Genistein, a dietary-derived inhibitor of in vitro angiogenesis // Proc. Natl. Acad. Sci. 1993. — Vol.90.-P.2690−2694
  70. Freitas S, Costa S, Azevedo C, Carvalho G, Freire S, et al. Flavonoids inhibit angiogenic cytokine production by human glioma cells // Phytother. Res. 2011. — Vol.25. — № 6. — P.916−921
  71. Funakoshi-Tago M., Tago K., Nishizawa C., et al. Licovhalcone A is a potent inhibitir of TEL-Jac2-mediated transformation through the specific inhibition of Stat3 activation // Biochem. Pharmacol. 2008. — Vol.12. -P. 1681−1693.
  72. Galati G., O’Brian P.G. Potential toxicity of flavonoids and other dietary phenolics: significance for their chemopreventive and anticancer properties // Free Radic. Biol. Med. 2004. — Vol.3 — P. 287−303
  73. Galati G., Teng S., et al. Cancer chemoprevention and apoptosis mechanisms induced by dietary polyphenols // Drug Metabol. Drug Interact. -2000.-Vol. 17.-№ 14.-P.311−349.
  74. Ganapathy S., Chen Q., Singh K.P., et al. Resveratrol enhances antitumor activity of TRAIL in prostate cancer xenografts through activation of FOXO transcription factor // PLoS One. 2010. — № 12. — P.1527−1537
  75. Gottesman M.M., Fojo T., Bates S.E. Multidrug resistance in cancer: role of ATP-dependent transporters // Nat. Rev. Cancer. 2002. — Vol. 2. -P.48−58.
  76. Hanahan D., Weinberg R.A. Hallmarks of cancer: the next generation // Cell. 2011. — № 5. — P.646−674
  77. Henmi K., Hiwatashi Y., Hikita E. et al. Methoxy- and fluoro-chalcone derivatives arrest cell cycle progression and induce apoptosis in human melanoma cell A375 // Biol. Pharm. Bull. 2009. — Vol. 6. — P. 11 091 113
  78. Hertog M., Feskens E., Hollman P. et al. Dietary antioxidant flavonoids and the risk of coronary heart disease // Lancet. 1993. — Vol. 342. -P.1007−1011.
  79. Hirofumi T., Hiroki S., Satoko H. et al. Inhibitory Effects of Herbal Extracts on Breast Cancer Resistance Protein (BCRP) and Structure-Inhibitory Potency Relationship of Isoflavonoids // Drug Metab. Pharmacokinet. 2010. — Vol.25. — № 2. — P.170−179.
  80. Hoffman R. Potent inhibition of breast cancer cell lines by the isoflavonoid kievitone: Comparison with genistein // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1995. — Vol.211. — № 2. — P.600−606.
  81. Iwashita K., Kobori M., Yamaki K., Tsushida T. Flavonoids inhibit cell growth and induce apoptosis in B16 melanoma 4A5 cells // Biosci. Biotechnol. Biochem. 2000. — № 9. — P. 1813−1820
  82. Jatoi A., Ellison N., Burch P.A. et al. A phase II trial of green tea in the treatment of patients with androgen independent metastatic prostate carcinoma// Cancer. -2003. Vol. 6. — P. 1442−1446.
  83. Jung-Suk C., Yean-Jung C., Sung-Yong S. Dietary Flavonoids Differentially Reduce Oxidized LDL-Induced Apoptosis in Human Endothelial Cells: Role of MAPK- and JAK/STAT-Signaling // J. Nutr. 2008. -Vol.138-№ 6.-P.983−990
  84. Kanazawa M., Satomi Y., Mizutani Y., et al. Isoliquiritigenin inhibits the growth of prostate cancer // Eur. Urol. 2003. — Vol. 43(5). — P. 580−586.
  85. Kang H.G., Jenabi J.M., Liu X.F. et al. Inhibition of the insulin-like growth factor I receptor by epigallocatechin gallate blocks proliferation and induces the death of Ewing tumor cells // Mol. Cancer. Ther. 2010. — № 5. — P.1396−1407
  86. Kim B. R, Jeon Y. K, Nam M.J. A mechanism of apigenin-induced apoptosis is potentially related to anti-angiogenesis and anti-migration in humanhepatocellular carcinoma cells // Food Chem, Toxicol. 2011. — Vol.49 -№ 7. — P.1626−1632
  87. Kong A., Yu R., Chen C. et al. Signal transduction events elicited by natural products, role of MAPK and caspase pathways in homeostatic response and induction of apoptosis // Arch. Pharm. Res. 2000. — Vol. 23. -P.l-16.
  88. Le Marchand L. Cancer preventive effects of flavonoids a review // Bi-omed. Pharmacother. — 2002. — № 6. — P.296−301
  89. Lee D.E., Lee K.W., Jung S. K et al. 6,7,4'-trihydroxyisoflavone inhibits HCT-116 human colon cancer cell proliferation by targeting CDK1 and CDK2// Carcinogenesis. 2011. — Vol. 32. — № 4. — P.629−635.
  90. Lee K.W., Kang N.J., Heo Y.S. Raf and MEK protein kinases are direct molecular targets for the chemopreventive effect of quercetin, a major flavonol in red wine // Cancer Res. 2008. — № 3. — P.946−955
  91. Li Y., Sarkar F.H. Inhibition of NF kB activation in PC-3 cells by genistein is mediated via Akt signaling pathway // Clin. Cancer Res. -2002.-Vol.8.-P.2369−2377.
  92. Liang G., Tang A., Lin X. Li. Green tea catechins augment the antitumor activity of doxorubicin in an in vivo mouse model for chemoresistant liver cancer // Int. J. Oncol.- 2010. Vol.37. — № 1. — P. 111−123.
  93. Lu J., Zhang K., Nam S., et al. Novel angiogenesis inhibitory activity in cinnamon extract blocks VEGFR2 kinase and downstream signaling // Carcinogenesis. 2010. — Vol. 3. — P.481−488
  94. Luo H., Rankin G.O., Liu L. et al. Kaempferol inhibits angiogenesis and VEGF expression through both HIF dependent and independent pathwaysin human ovarian cancer cells // Nutr. Cancer. 2009. — Vol. 4. — P.554−563
  95. Maggiolini M., Statti G., Vivacqua A., et al. Estrogenic and antiproliferative activities of isoliquiritigenin in MCF7 breast cancer cells // J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 2002. — Vol. 82. — P.315−322.
  96. Meeran S.M., Katiyar S.K. Cell cycle control as a basis for cancer chem-oprevention through dietary agents // Front. Biosci. 2008. — Vol.1. -P.2191−21 202.
  97. Middleton E.Jr., Kandaswami C., Theoharides T.C. The effects of plant flavonoids on mammalian cells: implications for inflammation, heart disease and cancer // Pharmacol. Rev. 2000. — Vol.4. — P. 673−751.
  98. Mielke K., Herdegen T. JNK and p38 stress kinases-degenerative effectors of signal transduction-cascades in the nervous system // Prog. Neurobiol. 2000. — Vol. 61. — P.45−60.
  99. Mohammad R. M, Al-Katib A, Aboukameel A. Genistein sensitizes diffuse large cell lymphoma to CHOP (cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, prednisone) chemotherapy // Mol. Cancer Ther. 2003. — Vol.2. — № 12. — P. 1361−1368.
  100. Nagaprashantha L. D, Vatsyayan R, Singhal J. et al. 2'-hydroxyflavanone inhibits proliferation, tumor vascularization and promotes normal differentiation in VHL-mutant renal cell carcinoma // Carcinogenesis. 2011. -Vol.32-№ 4.-P.568−575
  101. Nahta R., Trent S., Yang C., et al. Epidermal growth factor receptor expression is a candidate target of the synergistic combination of trastuzumab and flavopiridol in breast cancer // Cancer Res 2003. -Vol.63. — № 13. — P.3629−3631.
  102. Neet K., Hunter T. Vertebrate non-receptor protein-tyrosin kinase families // Genes cells. 1996. — Vol.1. — P. 147−169.
  103. Nishiumi S., Miyamoto S., Kawabata K., et al. Dietary flavonoids as cancer-preventive and therapeutic biofactors // Front. Biosci. 2011. — Vol.1 -№ 3. — P.1332−1362
  104. Okura A., Arakawa H., Oka H. Effect of genistein on topoisomerase activity and on the growth of Ha-ras transformed NIH 3T3 cells // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1998. — Vol.157. — P.183−189
  105. Pan M.H., Lai C.S., Wu J.C., Ho C.T. Molecular mechanisms for chemo-prevention of colorectal cancer by natural dietary compounds // Mol. Nutr. Food Res. 2011. — Vol.55 — № 1. — P.32−45
  106. Park D., Jeon J.H., Shin S. Green tea extract increases cyclophospha-mide-induced teratogenesis by modulating the expression of cytochrome P-450 mRNA. Reprod // Toxicol. 2009. — Vol.1. — P. 79−84
  107. Park J.H., Lim H.J., Lee K.S., et al. Anti-proliferative effect of licochalcone A on vascular smooth muscle cells // Biol. Pharm. Bull. -2008.-Vol.11.-P. 1996−2000.
  108. Phillips P. A, Sangwan V, Borja-Cacho D. et al. Myricetin induces pancreatic cancer cell death via the induction of apoptosis and inhibition of the phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K) signaling pathway // Cancer Lett. 2011. — Vol.308. — № 2. — P. l 81
  109. Pianetti S., Guo S, Kavanagh K.T., Sonenshein GE. Green tea polyphenol epigallocatechin-3 gallate inhibits Her-2/neu signaling, proliferation, and transformed phenotype of breast cancer cells // Cancer Res 2002. -Vol.62.-№ 3.-P.652−655.
  110. Qi W., Weber C. R, Wasland K., et al. Genistein inhibits proliferation of colon cancer cells by attenuating a negative effect of epidermal growth factor on tumor suppressor F0X03 activity // BMC Cancer. 2011 -Vol.11-P.219−223
  111. Rahden-Staron I., Czeczot H., Szumilo M. Induction of rat liver cytochrome P450 isoenzymes CYP 1A and CYP 2B by different fungicides, nitrofurans, and quercetin // Mutat. Res. 2001. — Vol.2. — P. 57−66
  112. Ramos S. Cancer chemoprevention and chemotherapy: dietary polyphenols and signalling pathways // Mol. Nutr. Food Res. 2008. — № 52. -P.507−526
  113. Romero I., Paez A., Ferruelo A. et al. Polyphenols in red wine inhibit the proliferation and induce apoptosis of LNCaP cells // B J.U. Int. 2002. -Vol. 89 (9).-P. 950−954.
  114. Ruiz-Larrea M., Mohan A., Paganga G., Miller, et al. Antioxidant activity of phytoestrogenic isoflavones // Free Radic. Res. 1997. — Vol.26. -P.63−70
  115. Russo G.L. Ins and outs of dietary phytochemicals in cancer chemoprevention // Biochem. Pharmacol. -2007. Vol.74 — № 533. — P.544.
  116. Russo M., Spagnuolo C., Tedesco I. et al. Phytochemicals in cancer prevention and therapy: truth or dare? // Toxines. 2010. — Vol.2. -P.517−551.
  117. Senderowicz A.M. Small molecule modulators of cyclindependent kinases for cancer therapy // Oncogene. 2000. — Vol.19. — № 56. — P.606.
  118. Seobo S., Jae-Ran Yu., Young A. L., Myeong H.S. Involvement of Src Family Tyrosine Kinase in Apoptosis of Human Neutrophils Induced by
  119. Protozoan Parasite Entamoeba histolytica // Korean J. Parasitol. 2010. -Vol.48. — № 4. — P.285−290.
  120. Shawer L.K., Srawn L.M., Ullrich A. Membrane boun receptor tyrosine kinases and chemical carcinogenesis // Mutat. Res. 1995. — Vol. 2. -P.23−28.
  121. Shukla S., Gupta S. Apigenin-induced cell cycle arrest is mediated by modulation of МАРК, PI3K-Akt, and loss of cyclin D1 associated retinoblastoma dephosphorylation in human prostate cancer cells // Cell Cycle.-2007.-Vol. 6.-P.l 102−1114.
  122. Siddique Y. H, Beg Т., Afzal M. Antigenotoxic effect of apigenin against anti-cancerous drugs // Toxicol, in Vitro 2008. — Vol.3. — P. 625−631
  123. Spencer J.R. The interactions of flavonoids within neuronal signalling pathways // Genes Nutr. 2007. — Vol.2. — № 3. — P.257−273.
  124. Suttana W, Mankhetkorn S, Poompimon W. Differential chemosensitization of P-glycoprotein overexpressing K562/Adr cells by withaferin A and Siamois polyphenols // Mol. Cancer 2010. — Vol.3. -№ 9. — P.99.
  125. Takada Y., Sethi G., Sung В., Aggarwal B.B. Flavopiridol suppresses tumor necrosis factor-induced activation of activator protein-1, c-Jun N-terminal kinase, p38 mitogen-activated protein kinase (МАРК), p44/p42
  126. MAPK, and Akt, inhibits expression of antiapoptotic gene products, and enhances apoptosis through cytochrome c release and caspase activation in human myeloid cells // Mol. Pharmacol. 2008. — Vol.73 — №.5 -P.1549−1557
  127. Tamir S., Eizenberg M., Somjen D., et al. Estrogenic and antiproliferative properties of glabridin from licorice in human breast cancer cells // Cancer Res. 2000. — Vol.20. — P. 5704−5709.
  128. Tarallo V., Lepore L., Marcellini M. The biflavonoid Amentoflavone inhibits neovascularization preventing the activity of proangiogenic vascular endothelial growth factors // J. Biol. Chem. 2011. — Vol.286 — № 22 -P.19 641−19 651
  129. Teillet F., Ahcene B. et al. Flavonoids as RTK inhibitors and potential anticancer agents // Medicinal Research Reviews. 2007. — Vol.10. -P.715−745.
  130. Tong J.S., Qing H.Z., Huang X., et al. Icaritin Causes Sustained ERK½ Activation and Induces Apoptosis in Human Endometrial Cancer Cells // PLOS One. 2011. — Vol. 6. — № 3. — P.167−181.
  131. Velasco C., Smith M., Zhikai Z., et al. Potent inhibition of rhabdoid tumor cells by combination of flavopiridol and 40H-tamoxifen // BMC Cancer-2010.-Vol. 10. -P.634−640.
  132. Vermerris W., Nicholson R. Isolation and identification of phenolic compounds // Phenolic Compound Biochemistry. Springer, the Netherlands. -2006. -P.152−153.
  133. Wang I.K., Lin-Shiau S.Y., Lin J.K. Induction of apoptosis by apigenin and related flavonoids through cytochrome c release and activation of caspase-9 and caspase-3 in leukaemia HL-60 cells // Eur. J. Cancer.1999 -Vol.35 -№ 10 -P.1517−1525
  134. Wietrzyk J., Mazurkiewicz M., Madej. Genistein alone or combined with cyclophosphamide may stimulate 16/C transplantable mouse mammary cancer growth // J. Med. Sci. Monit. 2004 — Vol. 11. — P.414−419
  135. Yang E. B, Wang D.F., Mack P. et al. Genistein, a tyrosine kinase inhibitor, reduces EGF-induced EGF receptor internalization and degradation in human hepatoma HepG2 cells // Biochem. Biophys. Res. Commun. -1996. Vol.224. — № 2. — P.309−317.
  136. Yang E.B., Guo Y.J., Zhang K. et al. Butein, a specific protein tyrosine kinase inhibitor // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1998. — Vol.245. -№ 2. — P.435−438.
  137. Yang E.B., Guo Y.J., Zhang K. et al. Inhibition of epidermal growth factor receptor tyrosine kinase by chalcone derivatives // Biochem. Biophys. Acta. 2001. — Vol. 1550. — № 2. — P. 144−152.
  138. Yang H, Landis P. K, H Chan T, P Dou Q. Green tea polyphenols as pro-teasome inhibitors: implication in chemoprevention // Curr. Cancer Drug Targets. 2011. — Vol.11 — № 3. — P.296−306
  139. Yao H, Xu W, Shi X, Zhang Z. Dietary flavonoids as cancer prevention agent // J. Environ Sci. Health C. Environ Carcinog. Ecotoxicol. Rev. -2011. Vol.29-№ 1-P.1−31
  140. Zeng L.H., Wu J., Fung B. et al. Comparative protection against oxyradicals by three flavonoids on cultured endothelial cells // Biochem. Cell Biol. 1997. — Vol. 75. — P.717−720.
  141. Zhiyan J., Zhen S., Yuhui Z., et al. Grape seed proanthocyanidin extract protects human lens epithelial cells from oxidative stress via reducing NF-kB and MAPK protein expression // Mol. Vis. 2011. — № 17. — P.210−217
  142. Zhu B. H, Chen H. Y, Zhan W.H. (-)-Epigallocatechin-3-gallate inhibits VEGF expression induced by IL-6 via Stat3 in gastric cancer // World J. Gastroenterol. 2011. — Vol. 17 — № 18. — P.2315−2325
  143. Zsonenshein G.E., Eddy S.F., Kane S.E. Trastuzumab-Resistant HER2-Driven Breast Cancer Cells are Sensitive to Epigallocatechin-3 Gallate // Cancer Res. 2007. — № 67. — P.9018−9025
Заполнить форму текущей работой

На отлично!