Прогнозирование задержки внутриутробного развития плода с ранних сроков беременности, инициированной вспомогательными репродуктивными технологиями: диагностические критерии риска

Актуальность проблемы.

Появление и распространение методов вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) открывает новые возможности решения медико-демографической проблемы снижения рождаемости в России. Государственная поддержка программ ВРТ способствует совершенствованию используемых в России технологий, расширению их спектра, распространению в регионах и повышению эффективности применения.

По данным отчета Российской Ассоциации Репродукции Человека (РАРЧ), 2007, в настоящее время в России существует более 70 центров ВРТ, которые выполняют более 26 тысяч циклов в год. При этом частота наступления беременности при использовании процедуры экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) составляет 34,1% на цикл, 35,2% на пункцию, 38,0% на перенос эмбриона. При подключении технологии интрацитоплазматической инъекции сперматозоида (ИКСИ) частота наступления беременности составляет соответственно 32,2%, 33,1%, 35,9%. Родами в сроках 28 недель и более заканчивается 78,6% беременностей, абортами — 17,9% беременностей, в 1,9% случаев диагностируется эктопическая беременность [55].

По данным различных авторов, беременность, наступившая в результате применения ВРТ, относится к категории высокого риска и отличается повышенной частотой самопроизвольного прерывания и акушерских осложнений.

Так, в работах В. И. Кулакова и соавт., 2005, частота угрозы прерывания в первом триместре после ВРТ составляет 69−94%, отслойка хориона имеет место в 18−26% [8,31].

По результатам исследований В. Е. Радзинского и соавт., 2009, частота угрозы прерывания в первом триместре после ВРТ составляет 62,5% при трубно-перитонеальном бесплодии, 94,3% при эндокринном бесплодии [54].

Несколько более низкая частота угрозы прерывания в первом триместре беременности приведена в работах В. М. Сидельниковой и соавт., 2005, — в 20,3% случаев [65].

Т.А. Назаренко, 2008, отмечает, что срочные роды имели место у 73,1% пациенток после ВРТ, преждевременные роды — у 33,6%, прерывание беременности до 20 недель — у 21% [43].

Частота плацентарной недостаточности, по данным российских авторов, составляет во втором триместре 12−19%, в третьем триместре — 6−9%, при этом ЗВРП отмечена во втором триместре в 10−13%, в третьем триместре — в 2−6% случаев [8].

По данным зарубежных исследователей, задержка внутриутробного развития плода (ЗВРП) отмечена в 3,6% случаев после ЭКО, в 1,4−7,4% случаев после ЭКО+ИКСИ, в 10,3% случаев после переноса криоэмбрионовпри этом частота ЗВРП при спонтанной беременности составляла 0,5−1% [100,134].

В настоящее время беременность, наступившая в результате применения ВРТ, рассматривается как состояние высокого риска развития первичной плацентарной недостаточности. Предпосылками к ее формированию считаются чрезмерное и длительное использование гормонов при индуцированной беременности, изменения в системе гемостаза, наблюдающиеся у 92,3% беременных после ЭКО [8,21,35,43].

В патогенезе первичной плацентарной недостаточности наибольшее значение имеют нарушение формирования ворсин хориона в связи с аномалиями деления гамет и патологией хромосомного состава трофобласта, а также недостаточность гравидарного желтого тела, обусловливающая структурно-функциональную неполноценность децидуальной ткани, обеспечивающей первоначальную трофику плодного яйца. Различные варианты нарушения ангиогенеза и васкуляризации, созревания ворсин хориона, неправильного анатомического строения плаценты, аномалии расположения и прикрепления плаценты, а так же самопроизвольное прерывание беременности в I триместре — компоненты клинико-морфологического симптомокомплекса первичной плацентарной недостаточности [14,41].

Современные ультразвуковые технологии позволяют выявлять не только критические для развития ранней беременности состояния, но и информативные маркеры отдаленных осложнений беременности.

Так, по данным разных авторов, факторами прогноза неблагоприятного исхода беременности являются такие наблюдения, как прогрессирующее снижение копчико-теменного размера (КТР) эмбриона в сочетании с уменьшением объема плодного яйца, раннее маловодие, отслойка плодного яйца с формированием ретрохориальных гематом, изменение структуры хориона. В4 случаях дальнейшего прогрессирования беременности плацентарная недостаточность была диагностирована в 22,2% случаев, в том числе ЗВРП — в 19,4% наблюдений [3,70].

Выполнены многочисленные исследования по оценке прогностической-! значимости изучения динамики роста экстраэмбриональных образованийя, характера допплеровского кровотока в маточных, спиральных, радиальных артериях для исхода беременности [3,17,18,20,36,48,50,53,54].

При значительных успехах в изучении проблемы достоверной оценки беременности в ранних сроках не достигнуто единства мнений по критериям прогноза исхода. Концепция первичного происхождения и ранней клинической манифестации плацентарной недостаточности после ВРТ обусловливает необходимость дальнейшего изучения закономерностей течения первого триместра беременности, тактики его ведения и поиска информативных методов прогноза исхода.

Цель исследования.

Повысить эффективность прогноза задержки внутриутробного развития плода в период становления фетоплацентарного комплекса у беременных после вспомогательных репродуктивных технологий на основе изучения-предпосылок и механизмов ее формирования.

Задачи исследования.

1. Провести анализ клинического течения и исходов одноплодных беременностей пациенток после вспомогательных репродуктивных технологий в зависимости от массо-ростовых показателей детей при рождении, выявить клинико-анамнестические факторы риска формирования задержки внутриутробного развития плода.

2. Изучить характер изменения гормонов беременности и системы гемостаза на протяжении первого и начала второго триместров беременности после вспомогательных репродуктивных технологий, выявить прогностически значимые особенности у беременных с последующим выявлением задержки внутриутробного развития плода.

3. Определить прогностически важные для исхода беременности параметры ультразвукового исследования на протяжении первого и начала второго триместров гестации, инициированной методами вспомогательных репродуктивных технологий, выявить характерные изменения в подгруппе беременных со сформировавшейся в дальнейшем задержкой внутриутробного развития плода.

4. Изучить морфо-функциональные особенности фето-плацентарного комплекса в динамике гестационного процесса при беременности, инициированной методами вспомогательных репродуктивных технологий, обобщить и проанализировать характерные изменения, наблюдающиеся при задержке внутриутробного развития плода.

5. Разработать и обосновать способ прогноза плацентарной недостаточности у беременных после вспомогательных репродуктивных технологий на основе информативных маркеров задержки внутриутробного развития плода, выявляемых методами объективного исследования в течение первого и начала второго триместров беременности.

Научная новизна.

Проведена комплексная дифференцированная клинико-лабораторная оценка течения и исходов одноплодных беременностей, инициированных методами вспомогательных репродуктивных технологий, в зависимости от массо-ростовых показателей детей при рождении, определены информативные диагностические маркеры задержки внутриутробного развития плода в ранних сроках.

Систематизированы основные морфо-функциональные признаки плацентарной недостаточности при беременности после вспомогательных репродуктивных технологий с исходом в задержку внутриутробного развития плода.

На основе анализа выявленных факторов риска задержки внутриутробного развития плода разработаны правила ее прогноза для каждой недели одноплодной беременности с 6 по 17 включительно, позволяющие составить прогноз вероятности формирования данного осложнения беременности после вспомогательных репродуктивных технологий последовательно для каждой недели указанного диапазона на основе определяемых в данном сроке параметров ультразвукового исследования и коагулограммы.

Практическая значимость.

По результатам проведенных исследований разработана система прогноза задержки внутриутробного развития плода в ранних сроках беременности после вспомогательных репродуктивных технологий, состоящая из комплекса правил, включающих параметры ультразвукового исследования (объем хориона/плаценты, систоло-диастолическое соотношение, индекс резистентности в правой и левой маточных артериях) и коагулограммы (фибриноген, активированное парциальное тромбопластиновое время), позволяющая на доклиническом этапе выявлять пациенток, составляющих группу риска формирования задержки внутриутробного развития плода, и своевременно проводить комплекс профилактических мероприятий.

Применение данной системы основано на использовании конкретного правила для каждой недели с 6 по 17 включительно для расчета вероятности дальнейшего формирования задержки внутриутробного развития плода.

Эффективность применения данной системы обусловлена возможностью объективного прогноза задержки внутриутробного развития плода в ранние сроки и дифференцированного подхода к дальнейшему ведению беременности. Основные положения, выносимые на защиту.

1. Беременность после вспомогательных репродуктивных технологий относится к состояниям высокой степени риска развития плацентарной недостаточности, обусловленного как* нарушениями соматического и репродуктивного здоровья, лежащими в основе бесплодия, так и применением методов вспомогательных репродуктивных технологий.

2. Ранние срокибеременности после вспомогательных репродуктивных технологий характеризуются клинически осложненным течением, увеличением содержания хорионического гонадотропина,.эстрадиола и прогестерона, а также повышением свертывающего потенциала крови и несоответствием органометрических параметров развивающейся плаценты гестационному сроку, более выраженных у беременных с последующим формированием задержки внутриутробного развития плода.

3. Срок манифестации задержки внутриутробного развития плода, дальнейшее течение и исход беременности морфологически определяются соотношением степени выраженности аномалий структурных компонентов последа и его компенсаторно-приспособительных возможностей.

4. Результаты исследования позволяют сформировать комплекс правил прогноза ЗВРП после вспомогательных репродуктивных технологий в I и начале II триместров беременности, основанных наг данных ультразвукового исследования и коагулограммы, расчет которых индивидуален для каждой недели беременности с 6 по 17 включительно.

Апробация работы и внедрение результатов исследования в практику.

По теме исследования опубликовано 8 печатных работ.

Основные результаты исследования доложены на Ученом Совете НИИ ОММ, конференции с международным участием «Перинатальные аспекты вспомогательных репродуктивных технологий» (Екатеринбург, 2008), П Международной конференции «Ранние сроки беременности» (Москва, 2009), I Съезде акушеров-гинекологов Урала с международным участием (Екатеринбург, 2009).

По материалам работы разработана и утверждена медицинская технология «Способ прогнозирования задержки внутриутробного развития плода при беременности после вспомогательных репродуктивных технологий» (разрешение на применение новой медицинской технологии ФС № 2010/443 от 31.12.2010 г.), поданы заявки на изобретение «Способ прогнозирования задержки внутриутробного развития плода при беременности после вспомогательных репродуктивных технологий», «Способ прогноза задержки внутриутробного развития плода во втором триместре беременности после вспомогательных репродуктивных технологий», приоритетные справки №№ 2 010 129 725/14, 2 010 129 673/15 от 15.07.2010. Материалы работы использованы при чтении лекций на циклах повышения квалификации врачей акушеров-гинекологов УФО.

Объем и структура диссертации.

Диссертация изложена на 179 страницах машинописного текста, содержит 38 таблиц и 20 рисунков, состоит из введения, обзора литературы, материала и методов исследований, результатов собственных исследований, обсуждения, выводов, практических рекомендаций.

1. Алексеева, M.Л. Хорионический гонадотропин. Структура, функция, диагностическая значимость (обзор литературы) / М. Л. Алексеева, Е. В. Екимова, В. Г. Колодько // Пробл. репродукции — 2006. — № 3. — С. 7−14.

2. Амирова, A.A. Перспективы методов вспомогательной репродукции в> лечении бесплодия / A.A. Амирова, Т. Н. Назаренко, Н. Г. Мишиева, Т. В. Зарубина // Вестн. Рос. ун-та дружбы народов. 2009. — № 7. — С. 8894.

3. Анастасьева, В. Г. Морфофункциональные нарушения фето-плацентарного комплекса при плацентарной недостаточности (современные методы диагностики и лечения) / В. Г. Анастасьева. -Новосибирск, 1997. 506 с.

4. Антифосфолипидный синдром в акушерской практике / под ред. А. Д. Макацария. М.: РУССО, 2000. — 344 с.

5. Аншина, М. Б. Опыт применения дюфастона в программе ЭКО / М. Б. Аншина, Э. В. Исакова // Пробл. репродукции. 2000. — № 2. — С. 33−34.

6. Барашнев, Ю. И. Эмбриофетопатии. Диагностика и профилактика аномалий центральной нервной системы и скелета / Ю. И. Барашнев, В. А. Бахарев. М.: Триада-Х, 2010. — 480 с.

7. Белоусов, Д. М. Значение нарушений гемодинамики в матке, в генезе привычного невынашивания беременности I триместра / Д. М. Белоусов, Н. М. Побединский // Акушерство и гинекология. 2006. — № 4. — С. 2730.

8. Бесплодный брак / под ред. В. И. Кулакова. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2005. -616 с.

9. Внутриутробное развитие человека / под ред. А. П. Милованова, C.B. Савельева. М.: МДВ, 2006. — 3 84 с.

10. Гагаев, Ч. Г. Патология пуповины / Ч. Г. Гагаев — под ред. В. Е. Радзинского. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2011. — 96 с.

11. Гармашева, H.JI. Плацентарное кровообращение / H.JI. Гармашева. — Л.: Медицина, 1967.-243 с.

12. Глуховец, Б. И. Патология последа / Б. И. Глуховец, Н. Г. Глуховец. СПб.: Грааль, 2002. — 448 с.

13. Глуховец, Ю. В. Компенсаторные и патологические реакции плода при хронической фетоплацентарной недостаточности / Ю. В. Глуховец // Арх. патологии. 2008. — № 2. — С. 59−62.,.

14. Долгов, В. В. Лабораторная диагностика нарушений гемостаза / В. В. Долгов, П. В. Свирин. Тверь: ООО «Издательство „Триада“», 2005. -227 с.

15. Духина, Т. А. Ультразвуковая допплерометрия в динамике первого триместра беременности: автореф. дис.. канд. мед. наук / Т. А. Духина. -М., 2001.-25 с.

16. Екимова, Е. В. Хорионический гонадотропин и его свободная 3-субъединица при беременности / Е. В. Екимова, Е. А. Гончарова, М. Л. Алексеева // Пробл. репродукции. 2007. — № 1. — С. 97−98.

17. Жукова, Н. В. Клиническое значение комплексного ультразвукового исследования в первом триместре гестации: автореф. дис.. канд. мед. наук / Н. В. Жукова. М., 2006. — 23 с.

18. Иванец, Т. Ю. Диагностическая значимость исследования системы гемостаза в репродуктивной медицине / Т. Ю. Иванец // Лаборатория. -2004.-№ 3.-С. 3−6.

19. Казиева, З. М. Функциональное состояние коры надпочечников и программа экстракорпорального оплодотворения / З. М. Казиева, В. Н. Серов, К. А. Яворовская // Акушерство и гинекология. — 2004. — № 3. -С. 3−5.

20. Каменецкий, Б. А. Роль комплексного ультразвукового и допплерометрического исследования матки при использовании методов вспомогательной репродукции: автореф. дис.. канд. мед. наук / Б. А. Каменецкий. СПб., 999i — 23 с.

21. Киндарова, Л. Б. Поддержание функции желтого тела после переноса эмбрионов в матку при экстракорпоральном оплодотворении / Л. Б. Киндарова, Е. А. Калинина, В. Ю. Смольникова // Акушерство и гинекология. 2003. — № 4. — С. 50−51.

22. Коломнина, Е. А. Дифференцированный подход к профилактике гестоза и плацентарной недостаточности у беременных женщин после ЭКО и индукции овуляции: дис.. канд. мед. наук / Е. А. Коломнина. М., 2000. — 145 с.

23. Корсак, B.C. Экстракорпоральное оплодотворение в терапии бесплодия: автореф. дис.. д-ра мед. наук / B.C. Корсак. СПб., 1999. — 31 с.

24. Кочиева, М. Л. Индуцированная беременность: прогнозирование осложнений и принципы реабилитации при неразвивающейся беременности: автореф. дис.. канд. мед. наук / М. Л. Кочиева. — М., 2006. 24 с.

25. Кривоносова, Н. В. Комплексная клинико-эхографическая оценка эмбриона и экстраэмбриональных структур при невынашивании беременности: автореф. дис.. канд. мед. наук / Н. В. Кривоносова. -Краснодар, 2006. 22 с.

26. Кузьмичев, JI.H. Применение допплерометрии в программе ЭКО: автореф. дис.. канд. мед. наук / JI.H. Кузьмичев. -М., 1995. 23 с.

27. Кулаков, В. И. Спорные и нерешенные вопросы вспомогательной репродукции у гинекологических больных / В. И. Кулаков // Акушерство и гинекология. 2006. — Прил. — С. 4−8.

28. Куликов, A.B. Особенности применения низкомолекулярных гепаринов в акушерстве: методическое письмо / A.B. Куликов, В. М. Егоров. -Екатеринбург, 2005. 40 с.

29. Лазарев, А. П. Клиническое значение структурно-функционального состояния эндометрия в программе экстракорпорального оплодотворения: автореф. дис.. канд. мед. наук / А. П. Лазарев. — М., 2006. 22 с.

30. Лечение женского и мужского бесплодия. Вспомогательные репродуктивные технологии / под ред. В. И. Кулакова, Б. В. Леонова, Л. Н. Кузьмичева. М.: Медицинское информационное агентство, 2005. — 592 с.

31. Лысая, Т. Н. Особенности течения индуцированной беременности и клинико-экспериментальное обоснование применения немедикаментозных методов терапии акушерских осложнений: автореф. дис.. канд. мед. наук / Т. Н. Лысая. М., 2002. — 25 с.

32. Медведев, М. В. Основы допплерографии в акушерстве / М. В. Медведев. М.: Реал Тайм, 2007. — 72 с.

33. Медведев, М. В. Основы ультразвукового исследования в акушерстве / М. В. Медведев. М.: Реал Тайм, 2006. — 96 с.

34. Медведев, M.B. Задержка внутриутробного развития плода / М. В. Медведев, Е. В. Юдина. М.: РАВУЗДПГ, 1998. — 208 с.

35. Милованов, А. П. Микроокружение эмбриона человека / А. П. Милованов, М. М. Мустафа, С. Н. Серебряков // Ранние сроки беременности: проблемы, пути решения, перспективы: материалы I Междунар. конф. — М., 2002.-С. 50−53.

36. Милованов, А. П. Функциональная морфология плацентарного ложа матки / А. П. Милованов, Е. В. Никонова, М. А. Кадыров //Арх. патологии. 1995.-№ 2.-С. 81−85.

37. Милованов, А. П: Патология системы мать-плацента-плод: рук. для врачей / А. П. Милованов. М.: Медицина, 1999. — 448- с.

38. НазаренкоТ.А. Стимуляция функции яичников / Т. А. Назаренко. М.: МЕДпресс-информ, 2008. — 272 с.

39. Неонатология: национальное руководство / под ред. H.H. Володина. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007. — 848 с.

40. Пайкачева, Ю. М. Профилактика и лечение невынашивания беременности у женщин после экстракорпорального оплодотворения: автореф. дис.. канд. мед. наук / Ю. М. Пайкачева. СПб., 2000. — 23 с.

41. Панина, О. Б. Особенности гемодинамики в системе мать-плацента-плод в ранние сроки беременности / О. Б. Панина, Л. Г. Сичинава, П. А. Клименко // Акушерство и гинекология. 2003. — № 2. — С. 14−17.

42. Попов, Г. Д. Морфофункциональные особенности децидуальной ткани при неразвивающейся беременности у женщин, включенных в программу ЭКО: автореф. дис.. канд. мед. наук / Г. Д. Попов. М., 2004. — 23 с.

43. Радзинский, В. Е. Биохимия плацентарной недостаточности / В. Е. Радзинский, П. Я. Смалько. М.: Изд-во РУДН, 2001. — 273 с.

44. Ранние сроки беременности / под ред. В. Е. Радзинского, A.A. Оразмурадова. М.: МИА, 2005. — 448 с.

45. Ранние сроки беременности / под. ред. В. Е. Радзинского, A.A. Оразмурадова. М.: Status Praesens, 2009. — 480 с.

46. Регистр центров ВРТ России: отчёт за 2007 год. СПб., 2009. — 32 с.

47. Репродуктивная эндокринология: в 2 т. / под ред. C.C.K Йена, Р. Б. Джаффе. -М.: Медицина, 1998. 704 с.

48. Рогожин, Д. В. Патоморфологические особенности последов с единственной артерией пуповины и изучение катамнеза этих детей / Д. В. Рогожин, А. П. Милованов // Арх. патологии. — 2007. — № 3. С. 42−45.

49. Рудакова, Е. Б. Влияние патологии эндометрия и нарушений в системе гемостаза на исходы вспомогательных репродуктивных технологий / Е. Б. Рудакова, М. А. Пилипенко, Е. В. Полторак и др. // Вестн. Рос. ун-та дружбы народов. 2009. — № 7. — С. 101−106.

50. Савельева, Г. М. Плацентарная недостаточность / Г. М. Савельева, М. В. Федорова, П. А. Клименко. М., 1991. — 153 с.

51. Саидова, P.A. Клинические возможности применения дюфастона при лечении эндокринных форм невынашивания беременности / P.A. Саидова, Ю. И. Семенова, Е. В. Тропынина // Пробл. репродукции. 2004.5. — С. 53−58.

52. Салов, И. А. Неразвивающаяся беременность / И. А. Салов. Саратов: Изд-во Саратовского мед. ун-та, 2009. — 280 с.

53. Серов,.В. Н. Практическое акушерство: рук. для врачей / В. Н. Серов, А. Н. Стрижаков, С. А. Маркин. -М.: Медицина, 1989. 512 с.

54. Сидельникова, В. М. Гемостаз и беременность / В. М. Сидельникова, П. А. Кирющенков. -М.: Триада-Х, 2004. 208 с.

55. Сидельникова, В. М. Привычная потеря беременности / В. М. Сидельникова. — М.: Триада — X, 2005. — 304 с.

56. Сидельникова, В. М. Эндокринология беременности / В. М. Сидельникова.- М.: МЕДпресс-информ, 2007. 352 с.

57. Сидорова, И. С. Течение и ведение беременности по триместрам / И. С. Сидорова, И. О. Макаров. М.: ООО «Медицинское информационное агентство», 2007. — 304 с.

58. Стрельченко, М. Б. Особенности течения беременности после экстракорпорального оплодотворения и переноса эмбрионов в полость матки: автореф. дис.. канд. мед. наук / М. Б. Стрельченко. М., 2002. — 23 с.

59. Стрижаков, А. Н. Ведение беременности после экстракорпорального оплодотворения и переноса эмбрионов: осложнения и их лечение / А. Н. Стрижаков, В. М. Здановский, З. М. Мусаев и др. // Акушерство и гинекология. 2000. — № 2. — С. 22−25.

60. Стрижаков, А. Н. Потеря беременности / А. Н. Стрижаков, И. В. Игнатко. -М.: ООО «Медицинское информационное агентство», 2007. — 224 е.

61. Структурные основы адаптации и компенсации нарушенных функций / под ред. Д. С. Саркисова. — М.: Медицина, 1987. — 456 с.

62. Суплотова, JI.H. Применение глюкокортикоидных препаратов в терапии андрогензависимых осложнений беременности / JI.H. Суплотова, Е.Б. ХрамоваО.Б. Старкова // Проблемы репродукции. 2007. — № 1. — С. 9395.

63. Фролова О. Г. Причины перинатальной смерти при беременности, индуцированной с помощью ВРТ / О. Г. Фролова, Т. Н. Пугачева, Е. Е. Макарова // Акушерство и гинекология. — 2002. — № 6. — С. 28−30.

64. Царегородцева, H.A. Мониторинг системы гемостаза в прогнозировании коагулопатий при развивающейся беременности: автореф. дис.. канд. мед. наук / H.A. Царегородцева. — Уфа, 2002. — 24 с.

65. Шалина, Р. И. Гестоз и возможность его прогнозирования в I триместре беременности / Р. И. Шалина, О. В. Коновалова, Т. О. Нормантович // Вестн. Рос. ун-та дружбы народов. — 2009. № 7. — С. 11−16.

66. Щербакова, JI.H. Репродуктивные потери в ранние сроки беременности у пациенток с синдромом гиперстимуляции яичников в цикле ЭКО / Л. Н. Щербакова, О. Б. Панина // Вестн. Рос. ун-та дружбы народов. 2009. — № 7. — С. 131−136.

67. Экстракорпоральное оплодотворение и его новые направления в лечении мужского и женского бесплодия / под ред. В. И. Кулакова, Б. В. Леонова. — М.:МИА, 2004.-782 с.

68. Экстраэмбриональные и околоплодные структуры при нормальной и осложненной беременности / под ред. В. Е. Радзинского, А. П. Милованова. М.: МИА, 2004. — 393 с.

69. Элдер, К. Экстракорпоральное оплодотворение / К. Элдер, Б. Дейл. М.: МЕДпресс-информ, 2008. — 304 с.

70. Эрни, Р. Пероральный прием прогестерона при угрозе преждевременных родов / Р. Эрни, Ф. Пине, К. Прувост и др. // Пробл. репродукции. 2004. — № 4. — С. 65−69.

71. Baker, H.W.G. Outcomes after ART mainly occur with fresh not frozen embryo transfers: significance and implications / H.W.G. Baker, C. Garrett, S. Breheny et al. // Fertil. Steril. 2008. — Vol. 90. — P. 1029.

72. Belaisch-Allart, J. The effect of HCG supplementation after combined GnRH agonist/HMG treatment in* an IVF programme / J. Belaisch-Allart, J. de Mouson, C. Lapousterle // Hum. Reprod. 1990. — Vol. 5. — P. 163−166.

73. Berdahl, D.M. Detection of enlarged yolk sac on early ultrasound is associated with adverse pregnancy outcomes / D.M. Berdahl, J.B.S. Blaine, B.M.D. Van Voorhis//Fertil. Steril.-2010.-Vol. 94.-P: 1535−1537.

74. Bryan, E.M. The missing umbilical* artery. I. Prospective study based on a maternity unit / E.M. Bryan, H.G. Kohle // Arch. Dis. Child. 1974. — Vol. 49, № 11.-P. 844−852.

75. Catanzarite, V.A. Prenatal diagnosis of the two-vessel cord: implications for patient counselling and obstetric management / V.A. Catanzarite, S.K. Hendrics, C. Maida // US Obstet. Gynecol. 1995. — Vol. 5, № 2. — P. 98−105.

76. Chantilis, S. Use of Crinone vaginal progesterone gel for luteal support in in vitro fertilization cycles / S. Chantilis, K. Zeitoun, S. Patel et al. // Fertil. and Steril. 1999. — Vol. 72. — P. 823−829.

77. Chung, K.M.D. Factors influencing adverse perinatal outcomes in pregnancies achieved through use of in vitro fertilization / K.M.D. Chung, C.M.D.Coutifaris, R.M.D. Chalian et al. // Fertil. Steril. 2006. — Vol. 86. — P. 16 341 641.

78. Csapo, A. The relationship between the timing of luteectomy and the incidence of complete abortions / A. Csapo, M. Pulkkinen, H. Kaihola // Am. J. Obstet. Gynecol. 1974. — Vol. 118. — P. 985−989.

79. Csapo, A. Effects of luteectomy and progesterone replacement therapy in early pregnant patients / A. Csapo, M. Pulkkinen, W. Wiest // Am. J. Obstet. Gynecol.-1972.-Vol. 112.-P. 1061−1067.

80. Cogswell, M.E. The influence of fetal and maternal factors on the distribution of birthweight / M.E. Cogswell, R. Yip // Seminars in perinatology. 1995. -Vol. 19.-P. 222−240.

81. Damario, M. Crinone 8% vaginal progesterone gel results in lower embryonic implantation efficiency after in vitro fertilization embryo transfer / M. Damario, V. Goundas, D. Session et al. // Fertil. and Steril. — 1999. — Vol. 72. -P. 830−836.

82. Daniel, Y. Do placentae of term singleton pregnancies obtained by assisted reproductive technoligies differ from those of spontaneously conceived pregnancies? / Y. Daniel, L. Schreiber, E. Geva et al. // Hum. Reprod. 1999. -Vol. 14.-P. 1107−1110.

83. De Geyter, C. Comparative birth weights of singletons born after assisted reproduction and natural conception in previously infertile women / C. De Geyter, M. De Geyter, S. Steimann et al. // Hum. Reprod. 2006. — Vol. 22.-P. 705−712.

84. Delbaere, I. Umbilical cord anomalies are more frequent in twins after assisted reproduction / I. Delbaere, S. Goetgeluk, C. Derom et al. // Hum. Reprod. 2007. — Vol. 22. — P. 2763−2767.

85. De Ziegler, D. Transvaginal administration of progesterone: the vaginal paradox and the first uterine pass effect hypothesis / D. De Ziegler, E. Scharer, L. Siedler et al. // References. 1995. — Vol. 3. — P. 2−7.

86. Dominguez, F. Comparative protein-profile analysis of implanted versus non-implanted human blastocysts / F. Dominguez, B. Gadea, F.G. Esteban et al. // Hum. Reprod. 2008. — Vol. 23, № 9. — P. 1993;2000.

87. Ebisch, I.M.W. Review of the role of the plasminogen activator system and vascular endothelial growth factor in subfertility / I.M.W. Ebisch, C.M.G. Thomas, A.M.M. Wetzeis et al. // Fertil. Steril. 2008. — Vol. 90. — P. 23 402 350.

88. Elgindy, E.A. Does luteal estradiol supplementation have a role in long agonist cycles? / E.A. Elgindy, D.O. El-Haieg, B.S. Mostafa // Fertil. Steril. -2010. Vol. 93. — P. 2182−2188.

89. Englert, Y. Morfological anomalies in placentae of IVF pregnancies: preliminary report of multicentric study / Y. Englert, M.C. Imbert, E. Van Rosendael // Hum. Reprod. 1987. — Vol. 2. — P. 155−157.

90. Erdem, A.M.D. Impact of luteal phase support on pregnancy rates in intrauterine insemination cycles: a prospective randomized study / A.M.D. Erdem, M.M.D. Erdem, S.M.D. Atmaca // Fertil. Steril. 2009. — Vol. 91. — P. 2508−2513.

91. Ertzeid, G. Adverse effects of gonadotropin treatment on preand postimplantation development in mice / G. Ertzeid, R. Storeng // J. Reprod. Fertil. 1992. — Vol. 96. — P.649−655.

92. Ertzeid, G. Treatment with gonadotropin impaired implantation and fetal development in mice / G. Ertzeid, R. Storeng // J. Assist. Reprod. Genet. -1993.-Vol. 10.-P. 286−291.

93. Friedler, S. The role of ultrasonography in the evoluation of endometrial receptivity following assisted reproductive treatments: a' critical review / S. Friedler, J.G. Schenker, A. Herman // Hum. Reprod. Updat. 1996. — Vol. 2. -P. 323−335.

94. Gavrill, P. Pathologic examination of placentae from singleton and twin pregnancies obtained after in vitro fertilization and embryo transfer / P. Gavrill, E. Jauniaux, F. Leory // Pediat. Pathol. 1993. — Vol. 12. — P. 453−462.

95. Geipel, A. Prenatal diagnosis of SUA: determination of the absent side, associated anomalies, Doppler findings and perinatal outcome / A. Geipel, U. Germer, T. Welp et al. // Ultrasound Obstet. Gynecol. 2000. — Vol. 15, № 2. -P. 114−117.

96. Gjerris, A.C. First-trimester screening markers are altered in pregnancies conceived after IVF/ICSI / A.C. Gjerris, A. Loft, A. Pinborg et al. // Ultrasound Obstet. Gynecol. 2009. — Vol. 33. — P. 8−17.

97. Goudge, C.S. Duration of progesterone-in-oil support after in vitro fertilization and embryo transfer: a randomized, controlled trial / C.S. Goudge, T.C. Nagel, M.A. Damario // Fertil. Steril. 2010. — Vol. 94. — P. 946−951.

98. Hess, A. Embryo-endometrial dialogue / A. Hess // Proceedings of the IFFS 20th World Congress on Fertility and Sterility. Lucon, 2010. — P. 133 140.

99. Hess, A.P. Decidual Stromal Cell Response to paracrine Signals from the trofoblast: Amplification of Immune and Angiogenic Modulators / A. P: Hess, A.E. Hamilton, S. Talbi et al. // Biol. Reprod. 2007. — Vol. 76, № 1. — P. 102 117.

100. Honglu, D.P. Uterine luminal epithelium-specific proline-rich acidic protein 1 (PRAP1) as a marker for successful embryo implantation / D.P. Honglu, M.S. Shuo Xiao, B.S. Fei Zhao et al. // Fertil. Steril. 2010. — Vol. 94. -P. 2808−2811.

101. Honglu, D.P. Progesterone receptor-mediated up-regulation of transthyretin in preimplantation mouse uterus / D.P. Honglu, M.S. Shuo Xiao, P.D. Juan Cui et al. // Fertil. Steril. 2010. — Vol. 93. — P. 2750−2753.

102. Inzunza, J. Selective insulin-like growth factor-I antagonist inhibits mouse embryo development in a dose-dependent manner / J. Inzunza, O. Danielsson, P.G. Lalitkumar et al. // Fertil. Steril. 2010. — Vol. 93. — P. 26 212 626.

103. Jauniaux, E. Pathologic features of placentas from singleton pregnancies obtained by in vitro fertilization and embryo transfer / E. Jauniaux, Y. Englert, M. Vanesse et al. // Obstet. Gynecol. 1990. — Vol. 756. — P. 61−64.

104. Kalra, S.K. Adverse outcomes associated with in-vitro fertilization: a role of the endocrine environment at the time of implantation? / S.K. Kalra, S.P. Ratcliffe, T.A. Molinaro et al. // Fertil. Steril. 2008. — Vol. 90. — P. 1027.

105. Kao, L.C. Global Gene Profiling in Human Endometrium during the Window of Implantation / L.C. Kao, C. Tulac, S. Lobo et al. // Endocrinology. 2009. — Vol. 143, № 6. — P. 2119−2138.

106. Khosla, S. Culture of preimplantation mouse embryos affects fetal development and the expression of imprinted genes / S. Khosla, W. Dean, D. Brown et al. // Biol. Reprod. 2005. — Vol. 64. — P. 918−926.

107. Knoester, M. Perinatal outcome, health, growth, and medical care utilization of 5- to 8-year-old intracytoplasmic sperm injection singletons / M. Knoester, F.M. Heimerhorst, J.P. Vandenbroucke et al. // Fertil. Steril. 2008. -Vol. 89.-P. 1133−1146.

108. Koudstaal, J. Obstetric outcome of twin pregnancies after in-vitro-fertilization: a matched control study in four Dutch university hospitals / J. Koudstaal, H.W. Bruinse, F.M. Heimerhorst et al. // Hum. Reprod. 2000: -Vol. 15.-P. 935−940.

109. Krussel, J. Expression of interleukin-1 system mRNA in single blastomeres from human preimplantation embryos / J. Krussel, C. Simon, M. Rubio // Hum. Reprod. 1998. — Vol. 13, № 8. — P. 2206−2211.

110. Lamb, J.D. Follicular fluid steroid hormone levels are associated with fertilization outcome after intracytoplasmic sperm injection / J.D. Lamb, A.M. Zamah, S. Shen et al. // Fertil. Steril. 2010. — Vol. 94. — P. 952−957.

111. Lee, H.J. Role of GnRH-GnRH receptor signaling at the maternal-fetal interface / H.L. Lee, V.V. Snegovskikh, J.S. Park et al. // Fertil. Steril. 2010. -Vol. 94.-P. 2680−2687.

112. Levens, E.D. Blastocyst development rate impacts outcome in cryopreserved blastocyst transfer cycles / E.D. Levens, B.W. Whitcomb, S.M. Hennessy et al. // Fertil, and Steril. 2008. — Vol. 90. — P. 2138−2143.

113. Lohstroh, P.N. Hourly human chorionic gonadotropin secretion profiles during the peri-implantation period of successful pregnancies / P.N. Lohstroh, J.W. Overstreet, D.R. Stewart et al. // Fertil. and Steril. 2007. — Vol. 87. — P. 1413−1418.

114. Loke, Y.W. Human implantation. Cell biology and immunology / Y.W. Loke, A. King. N-York: Cambrige university press, 1995. — 299 p.

115. Ludwig, M. Evaluation of an optimal luteal phase support protocol in IVF / M. Ludwig, K. Diedrich // Acta Obstet. Gynecol. Scand. 2001. — Vol. 80.-P. 452−466.

116. Luke, B. The effect of early fetal losses on singleton assisted-conception pregnancy outcomes / B. Luke, M.B. Brown, D.A. Grainger et al. // Fertil. Steril. 2009. — Vol. 91. — P. 2578−2585.

117. Luke, B. The effect of early fetal losses on twin assisted-conception pregnancy outcomes / B. Luke, M.B. Brown, D.A. Grainger et al. // Fertil. Steril. 2009. — Vol. 91. — P. 2586−2592.

118. Madaschi, C. Spindle imaging: a marker for embryo development and implantation / C. Madaschi, T. Carvalho de Souza Bonetti, N.B. Paes et al. // Fertil. Steril.-2008.-Vol. 90.-P. 194−198.

119. Marhuenda-Egea, F.C. A crucial step in assisted reproduction technology: human embryo selection^ using metabolomic evaluation / F.C. Marhuenda-Egea, E. Martinez-Sabater, R. Gonsalvez-Alvarez et al. // Fertil. Steril. 2010. — Vol. 94. — P. 772−774.

120. Matsui, N. Changes in vascular endothelial growth factor production associated with decidualization by human endometrial stromal cells in vitro / N. Matsui, Y. Kawano, S. Nakamura // Acta Obstet. Gynecol. Scand. 2004. -Vol. 83.-P. 138−143.

121. Miller, B.G. Superovulatory doses of pregnant mare serum gonadotropin cause delayed implantation and infertility in immature rats / B.G. Miller, D.T. Armstrong // Biol. Reprod. 1981. — Vol. 25. — P.253−260.

122. Nahoul, K. Profiles of plasma estrogens, progesterone andtheir, metabolites after oral or vaginal administration of estradiol or progesterone / K. Nahoul, L. Dehennin, M. Jondet// Maturitas. 1993. — Vol., 16. -P. 185−202.

123. Pal, L. Less is more: increased gonadotropin usefor ovarian stimulation adversely influences clinical pregnancy and’live birth: after in vitro fertilization /L. Pal, S. JindaljB-Witt //Fertil. Steril. -20 081-Vol: 89—P: 1694−1701-. .

124. Peterson, S.E. Firstrtrimester pregnancy-associated plasma protein A and subsequent abnormalities: of fetal growth / S.E. Peterson, H.N. Simhan // Am. J. Obstet. Gynecol.-2008.-Vol. 198.-P. 1143−1145.

125. Polotsky, A.J. Serum progesterone on the day of human chorionic gonadotropin administration predicts clinical pregnancy of sibling frozen embryos / A.J. Polotsky, J.L. Daif, S. Jindal // Fertil. Steril. 2009. — Vol- 92. -P. 1880−1885.

126. Pouly, J. Progesterone supplementation during the luteal-phase and in early pregnancy in the treatment of infertility: an educational bulletin / J. Pouly //Fertil. Steril. 2008. — Vol. 89: — P. 789−792.

127. Raio, L. Prenatal assessment of Wharton’s jelly in umbilical cords with single artery / L. Raio, F. Chezzi, E. Di Naro et al. // US Obstet. Gynecol. -1999.-Vol. 14, № l.-P. 42−46.

128. Rinehart, B.K. Single umbilical artery is associated with an increased incidence of structural and chromosomal anomalies and growth restriction / B.K. Rinehart, D.A. Terrone, C.W. Taylor et al. // Am. J. Perinatal. 2000. -Vol. 17, № 5.-P. 229−232.

129. Roberts, R. Follicle-stimulating hormone affects metaphase I chromosome alignment and increased aneuploidy in mouse oocytes matured in vitro / R. Roberts, A. Iatropoulou, D. Ciantar et al. // Biol. Reprod. 2005. -Vol. 72.-P. 107−118.

130. Robson, S.J. Power Doppler assessment of follicle vascularity at the time of oocyte retrieval in in vitro fertilization cycles / S.J. Robson, M.B. Barry, R.J. Norman et al. // Fertil. Steril. 2008. — Vol. 90. — P. 2179−2182.

131. Rosen, M.P. Fertilization rate is an independent predictor of implantation rate / M.P. Rosen, P. Rinaudo, M. Dobson et al. // Fertil. Steril. 2010. — Vol: 94.-P. 1328−1333.

132. Rosen, M.P. Oocyte degeneration after intracytoplasmic sperm injection: a multivariate analysis to assess its importance as a laboratory or clinical marker / M.P. Rosen, S. Shen, A.T. Dobson et al. // Fertil. Steril. 2006. -Vol. 85.-P. 1736−1743.

133. Scott, J.R. Fetal and maternal placental circulation / J.R. Scott, Ph. J. Di Sala, C.B. Hammond // Danforth’s Obstetrics and Gynecology. 1990. — Vol. 6.-P. 458.

134. Seak, H.H. The implantation sites of early gestational sacs after embryo transfers and natural conception / H.H. Seak, J.H. Cho, A. Kim et al. // Fertil. Steril. 2008. — Vol. 90. — P. 1020−1021.

135. Serna, J: Estradiol supplementation during the luteal phase of IVF-ICSI patients: a randomized, controlled trial / J. Serna, J.L. Cholquevilque, V. Cela et al. // Fertil. Steril. 2008. — Vol. 90. — P. 2190−2195.

136. Sifug, R.M. Gonadotropin stimulation reduces VEGF120 expression in the mouse uterus during the peri-implantation period / R.M. Sifug, F.M. Helmerhorst, A.M. Tijssen et al. // Hum. Reprod. 2002. — Vol. 17. — P. 16 431 648.

137. Simon, C. Localization of interleukin-1 type 1 receptor and interleukin-1 beta in human endometrium throughout the menstrual cycle / C. Simon, G. Piquette, A. Frances // J: Clin. Endocrinol. Metab. 1993. — Vol. 77, № 2. — P. 549−555.

138. Soliman, S. The role of luteal phase support in infertility treatment: a meta-analysis of randomized trials / S. Soliman, S. Daya, J. Collins // Fertil. and Steril. 1994.-Vol. 61.-P. 1068−1076.

139. Styer, A.K. Single-blastocyst transfer decreases twin gestation without affecting pregnancy outcome / A.K. Styer, D.L. Wright, A.M. Wolkovich // Fertil. and Steril. 2008. — Vol. 89. — P. 1702−1708.

140. Tamura, H. Changes in blood-flow impedance of the human corpus luteum throughout the luteal phase and during early pregnancy / H. Tamura, A. Takasaki, K. Taniguchi // Fertil. and Steril. 2008. — Vol. 90. — P. 2334−2339.

141. Tan, S.L. Obstetric outcome of in vitro fertilization pregnancies compared with normally conceived pregnancies / S.L. Tan, P. Doyle, S. Campbell // Am. J. Obstet. Gynecol. 1992. — Vol. 167. — P. 778−784.

142. Towers, C.V. Pregnancy outcome after a primary antenatal hemorrhage between 16 and 24 week’s gestation / C.V. Towers, A.E. Burkhart // Am. J. Obstet. Gynecol. -2008. Vol. 198. — P. 6841−6845.

143. Waldenstrom, U. Low-oxygen compared with high-oxygen atmosphere in blastocyst culture, a prospective randomized study / U. Waldenstrom, A.-B. Engstrom, A.S. Hellberg // Fertil. Steril. 2009. — Vol. 91. — P. 2461−2465.

144. Welmerink, D.B. Infertility treatment use in relation to selected adverse birth outcomes / D.B. Welmerink, L.F. Voigt, J.R. Daling // Fertil. Steril. — 2010. Vol. 94. — P. 2580−2586.

145. Wells, D. Non-invasive assessment of oocytes / D. Wells, E. Fragouli //tinProceedings of the IFFS 20 World Congress on Fertility & Sterility. Vena, 2010.-P. 234−254.

146. Xella, S.B. Embryo quality and implantation rate in two different culture media: ISM1 versus Universal IVF Medium / S.B. Xella, T. Marsella, D.B. Tagliasacchi//Fertil. Steril.-2010.-Vol. 93.-P. 1859−1863.

147. Yong Jin Kim, M.D. Dynamics of early estradiol production may be associated with outcomes of in vitro fertilization / M.D. Yong Jin Kim, M.D. Seung-Yup Ku, M.D. Byung Chul Jee // Fertil. Steril. 2010. — Vol. 94. — P. 2868−2870.

148. Zamah, A.M. Two cases of cholelestasis in the first trimester of pregnancy after ovarian hyperstimulation / A.M. Zamah, G.Y. El-Sayed, A.A. Milki // Fertil. Steril. 2008. — Vol. 90. — P. 1202−1210.

149. Zegers-Hochschild, F. Reproductive performance in oocyte donors and their recipients: comparative analysis from implantation to birth and lactation / F. Zegers-Hochschild, D. Masoli, J.-E. Schwarze // Fertil. Steril. 2010. — Vol. 93.-P. 2210−2215.

150. Zhang, X. Ovarian stimulation retards postimplantation development and alters global gene expression profile of blastocyst in mouse / X. Zhang, L. Wang, L. Xiuli // Fertil. Steril. 2010. — Vol. 93. — P. 2770−2773.