Диплом, курсовая, контрольная работа
Помощь в написании студенческих работ

Синтез, структура и биологическая активность аминокислот и пептидов, содержащих адамантановый фрагмент

Диссертация: Синтез, структура и биологическая активность аминокислот и пептидов, содержащих адамантановый фрагмент
ДиссертацияПомощь в написанииУзнать стоимостьмоей работы

Апробация работы. Основные результаты работы представлялись на XVIII Менделеевском съезде по общей и прикладной химии (Москва, 2007), XV Международной конференции студентов, аспирантов и молодых ученых «Ломоносов» (Москва, 2008), XXXV Самарской областной студенческой научной* конференции^ (Самара, 2009), VII Всероссийской интерактивной (с международным участием) конференции молодых ученых… Читать ещё >

Содержание

  • СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
  • Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
    • 1. 1. Пептиды — строение, получение, свойства
    • 1. 2. Химический синтез пептидов
      • 1. 2. 1. Синтез пептидов в растворе
        • 1. 2. 1. 1. Методы формирования пептидной связи
        • 1. 2. 1. 2. Защитные группы для аминогруппы И-конца и методы депротекции
      • 1. 2. 2. Твердофазный синтез пептидов
        • 1. 2. 2. 1. Методы формирования пептидной связи.26*
        • 1. 2. 2. 2. Защитные группы для аминогруппы Ы-конца и методы депротекции
        • 1. 2. 2. 3. Присоединение первой аминокислоты к полимеру. Отщепление пептидов от твердой фазы
    • 1. 3. Биологическая активность пептидов и аминокислот
    • 1. 4. Вирусы гриппа человека — строение, механизм действия, лечение
  • Глава 2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ
    • 2. 1. Модификация аминокислот и пептидов адамантильным остатком
    • 2. 2. Синтез Вос-аминокислот
    • 2. 3. Снятие Ъ- и Вос-защиты с модифицированных аминокислот и пептидов
    • 2. 4. Образование пептидной связи
    • 2. 5. Оценка гидрофобности полученных веществ
    • 2. 6. Анализ водородных связей в конформерах в точках глобального энергетического минимума
    • 2. 7. Компьютерная оценка биологической активности
    • 2. 8. Оценка биологической активности полученных соединений
    • 2. 9. Изучение корреляции между компьютерными методами оценки и биологической активностью синтезированных соединений
  • Глава 3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТ
    • 3. 1. Приборы и материалы
    • 3. 2. Синтез вспомогательных реагентов
    • 3. 3. Твердофазный синтез
    • 3. 4. Синтез в растворе
    • 3. 5. Компьютерная оценка биологической активности с помощью программы PASS Professional
    • 3. 6. Создание и оптимизация молекулярных структур, нахождение конформеров с глобальным энергетическим минимумом
    • 3. 7. Анализ конформаций и водородных связей для конформеров в точках глобального энергетического минимума
    • 3. 8. Анализ ингибирующей способности полученных соединений против вируса свиного гриппа A/H1N
  • ВЫВОДЫ

Синтез, структура и биологическая активность аминокислот и пептидов, содержащих адамантановый фрагмент (реферат, курсовая, диплом, контрольная)

Актуальность работы.

Изыскание и изучение новых фармацевтических средств является одной из важнейших проблем современной химии и медицины. Успех в производстве нового лекарственного препарата — это результат глобальной долгосрочной стратегии. При этом шансы на успешное завершение работ по созданию нового лекарства весьма незначительны, примерно 1 к 5000−10 000, а процесс разработки и продвижения на рынок нового препарата занимает 12−15 лет. По данным фармацевтической компании Roche, чтобы получить один фармацевтический препарат, необходимо [2]:

• 1 000 000 000 долларов инвестиций;

• 7 000 874 часов работы;

• 6 587 экспериментов;

• 423 исследователя.

Разработка новых лекарственных средств для борьбы с различными заболеваниями является приоритетным направлением деятельности химиков в современной медицине. Особую роль играют вирусные заболевания человека, такие как грипп, гепатит, СПИД' и другие, уносящие миллионы жизней по всему миру. С другой стороны, постоянно появляются новые штаммы вирусов, устойчивые к существующим лекарственным препаратам, например вирусы птичьего, свиного гриппа и т. п.

Имеющиеся на сегодня наиболее активные противовирусные препараты, созданные на основе нуклеозидов и нуюгеотидов, далеко не всегда эффективны, а в качестве профилактических средств крайне дороги. Поэтому при конструировании молекул новых лекарственных препаратов перспективными являются аминокислоты и пептиды, так как они экономически более доступны и могут подвергаться различным структурным модификациям. Использование. аминокислот и пептидов также позволяет получать малотоксичные препараты.

Производные адамантана довольно давно и широко применяются в медицине и фармакологии. Эти соединения проявляют достаточно широкий спектр биологической активности: противогрибковая, противомикробная, нейропсихотропная активности и др. Но наиболее известными являются противовирусныесвойства производных адамантана. Например, такие производные адамантана как ремантадин и амантадин являются-эффективными препаратами в отношении различных штаммоввируса гриппа А. Однако-данные препараты не действуют на штамм вируса свиного гриппа А/НШ1.

Компьютерные методы в настоящее время интенсивно применяются для поиска новых мишеней и базовых структур новых лекарств, а также для оптимизации их фармакодинамических и фармакокинетических характеристик. Польза компьютерных методов поиска новых лекарственных препаратов заключается в повышении безопасности и эффективности новых препаратов, путем заранее предсказанной токсичности и/или новых видов биологической активности.

В связи с этим актуальной задачей является синтез, компьютерный расчет и изучение биологической активности различных пептидов и аминокислот, модифицированных различными адамантильными остатками.

Цель работы. Синтез и исследование биологических свойств аминокислот и пептидов, модифицированных адамантильными фрагментами. Установление для молекул синтезированных соединений взаимосвязей между их физико-химическими свойствами (гидрофобность, наличие внутримолекулярных водородных связей) и биологической активностью с использованием компьютерных методов расчета.

Научнаяновизна. В результате проделанной работы были синтезированы модифицированные адамантильным остатком пептиды и аминокислоты, среди них 23 соединения получены впервые.

Проведено исследование активности полученных соединений против вируса свиного гриппа А/НШ1, а также проведено исследование иммуномодулирующего действия полученных тетрапептидов in vitro на крови пациентов с различными иммунными заболеваниями.

При помощи ряда программ МОЕ 2009.10, ACD/Labs 12.0, Discovery Studio Visualizer 2.5, проведены компьютерные расчеты молекул синтезированных соединений, найдены их конформеры с глобальными энергетическими минимумами, для которых проанализированы конформации и водородные связи, проведена оценка гидрофобностй молекул синтезированных вещества.

С помощью программного пакета PASS Professional 2007 предсказаны вероятности проявления различных видов биологической активности у синтезированных соединений.

На основании компьютерных расчетов, исследований иммуномодулирующих свойств, анализа активности соединений против вируса' свиного гриппа A/H1N1 показано, что существует корреляциямежду предсказательной способностью, программы PASS Professional 2007 и проявлением реальной биологической? активности, а также между структурой молекулы, наличием, внутримолекулярных водородных связей, наличием гидрофобных. фрагментов и биологической активностью.

Практическаязначимость. Два синтезированных тетрапептида обладают иммуномодулирующим действием, их влияние на отдельные звенья иммунной системы зависит от степени ее активации. Среди полученных веществ выделены соединения с высокой, активностью против вируса-свиного гриппа A/H1N1. Особенностью наиболее активных синтезированных противовирусных соединений, является простота их получения и экономическаядоступность.

На защиту выносятся:

• синтез модифицированных адамантильными остатками аминокислот и пептидов;

• данные компьютерных расчетов синтезированных соединений (поиск конформеров с наименьшей энергией, внутримолекулярныеводородные связи, гидрофобность, предсказание биологической активности);

• изучение биологической активности полученных соединений (иммуномодулирующее действие, активность против вируса свиного гриппа’А/ШШ);

• установление взаимосвязей между компьютерными расчетами и результатами биологической активности.

Апробация работы. Основные результаты работы представлялись на XVIII Менделеевском съезде по общей и прикладной химии (Москва, 2007), XV Международной конференции студентов, аспирантов и молодых ученых «Ломоносов» (Москва, 2008), XXXV Самарской областной студенческой научной* конференции^ (Самара, 2009), VII Всероссийской интерактивной (с международным участием) конференции молодых ученых «Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии» (Саратов, 2010), ХЫ научной конференции студентов (Самара, 2010).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 12 работ: 5 статьей в центральной печати, в том числе 4 статьи в журналах, рекомендованных ВАК, 7 тезисов докладов международных, российских и областных конференций.

выводы.

1. Методом классического пептидного синтеза в растворе и с помощью твердофазного метода осуществлен синтез 26 коротких пептидов и аминокислот. Среди синтезированных соединений, все модифицированные адамантильными остатками пептиды и аминокислоты получены впервые. Индивидуальность полученных соединений подтверждена данными ТСХ, а структура — данными элементного анализа, ЯМР 'Н и масс-спектроскопии.

2. Проведено исследование биологической активности полученных соединений. Показано, что тетрапептиды H-Lys-Ile-lle-Lys-OH и 3Ad-CO*Lys-Ile-Ile-Lys-OH обладают выраженным иммуномодулирующим действием. Изучена степень ингибирования вируса свиного гриппа А, штамм (A/IIV-Moscow/01/2009 (HlNl)swl), в сравнении с известным противовирусным препаратом ремантадином, который не ингибирует репликацию вируса свиного гриппа H1N1. Среди исследованных веществ, два вещества показали максимальную степень ингибирования репликации вируса:

• H-Gly-Pro-Gly-NH-Ad — 45%;

• H-Cys (S-Ad)-NH-Ad — 100%.

Модифицированные адамантильным остатком 6-аминогексановая кислота и D-норлейцин показали высокую ингибирующую активность при слабой вирусной нагрузке (концентрация частиц вируса в 100 раз меньше стандартной):

• Ad-CHo-CO-D-norLeu-OH — 82%.

• Ad-CH2-CO-NH-(CH2)5-COOH — 100%.

Некоторые соединения, например H-Pro-Gly-NH-Ad, напротив, ускоряют вирусную репликацию.

3. Для молекул синтезированных веществ с помощью программы МОЕ 2009.10 найдены конформеры с глобальными энергетическими минимумами. В программе Discovery Studio Visualizer 2.5 проведен анализ конформаций и водородных связей для молекул полученных соединений в точках глобального минимума. Установлено, что водородные связи при данных конформациях находятся внутри молекулы, а гидрофобные фрагменты (адамантильные и фенильные остатки) ориентированы наружу, что позволяет таким пептидам при плохой растворимости в воде легко проходить через липидные бислои биологических мембран. Оценка гидрофобности молекул синтезированных веществ при помощи программы ACD/Labs 12.0 показала, что гидрофобный вклад одной и той же адамантильной группы в одном и том же положении зависит от природы аминокислотных остатков входящих в состав соединения, но не зависит от наличия других адамантильных остатков.

4. Предсказана биологическая активность синтезированных соединений при помощи программного пакета PASS Professional 2007. Среди предсказанных видов биологической активности были выделены иммуномодулирующие, иммуностимулирующие, антивирусные свойства. Компьютерная оценка показала, что в большинстве случаев модификация пептидов адамантильным остатком повышает вероятность проявления антивирусной и иммуномодулирующей активности и понижает токсичность соединений.

5. На примере исследованных антивирусных активностей синтезированных соединений и пилотного исследования иммуномодулирующих свойств, показано, что существует определенная корреляция между предсказательной способностью программы PASS Professional 2007 и проявлением реальной биологической активности. Показана взаимосвязь между структурой молекул, наличием водородных связей, наличием гидрофобных фрагментов и их антивирусной и иммуномодулирующей активностью.

Показать весь текст

Список литературы

  1. Jones J.H. Abbreviations and symbols in peptide science: a revised guide and commentary // J. Peptide Sci. 2006. — V.12. — P. 1−12.
  2. URL: http://www.roche.ru/portal/roche.ru/eightsteps
  3. Т., Гергей Я. Аминокислоты, пептиды и белки / Пер. с англ. М.: Мир, 1976. — С.159−165.
  4. Э., Любке К. Пептиды / М.: Мир, 1967. Т.1. — С.24−26.
  5. Х.Д., Ешкайт X. Аминокислоты. Пептиды. Белки / Пер. с нем. -М.: Мир, 1985. С.87−89.
  6. Ю.А. Биоорганическая химия / М.: Просвещение, 1987. -С.153−156.
  7. Д.Г., Мызина С. Д. Биологическая химия / М.: Высш. шк., 1998. -С.72−74.
  8. Dekker С. A., Taylor S.P., Fruton J.S., Synthesis of peptides of methionine and their cleavage by proteolytic enzymes // J. Biol. Chem. 1949. — V.180. -P. 155−173.
  9. Дж., Винниц М. Химия аминокислот и пептидов / Пер. с англ. М.: Мир, 1961. — С.391−395.
  10. Youshko М.1., van Langen L.M., Sheldon R.A., Svedas V.K. Application of aminoacylase 1 to the enantioselective resolution of a-amino acid esters and amides // Tetrahedron: Asymmetry. 2004. — V.15. — P.1933−1936.
  11. Jones J. The chemical synthesis of peptides / Oxford university press, 1994. -240 p.
  12. Barrett G.C., Elmore D.T. Amino acid and peptides / Cambridge university press, 1998.-224 p.
  13. Lloyd-Williams P., Albericio F., Giralt E. Chemical approach of the synthesis of peptides and proteins / CRC press, 1997. 278 p.
  14. Jakubke H-D. Peptide: chemistry and biologie / Spektrum Akad. Verl., 1996. -450 p.
  15. Shcherbakova T.A., Korennykh A.V., van Langen L.M., Sheldon R.A., Svedas V.K. Use of high acyl donor concentrations leads to penicillin acylase inactivation in the course of peptide synthesis // J. Mol. Cat. B: Enzym. 2004. -V.31. P.63−65.
  16. C.H. Генетическая инженерия / Учеб.-справ.пособие. 2-е изд., испр. и доп. — Сибирское университетское издательство, 2004. -496 с.
  17. Л.И. Искусственные генетические системы / Ин-т биоорганической химии им. М. М. Шемякина и Ю. А. Овчинникова РАН.- М.:Наука, 2004. Т. 1. — 526 с.
  18. Р.К., Лекис А. В., Коваленко М. И. Биосинтез белка в бесклеточных белоксинтезирующих системах из миокарда кролика при тотальной ишемии // Биополимеры и клетка. 1989. — Т.5, № 1. — С.84−86.
  19. Brungraber E.F. A simplified procedure for the preparation of «soluble» RNA from rat liver // Biochem. and Biophys. Res. Communs. 1962. — V.8, № 1. -P.l-3.
  20. Wettstein F.D., Staechelin Т., Noll H. Ribosomal agregate engaged in protein synthesis characterization of the ergosomes // Nature. 1963. — V.197, № 4866.- P.430−437.
  21. А.А., Кибирев В. К. Химический синтез пептидов / Киев: Наук, думка, 1992. 360 с.
  22. Benoition L.N. Chemistry of peptide synthesis / CRC Press, 2005. 290p.
  23. Grant G.A. Synthetic peptides: a user’s guide / Oxford university press, 2002. -390 p.
  24. Jakubke H-D., Sewald N. Peptides from A to Z: a concise encyclopedia / Wiley-VCH, 2008.-403 p.
  25. Bodansky M., Bodansky A. The practice of peptide synthesis / SpringerVerlag, 1984.-284 p.
  26. Benoiton N.L., Chen F.M. Not the alkoxycarbonylamino-acid 0-acylisourea // J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1981. — V.21. — P.543−545.
  27. Sheehan J.C., Hess G.P. A new method of forming peptide bonds // J. Am. Chem. Soc. 1955, — V.77. — P. 1067−1068.
  28. Miyazawa T., Donkai T., Yamada T., Kuwata S. Effect of copper (II) chloride on suppression of racemization in peptide synthesis by the mixed-anhydride and related methods // Int. J. Pept. Prot. Res. 1992. — V.40. — P.49−53.
  29. Wieland T., Schafer W., Bokelmann E. Peptide syntheses V. A convenient method for the preparation of acylthiophenols and their application in the syntheses of amides and peptides // Ann. Chem. 1951. — V.573. — P.99−103.
  30. Schwyzer R., Feuer M., Iselin B. Activated esters. III. Reactions of activated esters of amino acid and peptide derivatives with amines and amino acid esters // Helv. Chim. Acta. 1955. — V.38. — P.83−97.
  31. Bodanszky M. Synthesis of peptides by aminolysis of nitrophenyl esters // Nature. 1955. — V.75. — P.685−698.
  32. Kupryszewski G., Formela M. Amino acid chlorophenyl esters III. N-Protected amino acid pentachlorophenyl esters // Rocz. Chem. 1961. — V.35. — P.931−939.
  33. Sheppard W.A. Pentafluorophenyl group. Electronic effect as a substituent // J. Am. Chem. Soc. 1970. — V.92. — P.5419−5425.
  34. Goodman M., Stueben K.C. Amino acid active esters III. Base-catalyzed racemization of peptide active esters // J. Org. Chem. 1962. — V.27. -P.3409−3415.
  35. Sewald N., Jakubke H-D. Peptides: chemistry and biology / Wiley-VCH, 2009. -578 p.
  36. Hirschmann R., Schwam H., Strachan R.G. and other. The controlled synthesis of peptides in aqueous medium. The preparation and use of novel a-amino acid N-carboxyanhydrides // J. Am. Chem. Soc. 1971. — V.93. -P.2746−2749.
  37. McKay F.C., Albertson N.F. New amine-masking groups for peptide synthesis // J. Am. Chem. Soc. 1957. — V.79. — P.4686−4690.
  38. Schwyzer R., Sieber P., Kappeler H. On the synthesis of N-Z-butyloxycarbonyl-amino acids // Helv. Chim. Acta. 1959. — V.42. -P.2622—2624.
  39. Moroder L., Hallett A., Wunsch E., Keller O., Wersin G. Di-tert-butyldicarbonat an advantageous reagent for introduction of the tert-butyloxycarbonyl protecting group // Hoppe-Seyler's Z. Physiol. Chem. -1976. — V.357. — P. 1651−1661.
  40. Kates S.A., Albericio F. Solid-phase synthesis: a practical guide / Marcel Dekker, 2000. 826 p.
  41. Fields G.B. Solid-phase peptide synthesis / Academic press, 1997. 780 p.
  42. Rivier J.E. Somatostatin. Total solid phase synthesis // J. Am. Chem. Soc. -1974. V.96. — P.2986−2992.
  43. Sarin V.K., Kent S.B., Tam J.P., Merrifield R.B. Quantitative monitoring of solid-phase peptide synthesis by the ninhydrin reaction // Anal. Biochem. — 1981.-V.117.-P.147−157.
  44. Hancock S., Prescott D.J., Vagelos P.R., Marshall G.R. Solvation of the polymer matrix. Source of truncated and deletion sequences in solid phase synthesis //J. Org. Chem. 1973. — V.38. — P.774−781.
  45. Sarin V.K., Kent S.B., Merrifield R.B. Properties of swollen polymer networks. Solvation and swelling of peptide-containing resins in solid-phase peptide synthesis //J. Am. Chem. Soc. 1980. — V.102. — P.5463−5470.
  46. Atherton E., Clive D.L., Sheppard R.C. Polyamide supports for polypeptide synthesis // J. Am. Chem. Soc. 1975. — V.97. — P.6584−6585.
  47. Zalipsky S., Chang J.L., Albericio F., Barany G. Preparation and applications of polyethylene glycol-polystyrene graft resin supports for solid-phase peptide synthesis // Reactive Polymers. 1994. — V.22. — P.243−258.
  48. Stewart J.M., Young J.D. Solid phase peptide synthesis // Pierce chemical company, 1984. 177 p.
  49. Gilles M.A., Hudson A.Q., Borders C.L. Stability of water-soluble carbodiimides in aqueous solution // Anal. Biochem. 1990. — V.184. — P.244−248.
  50. Meldal M., Klaus B. Pentafluorophenyl esters for temporary carboxyl group protection in solid phase synthesis of N-linked glycopeptides // Tetrahedron Lett. 1990. — V.48. — P.6987−6990.
  51. Meldal M., Jense K.J. Pentafluorophenyl esters for temporary protection of the a-carboxy group in solid phase glycopeptide synthesis // J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1990. — P.483−485.
  52. Chan W.C., White P.D. Fmoc solid phase peptide synthesis: a practical approach / Oxford university press, 2000. 346 p.
  53. Houghten R.A., Beckman A., Ostresh J.M. Use of 10% sulfuric acid/dioxane for removal of N-a-tertiary-butyloxycarbonil group during solid phase peptide synthesis // Int. J. Peptide Protein Res. 1986. — V.27. — P.653−658.
  54. Merrifield R.B. Solid-phase peptide synthesis // Endeavour. 1965. — V.24. -P.3−7.
  55. Bergmann М., Zervas L. A general process for the synthesis of peptides // Ber. Deutsch. Chem. Ges. 1932. — B.65. — S. l 192−1201.
  56. Rosenmund K.W., Heise F. Oxidative catalytic dehydrogenation of alcohols V. Catalytic reduction of esters and aldehydes // Ber. Deutsch. Chem. Ges. -1921. B.54. — S.2038−2041.
  57. Kastin A.J. Handbook of biologically active peptides / Academie press is an imprint of Elsevier, 2006. 1595 p.65.0tvos L. Antibacterial peptides isolated from insects // J. Pept. Sci. 2000. -V.6, № 10. — P.497—511.
  58. С. А. Синтез и антибактериальная активность аналогов N-концевого фрагмента антимикробного пептида саркотоксина IA // Биоорганическая химия. 2002. — Т.28, № 5. — С.396−401.
  59. Н.А. Биоорганическая химия / М.: Дрофа, 2005. С.492−494.
  60. О.А. Физиологически активные пептиды / М.: ИБХ РАМН, 1995. С.50−54.
  61. Н.А. Химия биологически активных природных соединений / М.: Химия, 1970. С. 109−126.
  62. А. Биохимия / Пер. с англ. М.: Мир, 1974. — С.956.
  63. Zimmerman G.R., Legault P., Selsted M.E. Solution structure of a defensin-like peptide from platypus venom // Biochemistry, 1995.- V.34-P.13 663—13 665.
  64. И.П. Нейрохимия: учебник для биологических и медицинских вузов. — 2-е изд. / М.:. Институт биомедицинской химии РАМН, 1996. -470 с.
  65. Т.А., Сколдинов А. П. Стратегия создания дипептидных нейропсихотропных лекарственных препаратов // Экспериментальная и клиническая фармакология. 2003. — Т.66, № 2. — С. 15−20.
  66. DeWied D. Neurotrophic effects of ACTH/MSH neuropeptides // Acta Neurobiologicae Experimentalis. 1990. — V.50. — P.353 — 366.
  67. Sewald N., Jakubke H-D. Peptides: Chemistry and Biology / Pierce Chemical Company, 2002. P.407−410.
  68. Nicolaides E., DeWald H" Westland R., Lapnik M., Posler J. Potential antiviral agents. Carbobenzoxy Di- and Triprptides. Active against Measles and Herpes viruses // J. Med. Chem. 1968. — V. 11. — P.74−79.
  69. Balzarini J., Andersson E., Schols D., Proost P., Van Damme J., Svennerholm В., Horal P., Vahlne A. Obligatory involvement of CD26/dipeptidyl peptidase IV in the activation of the antiretroviral tripeptide glycylprolylglycinamide
  70. GPG-NH2) 11 The International Journal of Biochemistry & Cell Biology. -2004. №.34. — P. 1848−1859.
  71. Andersson E., Horal P. No cross-resistance or selection of HIV—1 resistant mutants in vitro to the antiretroviral tripeptide Glycile-Prolyl-Glycine-amide // Antiviral research. 2004. — V.61. — P. 119−124.
  72. Andersson E., Horal P. Glycine-amideis an active metabolite of the antiretroviral tripeptide Glycile-Prolyl-Glycine-amide // Antimicrobial agents and Chemotherapy. 2005. — V.49, № 1. — P.40−44.80.URL: http://www.hexal.com
  73. Samonina G., Ashmarin I., Lyapina L. Glyproline peptide family: review on bioactivity and possible origins // Pathophysiology. 2002. — V.8. — P.229−234.
  74. K.E. Исследование противоязвенных эффектов дериватов коллагена пролин- и гидроксипролинсодержащих олигопептидов: автореф. дис. канд. биол. наук. Москва, 2007.
  75. К.В., Андреева JI.A., Климова П. А. и др. Структурно-функциональное исследование глицин- и пролинсодержащих пептидов (глипролинов) как потенциальных нейропротекторов // Биоорганическая химия. 2009. — Т.35, № 2. — С. 165−171.
  76. С.С., Костанян С. С., Гибанова Н. В. и др. Различные механизмы протекторного и дифференцирующего действия гомологических пептидов TGENHR и TQVEHR // Биохимия. 2004. — Т.69, вып.8. -С. 1059−1070.
  77. Harris A., Cardone G., Winkler D.C., Heymann J.В., Brecher M., White J.M., Steven A.C. Influenza virus pleiomorphy characterized by cryoelectron tomography // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2006. — V.103 (50). — P.19 123−19 127.
  78. Nayak D.P., Balogun R.A., Yamada H., Zhou Z.H., Barman S. Influenza virus morphogenesis and budding // Virus Res. 2009. — V. 143, № 2. — P. 147−161.
  79. Skehel J.J., Wiley D.C. Receptor binding and membrane fusion in virus entry: the influenza hemagglutinin // Annu. Rev. Biochem. 2000. — V.69. — P.531−569.
  80. Schroeder C., Heider H., Moncke-Buchner E., Lin T.I. The influenza virus ion channel and maturation cofactor M2 is a cholesterol-binding protein // Eur. Biophys. J. -2005. V.34, № 1. — P.52−66.
  81. Newcomb L.L., Kuo R.L., Ye Q., Jiang Y., Tao Y.J., Krug R.M. Interaction of the influenza a virus nucleocapsid protein with the viral RNA polymerase potentiates unprimed viral RNA replication // J. Virol. 2009. — V.83, № 1. -P.29−36.
  82. S.J., Jacobson R.M., Dowdle W.R., Poland G.A. 2009 H1N1 Influenza // Mayo. Clin. Proc. 2010. — V.85, № 1. — P.64−76.
  83. Smith G.J., Vijaykrishna D., Bahl J., and others. Origins and evolutionary genomics of the 2009 swine-origin H1N1 influenza A epidemic // Nature. -2009. V.459, № 7250. — P. 1122−1125.
  84. URL: http://visualscience.ru/illustrations/modelling/gripp-HlNl/
  85. И.С., Петров В. И., Сергеева С. А. Фармакология адамантанов / Волгоград: Волгоградская медицинская академия, 2001. 320 с.
  86. И.К., Багрий Е. В., Зефиров Н. С. Успехи химии адамантана / Сборник обзорных статей. М.: Химия, 2007. — 320 с.
  87. М.К. Механизмы антивирусного действия производных адамантана / Под ред. М. К. Индугена. Рига: Зинатне, 1981. 163 с.
  88. РЖ Химия 2001, — 10, — 19 067К.
  89. В.П. Биологическая активность производных адамантана // ХГС. 2002. — № 1. — С. 12−39.
  90. РЖ Химия 2002, — 15, — 19 061.
  91. ЬСрасуцкий П. А., Семенова И. Г., Новикова М. И., Юрченко, А .Г. а-аминокислоты ряда адамантана // ЖОрХ. 1985. — Т.21, вып.9. -С.1905−1910.
  92. П.А., Семенова И. Г., Новикова М. И. // Хим. Фарм. Ж. -1985.-№ 7.-С.825−829.
  93. Roscic М., Sabijic V., Mlinaric-Majerski К., Horvat S. In vitro enzymatic stabilities of methionine-enkephalin analogues containing an adamantane-type amino acid // Croat. Chem. Acta. 2008. — V.81, № 4. -P.637−640.
  94. П.П., Данилин А. А., Макарова H.B., Моисеев И.К. N-адамантаноил- и N-адамантилацегиламинокислоты // ЖОрХ. — 1998. -Т.34, вып. 10. — С. 1572−1573.
  95. Adamantyl containing peptides: Unites States patent: 4,387,049. Jun.7, 1983.
  96. Ф.Н., Исаев С. Д., Васильева З. П. а-Галогензамещенные кетоны и альдегиды ряда адамантана // ЖОрХ. 1970. — Т.6, вып.1. -С.51−55.
  97. Bodansky M. Acylation of amino acids with acid chlorides of carboxylic acids // J. Protein Chem. 1985. — V.4, № 2. — P.69−86.
  98. Merrifield R.B. Solid phase synthesis. I. The synthesis of a tetrapeptide. // J. Am. Chem. Soc. 1963. — V.85. — P.2149−2154.
  99. Sheehan J.C., Hess G.P. A new method of forming, peptide bonds // J. Am. Chem. Soc. 1955. — V.77. — P. 1067−1068.
  100. Benoiton N.L., Chen F.M. Reaction of N-t-butoxycarbonylamino acid anhydrides with tertiary amines and carbodiimides. New precursors for 2-t-butoxyoxazol-5(4H)-one and N-acylureas // J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1981. — V.23. — P. 1225−1227.
  101. Heinrich M.R., Klisa H.S., Mayr H. Enhancing the Catalytic Activity of 4-(Dialkylamino)pyridines by Conformational Fixation // Angew. Chem. -2003. VI15. — P.4975−4977.
  102. Fu G.C. Asymmetric Catalysis with «Planar Chiral» Derivatives of 4-(Dimethylamino)pyridine // Acc. Chem. Res. 2004. V37. — P.542−547.
  103. Shangjie X., Held I., Kempf B., Mayr H., Steglich W., Zipse H. The DMAP-Catalyzed acetylation of alcohols a mechanistic study // Chem. Eur. J. — 2005. — V. 11.-P.4751−4757.
  104. Kisfaludy L., Ceprini M.Q., Rakoczy B., Kovacs J. Pentachlorophenyl and pentafluorophenyl esters of peptides and the problem of racemization II, in HC Beyerman, A van de Linde, W Massen van den Brink, eds. // Peptides, Proceedings of the 8th.
  105. Bodanszky M. Active esters in peptide synthesis, in Gross E., Meienhofer J., eds. / The Peptides: Analysis, Synthesis, Biology. Academic, New York. -1979. — P.105−196.
  106. А.А., Кибирев В. К. Химический синтез пептидов / Киев: Наук, думка, 1992.-С.315.
  107. Ю.В., Ангелов И. И. Чистые химические вещества / М.: Химия, 1974.-С.301.
  108. Г. Руководство по неорганическому синтезу / Пер. с нем./под редакцией Брауэра Г.-М.:Мир, 1985. Т.5. — С. 1805−1808, 1828−1831.
  109. И.Л. Реагенты для органического синтеза / Пер. с англ./под ред. Кнунянца И. Л. М.: Мир, 1970. — Т.З. — С.53.
  110. Audie J., Boyd С. The synergistic use of computation, chemistry and biology to discover novel peptide-based drugs: the time is right //Curr. Pharm. Des. -2010. V. 16. — P.567−582.
  111. Baldisserotto A., Ferretti V., Destro F., Franceschini C., Marastoni M., Gavioli R., Tomatis R. a,(3-Unsaturated N-acylpyrrole peptidyl derivatives: new proteasome inhibitors // J. Med. Chem. 2010. — V.53. — P.6511−6515.
  112. Dal Ben D., Antonini I., Buccioni M., Lambertucci C., Marucci G., Vittori S., Volpini R, Cristalli G. Molecular modeling^ studies on the human neuropeptide S receptor and its antagonists // Chem. Med. Chem. 2010. -V.5. — P.371−383.
  113. Fjell C.D., Hancock R.E.W., Jenssen H. Computer-aided design of antimicrobial peptides // Curr. Pharm. Anal. 2010. — V.6. — P.66−75.
  114. B.B., Филимонов Д. А., Степанчикова A.B. и др. Оптимизация синтеза и фармакологического исследования веществ на основекомпьютерного прогнозирования их спектров биологической активности // Хим.-фарм. журнал. 2002. — № 9. — С.20−23.
  115. В.В. Компьютерное предсказание биологической активности веществ: пределы возможного // Химия в России. 1999. — № 2. — С.8−12.
  116. Д.А., Лагунин А. А., Поройков В. В. Виртуальная система предсказания спектра биологической активности химических соединений // Хим.-фарм. журнал. 2002. — № 10. — С.21−26.
  117. Т.А., Филимонов Д. А., Лагутин А. А. и др. Тестирование компьютерной системы предсказания спектра биологической активности PASS на выборке новых химических соединений // Хим.-фарм. журнал. 1998. — № 1. — С.33−39.
  118. Н.Б., Филимонов Д. А., Поройков В. В. Компьютерное прогнозирование спектра биологической активности низкомолекулярных пептидов и пептидомиметиков // Биоорганическая химия. 2000. — Т.26, № 5. — С.330−339.
  119. О.А. Пептиды в кардиологии: биохимия, физиология, патология, информация, анализ / М.: Материк-альфа, 2000. 144 с.
  120. Luo W., Mani R., Hong M. Side-Chain Conformation of the M2 Transmembrane Peptide Proton Channel of Influenza A Virus from 19 °F Solid-State NMR // J. Phys. Chem. B. 2007. — V. 111. — P. 10 825−10 832.
  121. Wang J-F., Wei D-Q., Chou K-C. Insights from investigating the interaction of adamantane-based drugs with the M2 proton channel from the P11N1 swine virus // Biochemical and Biophysical research communication. — 2009. V.388.-P.413−417.
  122. О.Ф. Лабораторные работы по органической химии / Под ред. Гинзбурга О. Ф. М.: Высшая школа, 1974. — С.51−55.
  123. Stewart J.M., Young J.D. Solid phase peptide synthesis // Pierce chemical company, 1984. P.76−111.
  124. Kaiser E., Colescott R.L., Bossinger C.D., Cook P.I. Color test for detection of free terminal amino groups in the solid-phase synthesis of peptides // Anal. Biochem. 1970. -№ 34. — P.595−598.
Заполнить форму текущей работой

На отлично!