Влияние препаратов антиоксидантного типа действия на течение черепно-мозговой травмы, полученной на фоне интоксикации этанолом (экспериментально-клиническое исследование)

Актуальность исследования.

Черепно-мозговая травма (ЧМТ) является одной из главных причин смерти лиц моложе 40 лет и в значительной степени обусловливает инвалидизацию трудоспособного населения в России и индустриально-развитых странах. [53, 112].

ЧМТ регистрируется у 2−6 человек на 1000 населения в год, у мужчин втрое чаще, чем у женщин. В структуре ЧМТ преобладает сотрясение головного мозга (80−90% от общего числа травм) — ушибы головного мозга составляют 10−15%, сдавления головного мозга — от 1 до 9% [53]. В среднем, у каждого второго пострадавшего обнаруживается острая интоксикация этанолом (3370%) [[70, 89]. По данным проспективных исследований хроническая интоксикация и зависимость от этанола выявляется с той же частотой (44−75%) — ретроспективные исследования выявляли алкоголизм у меньшей части пострадавших [89, 149]. По сведениям многих авторов острая интоксикация этанолом ухудшает течение и прогноз травмы [53, 98, 115]. Ряд исследователей отмечают сложность диагностики ЧМТ, полученной на фоне отравления этанолом [43, 70]. ЧМТ на фоне острого отравления этанолом, представляющая собой отнюдь нередкую клиническую ситуацию, таит в себе немало сложностей: например, лечение отравления этанолом предусматривает гемодилюцию и форсированный диурез, использование которых может быть опасно при травме. Таким образом, существует противоречивость некоторых положений терапии ЧМТ и острого отравления этанолом.

Успехи в изучении патофизиологии ЧМТ, достигнутые за последние 2030 лет, позволили пересмотреть взгляды на принципы интенсивной терапии травмы и существенно улучшить прогноз для пострадавших, и, тем не менее, последствия ЧМТ остаются весьма серьёзными, а летальность — достаточно высокой.

Экспериментальные исследования активности фармакологических препаратов, влияющих на различные звенья травматического процесса в остром периоде, в настоящий момент позволяют надеяться на то, что лекарственная терапия способна позитивно влиять на течение ЧМТ.

Однако, к настоящему времени по результатам крупных рандомизированных клинических испытаний (РКИ) не получено достоверных данных о положительном лечебном воздействии нейропротективных лекарственных средств, применяемых при ЧМТ у людей, за исключением использования ни-модипина при травматическом субарахноидальном кровоизлиянии [131]. Среди возможных причин негативного результата крупных РКИ можно выделить следующие: о неоднородность групп больных, включаемых в клинические испытания,.

0 трудность идентификации эффекта препарата на фоне применения других действенных (не фармакологических) направлений интенсивной терапии, таких как совершенная респираторная поддержка, поддержание адекват.

1 ного церебрально-перфузионного и внутричерепного давления, по мнению Т. Mcintosh [126], отсутствие статистически значимого эффекта от применения единственного нейропротективного средства, влияющего на какое-либо звено патогенеза ЧМТ и изучаемого в ходе клинических испытаний, может быть закономернымт.к. более действенным является комплексное лечение. Таким образом, представляется более вероятным выявление эффекта комбинации нейропротективных средств-синергистов. о Для того, чтобы прогнозировать клинический эффект какого-либо фармакологического препарата, важно установить, в какой степени деструкти-i вен или адаптивен конкретный патофизиологический процесс, на течение которого направлено лекарственное воздействие [131] Вместе с тем, воздействие фармакологического средства, влияющего на общие звенья патогенеза ЧМТ и интоксикации этиловым алкоголем, может дать значимый положительный клинический эффект. К таким средствам могут г } f.

I > I быть отнесены и средства фармакологической коррекции нарушений клеточного метаболизма. Таким образом, представляется перспективным целенаправленное исследование возможности применения антиоксидантов на основе янтарной кислоты, корригирующих нарушения окислительного фосфорилирова-ния и препятствующих свободно-радикальному окислению.

Цель исследования.

Изучение специфической фармакологической активности нового отечественного препарата цитофлавин в условиях экспериментальной модели черепно-мозговой травмы на фоне острой интоксикации этанолом. Оценка возможности применения цитофлавина в составе интенсивной терапии пострадавших с черепно-мозговой травмой и интоксикацией этанолом.

Задачи исследования.

1. Оценить в эксперименте эффективность цитофлавина и препарата сравнения мексидола в отношении выраженности наркотического действия этанола, процессов памяти, неврологических нарушений, способности ЦНС к суммации раздражения, электрической активности скелетных мышц, показателей цитолиза, свободно-радикального окисления и анти-оксидантной защиты, уровня апоптоза и функции митохондрий в тесте оценки пролиферативной активности в условиях экспериментальной черепно-мозговой травмы и острой интоксикации этанолом.

2. Изучить в клинических условиях действие цитофлавина в рекомендованных для клинического применения дозах у пострадавших с ЧМТ и сопутствующей интоксикацией этанолом. Изучить влияние лекарственного средства на уровень угнетения сознания, гемодинамические показатели, продолжительность пребывания в отделении реаниматологии и интенсивной терапии при ЧМТ тяжёлой степени на фоне острого перорального отравления этанолом.

3. Оценить влияние цитофлавина в составе интенсивной терапии на длительность комы и время пребывания пациентов в отделении реаниматологии и интенсивной терапии у пострадавших с острым отравлении этиловым алкоголем тяжёлой степени и сопутствующей черепно-мозговой травмой лёгкой и средней степени тяжести. Изучить влияние цитофлавина на показатели транспорта и утилизации кислорода, показатели цирку-ляторного компонента транспорта кислорода.

Положения, выносимые на защиту.

1. Установлена высокая эффективность препарата цитофлавин при экспериментальной ЧМТ на фоне острой интоксикации этанолом, в основе которой лежат антигипоксантные и антиоксидантные свойства лекарственного средства.

2. Цитофлавин снижает продолжительность комы и время пребывания в отделении реаниматологии и интенсивной терапии у пострадавших с острой интоксикацией этанолом тяжёлой степени, осложнённой ЧМТ лёгкой и средней степени тяжестипрепарат способствует восстановлению показателей транспорта и утилизации кислорода.

3. Применение цитофлавина сопровождается регрессом когнитивных нарушений в остром периоде ЧМТ тяжёлой степени у пострадавших с сопут ствующей интоксикацией этанолом.

4. Цитофлавин обладает гипогликемическим действием у пострадавших с ЧМТ тяжёлой степени и исходной нормогликемией.

Научная новизна.

1. Впервые проведена экспериментальная оценка роли содержащих сукцинат антиоксидантов цитофлавин и мексидол в коррекции оксидативного I стресса, неврологических и поведенческих нарушений, усиления апоптоза в лимфоцитах селезёнки и снижения их пролиферативной активности, обу1 словленных ЧМТ и острой интоксикацией этанолом I.

2. Впервые установлено, что применение цитофлавина в составе интенсивной терапии при ЧМТ, полученной на фоне острой интоксикации этанолом, приводит к ускорению регресса когнитивных нарушений, а использование цитофлавина при тяжёлом отравлении этанолом и сопутствующей ЧМТ лёгкой и средней степени тяжести сопровождается нормализацией показателей транспорта и утилизации кислорода, свидетельствующих о коррекции последствий гипоксии.

Научно-практическая значимость.

Установлена роль цитофлавина при экспериментальной ЧМТ и острой интоксикации этанолом как средства коррекции нарушений функции митохондрий. Обосновано расширение сферы применения цитофлавина в пользу его назначения в составе интенсивной терапии пострадавших с ЧМТ, полученной на фоне острой интоксикации этанолом. Разработана методика назначения цитофлавина в остром периоде черепно-мозговой травмы на фоне острой интоксикации этанолом, учитывающая гипогликемическое действие цитофлавина при ЧМТ. Установлена необходимость применения цитофлавина у пострадавших с острой интоксикацией этанолом тяжёлой степени и сопутствующей ЧМТ лёгкой и средней степени тяжести, с целью коррекции возникающих при отравлении нарушений доставки и утилизации кислорода тканями. I.

Апробация работы.

Материалы исследования доложены на Всероссийской конференции I.

Нейроиммунология" (Санкт-Петербург, 2003), на Всероссийской конференции «Скорая медицинская помощь» (Санкт-Петербург, 2003), на СевероАмериканском конгрессе по клинической токсикологии (Чикаго, 2003).

Реализация работы.

1 Результаты работы применяются в научных исследованиях Института токсикологии МЗ РФ, при чтении лекций и проведении практических занятий на кафедре неотложной медицины СПбМАПО, при составлении программы интенсивной терапии пострадавших с ЧМТ, госпитализируемых в Александровскую больницу С.-Петербурга и НИИ СП им. Ю. Ю. Джанелидзе.

Результаты работы позволяют рекомендовать расширить сферу применения цитофлавина при ЧМТ на фоне интоксикации этанолом, что отражено в материалах, представленных в Фармакологический комитет МЗ РФ.

Публикации.

По материалам диссертации опубликовано 5 печатных работ.

Объем и структура диссертации.

Диссертация представляет собой 119 страниц машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, данных результатов собственных исследований, их обсуждения, выводов, практических рекомендаций и приложения. Работа иллюстрирована 12 рисунками и 22 таблицами.

Список литературы

содержит 161 источник, из них отечественных — 72.

ВЫВОДЫ.

1. Антиоксиданты цитофлавин и мексидол ускоряют регресс неврологических расстройств по шкале У^Иарп-а (1990, 1997), предотвращают нарушения механизмов памяти и безусловных рефлексов, уменьшают выраженность усиления свободно-радикального окисления и степень угнетения антиоксидантной защиты при экспериментальной черепно-мозговой травме, полученной на фоне острой интоксикации этанолом за счёт восстановления процессов аэробного дыхания.

2. Цитофлавин снижает продолжительность комы и время пребывания в отделении реаниматологии и интенсивной терапии в 1,8 раза у пострадавших с острой интоксикацией этанолом тяжёлой степени и сопутствующей ЧМТ лёгкой и средней степени тяжести.

3. Позитивное действие цитофлавина при остром отравлении этанолом тяжёлой степени и сопутствующей ЧМТ лёгкой и средней степени тяжести обусловлено снижением функционального мёртвого пространства на 10%, возрастанием ударного индекса на 9%, повышением потребления кислорода тканями на 8%.

4. Применение цитофлавина сопровождается ускорением регресса когнитивных нарушений в остром периоде ЧМТ тяжёлой степени у пострадавших с сопутствующей интоксикацией этанолом.

5. Цитофлавин обладает гипогликемическим действием, которое может проявиться у пострадавших с ЧМТ, полученной на фоне острого отравления этанолом, в условиях назначения препарата совместно с глюкозой и инсулином короткого действия.

Практические рекомендации.

1. При остром отравлении этанолом тяжёлой степени и сопутствующей ЧМТ лёгкой и средней степени тяжести рекомендуется применять в составе интенсивной терапии цитофлавин в дозе 0,15мл/кг 2 раза в сутки, разведённый в 10% растворе глюкозы, в течение 7−10 дней.

2. В остром периоде ЧМТ тяжёлой степени, полученной на фоне острой интоксикации этанолом, рекомендуется назначать препарат в тех же дозах на протяжении 10 дней. При введении цитофлавина в терапевтической дозе в комбинации с 5% р-ром глюкозы и инсулином в расчётных дозах 1 Ед на 4 г глюкозы, препарат проявляет гипогликемическое действие у пострадавших с ЧМТ тяжёлой степени и исходной нормогликемией. Таким образом, необходима осторожность при совместном назначении цитофлавина, глюкозо-калиевой смеси и расчётных доз инсулина ввиду возможности гипогликемии. Применение цитофлавина в дозе 0,15мл/кг, разведённого в 400мл 10% раствора глюкозы без добавления инсулина или в комбинации с 4−6Ед инсулина короткого действия актрапида, при внутривенном медленном введении 2 раза в сутки со скоростью менее 2 мл цитофлавина/ч не вызывало гипогликемии.

I I.