Роль системы оксиданты — антиоксиданты и генетического биохимического полиморфизма в патогенезе профессиональных аллергических дерматозов

Профессиональная патология кожи до настоящего времени остается одной из важных медицинских и социальных проблем [74]. В настоящее время насчитывается более 90 ООО химических веществ и около 2 ООО аллергенов, которые широко применяются в современном производстве. Ведущими из них являются металлы, обладающие сенсибилизирующими свойствами (хром, никель, кобальт). Повышенное поступление ионов никеля и его соединений в организм приводит к токсическому эффекту, который сопровождается снижением активности ряда ферментов, активацией процессов липидной пероксидации, нарушением синтеза белка, ДНК, РНК [35, 71]. Широкое распространение на производстве имеют вещества раздражающего действияцементные растворы, органические растворители, полимерные соединения, аминосоединения, медикаменты и др. Многообразие производственных химических соединений с раздражающими и сенсибилизирующими свойствами, их комплексное воздействие на организм и кожу, в частности, в сочетании с многочисленными факторами экзои эндогенного характера, включая генетически обусловленные особенности метаболизма, приводят к разнообразию клинических проявлений профессиональных дерматозов.

Комплексный и комбинированный характер воздействия химических веществ на организм, особенности токсикокинетики, популяционная и индивидуальная чувствительность к химических веществам обусловливают особенности изменения биологической реактивности и неспецифической резистентности организма, влияющих на развитие и течение профессиональных аллергических заболеваний кожи.

Нарушение физиологического состояния свободнорадикального окисления приводит к нарушению структуры плазматических мембран, в конечном итоге к избыточной продукции медиаторов воспаления (фактора активации тромбоцитов, тромбоксанов, простагландинов, лейкотриенов). В научной литературе имеются работы, доказывающие значительную роль нарушений деятельности систем «перекисное окисление липидов (ПОЛ) -антиоксидантная защита (АОЗ)» в развитии различных патологических состояний [6, 9, 41, 43, 47, 55, 82, 184]. Однако, исследования процессов свободнорадикального окисления и антиоксидантной защиты при патологии кожи носят крайне ограниченный характер.

В настоящее время возрос интерес исследователей к изучению процессов повреждения ДНК при различных патологических состояниях. Обсуждается возможность влияния экологических факторов на процессы, приводящие к усиленному образованию антител к ДНК, свидетельствующему о повреждении нативной (двуцепочечной), денатурированной (одноцепочечной) ДНК и белковой составляющей нуклеосомы. Широкое распространение в последние годы получили геномные и протеомные исследования по изучению генетико-биохимических полиморфных систем и взаимосвязи отдельных аллельных вариантов генов с различными патологическими процессами [6,7,48,62].

Все вышесказанное определяет актуальность изучения состояния системы «оксиданты-антиоксиданты», процессов повреждения ДНК и генетического биохимического полиморфизма у больных профаллергодематозами для расширения представлении о патогенетических механизмах формирования данной патологии с целью разработки системы профилактических, лечебно-диагностических и реабилитационных мероприятий.

Диссертационная работа выполнена в рамках госбюджетной темы ГУ НИИ медицины труда РАМН № 0203 «Новые технологии ДНК диагностики генетического биохимического полиморфизма» и темы № 0602 «Разработка дифференцированных систем комплексной профилактики профессиональной и производственно-обусловленной патологии и реабилитации работников современных производств ^ с учетом ведущих факторов риска нарушения здоровья».

Цель работы — изучение состояния системы «оксиданты-антиоксиданты», процессов повреждения ДНК и показателей генетического биохимического полиморфизма для расширения представлений о патогенезе профессиональных аллергических дерматозов и обоснования биохимических критериев оценки риска развития, прогноза клинического течения и мониторинга эффективности лечебных мероприятий.

Для её- достижения предстояло решить следующие задачи:

1. Изучить состояние системы «оксиданты-антиоксиданты» у больных профессиональными аллергическими дерматозами.

2. Изучить состояние процессов повреждения ДНК у больных профессиональными аллергическими дерматозами.

3. Исследовать участие полиморфных генов цитохрома Р-450, глутатионтрансферазы, эндотелиальной синтазы окиси азота, фактора некроза опухолей альфа в патогенезе профаллергодерматозов для оценки индивидуального риска их развития и прогноза клинического течения.

4. Проанализировать выявленные биохимические и молекулярно-генетические изменения в зависимости от тяжести клинического течения различных форм профессиональных аллергических дерматозов для оценки индивидуального прогноза заболевания.

5. Обосновать клинико-лабораторный комплекс биохимических и молекулярно-генетических показателей для прогноза индивидуального риска развития профессиональных аллергодерматозов, научно обоснованного проведения профилактических и лечебных мероприятий.

Научная новизна. В результате проведенных исследований получены новые данные, расширяющие представление о патогенетических механизмах развития профессиональных аллергических дерматозов.

Впервые проведена комплексная оценка системы «оксиданты-антиоксиданты», процессов повреждения ДНК, генетического биохимического полиморфизма систем цитохрома Р-450, глутатион-8-трансферазы (GSTM1), фактора некроза опухолей альфа (TNF-a), эндотелиальной синтазы окиси азота (eNOS) у больных профессиональными аллергическими дерматозами.

Изучена особенность сроков развития, клинического течения профаллергодерматозов в зависимости от наличия дефицитных вариантов полиморфных генов цитохрома Р-450, GSTM1, TNF-a, синтазы окиси азота.

Определены биохимические и молекулярно-генетические критерии оценки риска развития, тяжести .и прогноза клинического течения профаллергодерматозов. .

Практическая значимость работы. Полученные результаты изучения биохимических и молекулярно-генетических особенностей течения профаллергодерматозов могут служить критериями индивидуального риска развития профессиональной патологии кожи и являться основой для разработки системы профилактических, лечебно-диагностических и реабилитационных мероприятий. Представленные в работе методы являются информативными, доступными и могут. быть внедрены в практику обследования больных профаллергодерматозами в условиях профпатологических центров для оценки тяжести, индивидуального прогноза заболевания и выбора патогенетической терапии.

Материалы исследований легли в основу проекта методического пособия «Определение полиморфизма генетико-биохимйческих систем для оценки индивидуальной чувствительности организма к воздействию неблагоприятных факторов производственной среды».

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ:

1. В патогенетических механизмах развития профаллергодерматозов важную роль играет нарушение биологического баланса в системе «оксиданты-антиоксиданты», в основе которого лежит гиперактивация процессов свободнорадикального окисления и снижение антиоксидантной активности, а также процессы повреждения двуцепочечной нативной ДНК.

2. Сочетание неблагоприятных гетерои гомозиготных аллелей систем цитохрома Р-450, GSTM1, TNF-a, синтазы окиси азота характеризуется более ранним развитием (до 5 лет), тяжелым течением и неблагоприятным прогнозом профессиональной патологии кожи.

3. Для оценки риска развития, тяжести клинического течения и прогноза профессиональной аллергической патологии кожи целесообразно определение биохимических и молекулярно-генетических показателей систем «оксиданты-антиоксиданты», генетического биохимического полиморфизма и процессов повреждения двуцепочечной нативной ДНК.

ВЫВОДЫ:

1. У больных профаллергодерматозами выявлена гиперактивация процессов свободнорадикального и перекисного окисления липидов на фоне снижения общей антиокислительной активности, снижения уровней а-токоферола, ретинола, каталазы, трансферрина и повышения активности супероксиддисмутазы, что свидетельствует о выраженном дисбалансе в системе «оксиданты-антиоксиданты».

2. Установлено достоверное нарастание продуктов перекисного окисления липидов с увеличением стажа работы во вредных условиях труда свыше 10 лет.

3. Выявлена прямая корреляция (г=0,87- р<0,001) между уровнями продуктов ПОЛ и! биологическичактивного соединения оксида азота, что свидетельствует об избыточном. образовании пероксинитрита, обладающего цитотоксическим действием.

4. Достоверное повышение антител к двуцепочечной нативной ДНК, свидетельствующее об активации. процессов повреждения ДНК у больных профаллергодерматозами,. может являться следствием длительного воздействия производственных факторов и гиперактивации процессов свободнорадикального и перекисного окисления липидов.

5. У больных с сочетанной патологией (профаллергодерматозы и профессиональная бронхиальная. астма), установлены достоверно, более выраженные изменения показателей системы «перекисное окисление липидов — антиоксидантная защита» и процессов повреждения ДНК.

6. Сочетание дефицитных генотипов систем цитохрома Р-450, GSTM1, TNF-a, синтазы окиси азота характеризуется более ранним развитием (до 5 лет), тяжелым течением и неблагоприятным прогнозом профессиональной патологии кожи. Выявленные показатели могут быть использованы для оценки индивидуального риска развития.

•" '/'108 vпрофаллергодерматозов у здоровых лиц поступающих на аллергоопасные производства.

7. Разработан комплекс биохимических и молекулярно-генетических критериев, направленных на оценку риска развития профаллергодерматозов, индивидуального прогноза заболевания и мониторинга эффективности лечебных мероприятий.