Диплом, курсовая, контрольная работа
Помощь в написании студенческих работ

Синтез индометацина и его аналогов

Диссертация: Синтез индометацина и его аналогов
ДиссертацияПомощь в написанииУзнать стоимостьмоей работы

На основе полученных соединений синтезирован ряд производных по аминогруппе — аналогов индометацина, представляющих интерес для изучения их биологической активности: Он находит применение при лечении ревмокардита, инфекционного полиартрита, остеоартрита, болезни Бехтерева и других заболеваний, сопровождающихся воспалением. Разработан способ получения этил 2- ацетата и этил 2- ацетата, основанный… Читать ещё >

Содержание

  • ГЛАВА 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР
  • Методы синтеза индометацина и его аналогов
    • 1. 1. Синтезы на основе 2-(5-метокси-2-метил-1Я-индолил-3)уксусной кислоты
    • 1. 2. Синтезы на основе замещенных коричных кислот
    • 1. 3. Синтезы с помощью реакции Фишера
      • 1. 3. 1. Синтез на основе 4-нитрофенилгидразина и левулиновой кислоты
      • 1. 3. 2. Синтез на основе 4-метоксифенилгидразина и 2,5-гександиона
      • 1. 3. 3. Синтезы на основе 4-метоксифенилгидразина и левулиновой кислоты
      • 1. 3. 4. Синтезы на основе 4-метоксифенилгидразина и эфиров 2-(2-оксопропил)малоновой кислоты
      • 1. 3. 5. Синтез на основе 4-метоксифенилгидразина и 5-нитро-2пентанона
      • 1. 3. 6. Синтезы на основе 4-метоксифенилгидразина и 5-гидрокси-левулиновой кислоты
      • 1. 3. 7. Синтезы на основе 4-метоксифенилгидразонов и левулиновой кислоты
      • 1. 3. 8. Синтезы на основе 4-метоксифенилгидразидов и левулиновой кислоты
    • 1. 4. Синтезы на основе замещенной 3-(3-метоксифенил)-4-оксопентановой кислоты
    • 1. 5. Синтезы на основе производных индолина
    • 1. 6. Синтезы на основе 2-[2-метил-5-метокси-1-(4-нитробензоил)-1Я-индолил-3]уксусной кислоты
    • 1. 7. Синтезы на основе 2-метил-5-метокси-1Я-индола
    • 1. 8. Синтезы на основе 2-метил-5-метокси-1Я-индол-3-карбоновой кислоты
    • 1. 9. Синтезы на основе 4-амино-3-(2-гидроксифенил)пентановой кислоты
  • ГЛАВА 2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ
    • 2. 1. Новый способ получения индометацина
    • 2. 2. Синтез аминопроизводных 2-метил-(1Я-индолил-3)уксусной кислоты
      • 2. 2. 1. Ншрование 2-метил-(1Я-индолил-3)уксусной кислоты
      • 2. 2. 2. Синтез 2-(2-метил-5-нитро-1Я-индолил-3)уксусной кислоты на основе 4-шггрофенилгидразина
      • 2. 2. 3. Синтез 4-, 5- и 6-(ацетиламино)-2-метил-1Я-индолил-3-уксусных кислот по реакции Фишера
        • 2. 2. 3. 1. Синтез 2-[5-(ацетиламино)-2-метил-1Н-индолил-3]уксусной кислоты
        • 2. 2. 3. 2. Синтез 2-[4- и 6-(ацетиламино)-2-метил-1Н-индолил-3]уксусных кислот
    • 2. 3. Синтез ацилъных и других производных 2-(4-, 5- и 6-амино-2метил-Ш-индолил-3)уксусных кислот по аминогруппе
    • 2. 4. Попытка получения 7-замещенных производных 2-метил-1Яиндолил-3-уксусной кислоты
  • ГЛАВА 3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТ
  • ВЫВОДЫ

Синтез индометацина и его аналогов (реферат, курсовая, диплом, контрольная)

Одним из наиболее активных нестероидных противовоспалительных препаратов является индометацин (2-[2-метил-5-метокси-1-(4-хлорбензоил)-1Я-индолил-3]уксусная кислота):

Он находит применение при лечении ревмокардита, инфекционного полиартрита, остеоартрита, болезни Бехтерева и других заболеваний, сопровождающихся воспалением [1].

Впервые индометацин был получен Л. Сарретом [2].

Недостатком многих известных способов получения индометацина является наличие стадии ацилирования по индольному атому азота, которое, как правило, требует предварительного активирования атома азота, проводимого щелочными металлами, их гидридами, что приводит к усложнению процесса. В связи с этим представляет большой интерес поиск новых методов получения индометацина, лишенных указанного недостатка.

Известна также высокая ульцерогенная активность индометацина, препятствующая его длительному применению, препарат противопоказан при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки и других язвенных процессах в желудке и кишечнике. В связи с этим представляет большой интерес 1 поиск аналогов индометацина, обладающих столь же высокой противовоспалительной и анальгезирующей активностью при меньшей токсичности.

В свете выше сказанного целью настоящего исследования явилось:

1. Разработка нового способа получения индометацина.

2. Синтез аналогов индометацина, содержащих в бензольной части молекулы вместо метоксигруппы замещенную аминогруппу при свободном положении 1.

В результате проведенного исследования нам удалось показать, что при получении индометацина в реакцию Э. Фишера можно вводить 2-(4-метоксифенил)-2-(4-хлорбензоил)-1-гидразосульфонат натрия. Последний легко образуется при ацилировании 2-(4-метоксифенил)-1-гидразосульфоната натрия по Шоттен-Бауману.

СН3оУ >NH-NH-S03Na ^-^-CCO // W^q Na.

CH3COONa 3 —/ | 3.

4-С1-С6Н4-СО.

Далее мы показали, что синтез индометацина может быть осуществлен без предварительного выделения гидразона: ОСН3.

СН3-СО-(СН2)2-СООН 3 -п-СН2″ СООН kv^J СН3-СООНнсоон.

I I.

N-NH-S03Na 4-С1-С6Н4-СО.

4-С1-С6Н4-СО.

Таким образом, удалось при синтезе индометацина исключить неприятную стадию активации индольного азота щелочными металлами или их гидридами.

Нами осуществлен синтез ряда аналогов индометацина, отличающихся от последнего наличием в бензольном кольце вместо метоксигруппы замещенной аминогруппы при свободном положении 1. Отличительной особенностью этих синтезов является использование в качестве исходных соединений в реакции Э. Фишера К-(3-гидразинофенил)ацетамида и Ы-(4-гидразинофенил)ацетамида.

NHCOCH. l. NaN02 + HCl.

2. SnCl2 + HCl.

NH,.

NHCOCK,.

NH-NH, snci:

CH3-CO-(CH2)2-COOC2H5.

V2.

CH3COOH.

1. X = OR = 4-Cl-C6H4, CH3, C6H5, C6H5-CH2.

2.X = 0, SR = C6H5NH R' = 4-HO-C6H4 8.

Обзор литературы посвящен методам получения индометацина и некоторых его аналогов. Результаты проведенного эксперимента изложены в главах «Обсуждение результатов» и «Экспериментальная часть». В работе применена сквозная единая нумерация соединений в пределах всех глав, при этом номера соединений в главах 1, 2 и 3 соответствуют друг другу.

Названия соединений даны в соответствии с номенклатурой IUPAC с привлечением компьютерной программы «ACD/ IUPAC Name Pro» из пакета «ACDLabs».

ВЫВОДЫ.

1. Разработан новый способ получения известного медицинского препарата индометацина, отличающийся меньшим числом стадий по сравнению с описанными в литературе и хорошим выходом.

2. Разработан способ получения этил 2-[5-(адетиламино)-2-метил-1Я-индолил-3] ацетата, основанный на циклизации 4-ацетиламинозамещенного фенилгидразона этиллевулината.

3. Разработан способ получения этил 2-[6-(ацетиламино)-2-метил-1Я-индолил-3] ацетата и этил 2-[4-(ацетиламино)-2-метил-1Я-индолил-3] ацетата, основанный на циклизации 3-ацетиламинозамещенного фенилгидразона этиллевулината.

4. На основе полученных соединений синтезирован ряд производных по аминогруппе — аналогов индометацина, представляющих интерес для изучения их биологической активности:

— ациламинопроизводные: 2-{2-метил-4-, 5- и 6-[(4-хлорбензоил)амино]-1 Я-индолил-3}уксусные кислоты, 2-[4-, 5- и 6-(бензоил амршо)-2-метил-1Я-индолил-3]уксусные кислоты, 2-[5-(ацетили фенилацетиламино)-2-метил-1Я-индолил-3]уксусные кислоты;

— основание Шиффа: 2-{[5-(2-гидроксифенил)метилиден]амино-2-метил-1 Я-индолил-3} уксусная кислота;

Показать весь текст

Список литературы

  1. М.Д. Лекарственные средства, в 2-х частях. Часть I. Вильнюс 1994. — 544 с.
  2. Sarret L.H., Shen T.Y., Winderholz Т.В., et.al. Non-Steroid Antiinflammatory agents. // J.Am.Chem.Soc. 1963. — Vol. 85, N. 3. -P.488−489.
  3. Pat. 3 488 731 (U.S.), МКИ C07d 27/56. (3-Haloalkyl esters of 3-indolylacetic acids. /Sletzinger M., опубл. 6.01.70. // C.A. 1970. — Vol. 72. -P66817q.
  4. Pat. 1 555 403 (Fr.), МКИ C07d//C07c. Preparation d’acides indole-acetiques a partir d’acides nitrovaleriques et produits obtenus. /Chemerda J.M., Sletzinger M., опубл. 9.03.67. // C.A. 1970. — Vol. 72. -P78868v.
  5. Pat. 1 555 373 (Fr.), МКИ C07d7/C07c. Procede de preparation d’acides 3-indolyliques a partir des O-nitrocinnamates, et produits intermediaires obtenus. /Chemerda J.M., Sletzinger M., опубл. 24.01.68. // C.A. 1970. -Vol. 72.-P55250y.
  6. Pat. 3 397 211 (U.S.), НКИ 548−501. Process for preparing 3-indolyl acetic acids. /Gal G" опубл. 13.08.68. //C.A. 1968. — Vol. 69. -P106549a.
  7. Pat. 3 336 194 (U.S.) НКИ 514−234. Indolyl acid amides. /Tsung-Ying Shen, опубл. 15.08.67. C.A. — 1968. // Vol. 68. -P29596p.
  8. Pat. 3 467 669 (U.S.), МКИ C07d 27/56. Substituted-l-p-chlorobenzoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolylacetic acids. /Chemerda J.M., Sletzinger M., опубл. 16.09.69. // C.A. 1969. — Vol.71. -P123235r.
  9. Pat. 3 518 280 (U.S.), МКИ C07d 27/56. 1-p-Chlorobenzoyl-2-methyl-5-methoxyindole-3-malonic acid derivatives. /Chemerda J.M., Sletzinger M., опубл. 30.06.70. // C.A. 1970. — Vol. 73. -P130881f.
  10. Pat. 3 449 364 (U.S.), МКИ C07d 27/56. 1-p-Chlorobenzoyl-2-methyl-5-methoxy-3-(2'-nitroethane)-indole. /Chemerda J.M., Sletzinger., опубл.1006.69. // C.A. 1969. — Vol. 71. — P61204g.
  11. Pat. 3 489 765 (U.S.), МКИ C07d 27/00. l-p-Chlorobenzoyl-2-aldehydo-3-indolyl acetic acid derivatives. /Chemerda J.M., Sletzinger M., опубл.1301.70. // C.A. 1970. — Vol. 72. -P78871r.
  12. Pat. 3 522 272 (U.S.), МКИ C07d 27/56. Intermediates for the preparation of l-p-chlorobenzoyl-2-methyl-3-indolylacetic acid compounds. /Chemerda J.M., Sletzinger M., опубл. 28.07.70. // C.A. 1970. — Vol. 73. — P120498x.
  13. Pat. 3 770 752 (U.S.), МКИ C07c 103/30- C07d 31/44, 63/16. Process for producing N^acylated phenylhydrazone compounds. /Yamamoto H., Nakao M., опубл. 6.11.73. // С.A. 1975. — Vol. 82. — P125273r.
  14. A.C. 162 230 (ЧССР), МКИ C07c 53/08. Zpusob vyroby kyseliny l-(p-clilorbenzoyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolyloctove. /Fisnerova L., Nemecek О., опубл. 15.02.76. //РЖХим. 1977. -№ 24. -ОЮ8П.
  15. Патент 543 344 (СССР), МКИ C07d 209/28. Способ получения 1-(п-хлорбензоил)-2-метил-5-метоксииндолил-3-уксусной кислоты. /Коза И., Коваш В., опубл. 10.03.77.
  16. Pat. 1 555 402 (Fr.), МКИ C07d//C07c. Preparation d’acides 3-indolyliques a partir d’acides phenyl-levuliniques et produits intermediaires obtenus. /Chemerda J.M., Sletzinger M, опубл. 9.03.67. // С.A. 1970. — Vol. 72. -P55253b.
  17. Pat. 1 555 374 (Fr.), МКИ C07d//C07c. Procede de preparation d’acides 3-indolyliques a partir de nitro-benzaldehydes et produits intermediaires obtenus. /Chemerda J.M., Sletzinger M., опубл. 24.01.69. // C.A. 1970. -Vol. 72. — P90278k.
  18. Pat. 1 555 404 (Ft.), МКИ C07d//C07c. Preparation d’acides 3-indolyliques a partir de nitrophenylacetones et produits obtenus. /Chemerda J.M., Sletzinger M., опубл. 24.01.69. // С.A. 1970. — Vol. 72. — P55255d.
  19. Pat. 1 555 401 (Ft.), МКИ C07d//C07c. Preparation d’acides 3-indolyliques a partir d’acides a-dialcoxy-valeriques. /Chemerda J.M., Sletzinger M., опубл. 24.01.69. // С .A. 1970. — Vol. 72. -P55252a.
  20. Pat. 3 390 154 (U.S.), НКИ 548−501. Process for preparing 3-indolyl acetic acids. /Gal G., опубл. 25.06.68. // C.A. 1968. — Vol. 69. — P67217u.
  21. Pat. 3 509 172 (U.S.), МКИ C07d 27/38. a-l-p-Chlorobenzoyl-2-methyl-5-nitro-3-indolinyl acetic acid. /Chemerda J.M., Sletzinger M., опубл. 28.04.70. //C.A. 1970. -Vol. 73. -P98791p.
  22. Pat. 1 534 460 (Fr.), МКИ C07d. Procede de fabrication d’acides alpha-(l-aroyl-3-indolyl)-alcanoi'ques. /Chemerda J.M., Sletzinger M., опубл. 17.06.68. // C.A. 1969. — Vol. 71. -P70488e.
  23. Pat. 1 534 327 (Fr.), МКИ C07d. Nouveau procede pour la preparation d’acides l-p-chlorobenzoyl-2-methyl-3-indolylacetiques. /Chemerda J.M., Sletzinger M., опубл. 26.07.68. // C.A. 1969. — Vol. 71. -P81174a.
  24. Pat 3 517 028 (U.S.), МКИ C07d 27/56. l-Benzoyl-2-methyl-3-indolylacetic acid derivatives. /Chemerda J.M., Sletzinger M., опубл. 23.06.70. // C.A. -1970.-Vol. 73. -P55969k.
  25. Pat. 3 457 275 (U.S.), МКИ C07d 27/56. l-(p-Clilorobenzoyl)-2-methyl-3-indolylcarboxylyl halides and derivatives. /Chemerda J.M., Sletzinger M., опубл. 22.07.69. // C.A. 1969. — Vol. 71. -P91298h.
  26. Pat. 3 551 476 (U.S.), МКИ C07c 101/18. 3-(Hydroxyphenyl)-4-aminovalerates. /Sletzinger M., Gal G., опубл. 29.12.70. // С.A. — 1971. — Vol. 75.-P5695p.
  27. Kleemann A., Engel J. Pharmazeutische Wirkstoffe. Synthesen, Patente, Anwendungen. Stuttgart — New York: Georg Thieme Verlag, 1982. — 1040 P
  28. JI. Основы современной химии гетероциклических соединений. М.: Мир.- 1971.-352 с.
  29. Г. И., Будылин В. А., Кост А. Н. Препаративная химия индола. Кишинев: Штиинца. 1975. -264 с.
  30. Pat. 1 544 381 (Fr.), МКИ C07d. Procede de preparation de nitro-indoles. /Carey D.J., Gal G., Sletzinger M., Reinhold D.F., опубл. 31.10.68. // C.A. -1969. Vol. 71. -P124232n.
  31. Corey E.J., Tramontano A. Total Synthesis of the Quinonoid Alcohol Dehydrogenase Coenzyme (1) of Methylotrophic Bacteria. //J.Am.Chem.Soc. 1981. -V. 103. — P. 5599.
  32. Фирц-Давид Г. Э., Бланже JI. Основные процессы синтеза красителей, М.: Изд-во ин. лиг-ры, 1957. 382 с.
  33. Н.Н., Мамаев В. П., Родионов В. М. Синтез производных индола из арилгидразонов (реакция Э. Фишера). // В сб. «Реакции и112методы исследования органических соединений», кн. 9. М.: Госхимииздат, 1959. — 382 с.
  34. А. Справочник по органическим реакциям. М.: Госхимиздат. 1962.-300 с.
  35. Ochiai Е., Takahashi М., Tamai Y., Kataoka Н. Eine neue Synthese von 3-Indolessigsaure-Derivaten. //Chem. and Pharm. Bull. 1963. — N 11. — S. 137−138.
Заполнить форму текущей работой

На отлично!