Гранулематоз Вегенера: клинические особенности современного течения, прогностические факторы, исходы

Гранулематоз Вегенера, впервые описанный в 1936 году [F.Wegener, 1936], ранее считался заболеванием с неизменно злокачественным течением и очень высокой смертностью пациентов уже в первый год болезни. Принято считать, что прогноз гранулематоза Вегенера кардинально изменился после введения в практику его лечения комбинации глюкокортикоидов и циклофосфана [A.Fauci et al., 1979, A. Fauci et al., 1983, Aasarad K. et al., 2000]. Действительно, отдельные наблюдения показывают, что продолжительность жизни больных гранулематозом Вегенера сейчас может составлять до 20 лет и более [Е.Н. Семенкова, 2001, Koldingsnes W. et al., 2002]. Однако, к сожалению, применяемое в настоящее время лечение не позволяет добиться полного выздоровления больных. Более того, с начала 1990;х годов стали очевидны многие серьёзные проблемы, связанные с непрерывной иммуносупрессивной терапией, проводимой в течение многих лет [Falk RJ et al., 1990, GS. Hoffman et al., 1992, Reinhold-Keller E et al., 2000]. Осложнения, обусловленные длительным применением циклофосфана, в первую очередь, тяжёлые инфекции, геморрагический цистит и токсический гепатит, сами стали одной из возможных причин смерти больных гранулематозом Вегенера. Этот факт требует уточнения и изменения некоторых терапевтических подходов, для чего необходимо оценить особенности развития болезни за последние десятилетия под влиянием применяемого лечения. Имеющиеся в научной литературе данные по этому поводу фрагментарны и во многом противоречивы, что делает необходимым проведение дополнительных исследований. Кроме того, требует подтверждения гипотеза, согласно которой хроническая инфекция S. aureus с локализацией в носоглотке может провоцировать частые обострения гранулематоза Вегенера [Pinching A. et al. 1980, Stegeman СА et al., 1994, Рора ER et al., 2002]. Уточнение всех этих вопросов может быть важным с точки зрения выбора оптимальной тактики лечения.

Цель исследования.

Изучение особенностей клинического течения и исходов гранулематоза Вегенера для оценки прогноза болезни. Задачи исследования:

1. Охарактеризовать спектр клинических проявлений гранулематоза Вегенера, варианты течения, осложнения заболевания.

2. Изучить основные исходы гранулематоза Вегенера и определить факторы, влияющие на прогноз.

3. Оценить частоту возникновения побочных эффектов иммуносупрессивной терапии и их влияние на4 течение гранулематоза Вегенера.

4. Оценить клиническое значение наличия S. aureus в полости носа как фактора, потенциально способного индуцировать обострение гранулематозаВегенера.

Научная новизна.

На основании клинического изучения 114 больных гранулематозом Вегенерабыл оценен спектр отдельных клинических проявлений гранулематоза Вегенера, особенности течения заболевания на современном, этапе, по сравнению с периодом 1970;1980гг.

Выделены клинические варианты гранулематоза Вегенера: локальный и висцеральный, определены их клинические особенности и прогностическое значение.

У больных гранулематозом Вегенера подробно проанализированы возможные осложнения! заболеванияисходы и определены факторы, влияющие на прогноз болезни.

Изученозначение хронического носительства золотистого стафилококкав- полости^ носа у больных гранулематозом Вегенера как потенциального фактора рецидивирования болезни.

Подробно изучен спектр осложнений иммуносупрессивной терапии (инфекционных и неинфекционных) у больных гранулематозом Вегенера.

Впервые подсчитана кумулятивная доза циклофосфана, полученная больными (86 человек) гранулематозом Вегенера за весь период лечения, определена зависимость частоты осложнений лечения (прежде всего инфекционных осложнений) от общейкумулятивной дозы циклофосфана,. а также определён диапазон кумулятивных доз циклофосфана, который может считаться оптимальным с точки зрения эффективности и безопасности лечения больных гранулематозом Вегенера;

Практическая значимость.

В результате проведенного исследования определены особенности современного течения ГВ, которые могут затруднять диагностику и лечение больных FBI Выявлен комплекс прогностически неблагоприятных факторов ГВ, что позволяет выделить группу высокого риска развитиялетального-исхода среди больных FB: Показано, что висцеральные поражения (как почек, так и легких) являются в. равной степени прогностически неблагоприятным, признаком, в отличие от локальных поражений, что определило возможность выделения двух клинических вариантов FB: локального и висцеральногопредполагающих разные подходы к лечению. Был определен безопасныйдиапазон кумулятивных доз ЦФА, что имеет практическое значение для выбора оптимальной терапевтической тактики.

Внедрение результатов исследования.

Результаты настоящего исследования используются при. обследовании и лечении больных гранулематозом Вегенера в клинике нефрологии, внутренних и профессиональных заболеваний им. Е. М. Тареева ММА им. И. М. Сеченова, включены в материалы лекционных и элективных курсов для студентов, медико-профилактического факультета и факультета подготовки научных и научно-педагогических кадров ММА им. И. М. Сеченова, кафедры нефрологии ФППО, отдела нефрологии НИЦ ММА им. И. М. Сеченова.

Положения, выносимые на защиту.

1. Гранулематоз Вегенера на современном этапе характеризуется в большинстве наблюдений хроническим рецидивирующим течением с достоверно возросшими показателями 5-летней выживаемости больных. Однако сохраняется высокой частота острых угрожающих жизни осложнений васкулита (БПГН, прогрессирующая почечная недостаточность, острое легочное кровотечение, острая дыхательная недостаточность, ЖКТ-кровотечение) — наблюдается также появление ранее не отмечавшихся осложнений — АА-амилоидоза и раннего атеросклероза, связанных с увеличением продолжительности жизни пациентов.

2. Факторами неблагоприятного прогноза, сокращающими среднюю продолжительность жизни и уменьшающими вероятность благоприятного ответа на лечение, являются мужской пол, протеинурия>1г/сут, поражение желудочно-кишечного тракта, уровень гемоглобина<80г/л и С03>40мм/ч.

3. Токсические эффекты применяемых медикаментозных методов лечения являются в настоящее время одной из причин смерти больных, что требует оптимизации схем иммуносупрессивной терапии. Рецидивы основного заболевания и инфекционные осложнения иммуносупрессивной терапии отмечаются с наименьшей частотой при условии, если кумулятивная доза циклофосфана за весь срок лечения составляет не менее 41 г, но не превышает 80 г.

4. У значительного числа больных гранулематозом Вегенера выявляется носительство золотистого стафилококка (S. aureus) в полости носа, ассоциированное с достоверно более высокой частотой рецидивов болезни.

110 Выводы:

1. Гранулематоз Вегенера возникает у лиц любого возраста, у женщин в 1,6 раза чаще, чем у мужчин, и характеризуется хроническим рецидивирующим течениемс возрастанием* 5-летней выживаемости больных в период 1985;2004гг (92%) -по сравнению с периодом 19 701 984гг (50%) — у 15% больных продолжительность жизни после установления диагноза составляет от 15 до 26 лет.

2. Наиболее частыми локальными проявлениями гранулематоза Вегенера являются поражения верхних дыхательных путей (93%), органа зрения (47%) и органа слуха (41%), среди висцеральных проявлений преобладают поражения лёгких (64%), почек (61%) и желудочно-кишечного тракта (33%), реже наблюдаются поражения центральной и периферической'-нервной системы, сердечно-сосудистой системы. Среди угрожающих жизни осложнений характерны острая дыхательная недостаточность,, в: том числе связанная с лёгочным кровотечением, острый абдоминальный' синдром, стенозирующий ларингит с развитием асфиксии, острая?" почечная недостаточность. Новыми для гранулематоза Вегенера осложнениями, связанными с увеличением продолжительности жизни больных, являются раннее развитие атеросклероза и АА-амилоидоз.

3. При изолированном поражении верхних дыхательных путей, глаз или среднегоуха (25%) отмечаются достоверно более высокие показатели- 5-летней выживаемости (р=0^0057) и меньшая частота рецидивов (р=0,028), чем при вовлечении внутренних органов, что обосновывает целесообразность выделения двух клинических вариантов гранулематоза Вегенера: локального и висцерального.

4. У 70% обследованных больных гранулематозом Вегенера выявляется носительство золотистого стафилококка (S. aureus) в полости носа, которое сопряжено с достоверно более высокой частотой рецидивов за 5-летний период (р=0,04) и может рассматриваться как фактор риска рецидивирования болезни.

5. Факторами неблагоприятного прогноза при гранулематозе Вегенера^ являются мужской пол, протеинурия >1г/сут, поражение желудочно-кишечного тракта, уровень гемоглобина <80г/л и СОЭ >40мм/ч.

6. Показатель 5-летней выживаемости больных, получавших комбинированную иммуносупрессивную терапию глюкокортикоидами и цитостатиками, значительно выше (87,5%- р<0,001) по сравнению с показателем 5-летней выживаемости пациентов, которым проводилась монотерапия глюкокортикоидами (41%) или только симптоматическое лечение (0%).

7. У больных гранулематозом Вегенера, получавших комбинированное иммуносупрессивное лечение глюкокортикоидами ицитостатическими препаратами, в 75%- наблюдений отмечается развитие побочных эффектов терапии, среди которых наиболее частой причиной летального исхода были инфекционные осложнения. Частота рецидивов основного заболевания и частота инфекционных осложнений иммуносупрессивной терапии уменьшается, когда кумулятивная доза циклофосфана за весь срок лечения составляет не менее 41 г, но не превышает 80 г.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Хроническое рецидивирующее течение ГВ требует многолетнего диспансерного наблюдения, обеспечивающего преемственность терапевтических рекомендаций и тщательный клинический и лабораторный контроль лечения для предупреждения рецидивов болезни и осложнений длительной иммуносупрессивной терапии.

2. В связи с частым развитием у пациентов ГВ ургентных осложнений, необходимо обеспечить возможность внеочередной госпитализации этих больных в специализированный многопрофильный стационар, располагающий отделением реанимации и интенсивной терапии, а также отделением гемодиализа и экстракорпоральных методов лечения.

3. Угроза рецидивирующего течения болезни и риск тяжёлых побочных проявлений наиболее эффективного при ГВ комбинированного лечения глюкокортикоидами и циклофосфаном становятся наименьшими при условии, что кумулятивная доза циклофосфана за весь срок лечения составляет не менее 41 г, но не превышает 80 г, что требует тщательного мониторинга доз при проведении терапии на протяжении многих лет.

4. Учитывая ведущую роль вторичных инфекционных осложнений как причины смерти больных, получающих продолжительное иммуносупрессивное лечение, а также роль носительства золотистого стафилококка в полости носа как фактора риска рецидивирования ГВ, необходим тщательный мониторинг и лечение хронических очагов инфекции.