Нейроэндокринные побочные эффекты длительной терапии рисперидоном больных с шизоаффективным расстройством и параноидной шизофренией (прогноз, коррекция)

Актуальность исследования.

С появлением новых антипсихотических препаратов в клинической практике значительно расширились возможности терапии эндогенных психозов. Современные атипичные нейролептики (рисперидон, оланзапин, кветиапин и др.), занимают всё более приоритетные позиции при купировании острых состояний и проведении противорецидивной терапии. Однако, одним из препятствий для эффективного и длительного применения нейролептиков является развитие побочных симптомов, которые ухудшают качество жизни больных и в большом проценте случаев приводят к нарушению режима терапии (С.Н. Мосолов 1998).

Рассматривая рисперидон как представителя атипичных нейролептиков, можно отметить, достаточно хорошую переносимость препарата, минимизированное количество экстрапирамидной симптоматики, активность в отношении дефицитарных расстройств, высокую физиологическую и психологическую толерантность. Вместе с тем, как и в случае применения традиционных нейролептиков, полностью избежать возникновения побочных эффектов при использовании, в частности рисперидона, не представляется возможным. И если экстрапирамидные проявления при приёме рисперидона встречаются редко, то на первый план нередко выступают именно эндокринные нарушения (De Coster R., Bowden С. 1999; Knegtering H., Lambers P.A. 2000; Messotten F., Suy E. 1989).

Следует отметить, что уже начальный опыт использования психотропных препаратов в психиатрической практике указал на вызываемые ими расстройства эндокринной системы (А.И. Белкин, В. Н. Лаку ста. 1983; И .Я. Гурович 1971; Е. Д. Свет — Молдавская 1958).

Среди наиболее частых эндокринных осложнений при применении традиционных нейролептиков описывались ожирение, галакторея, нарушения менструального цикла (олигоменорея, гипоменорея, аменорея и дисменорея), половые расстройства (задержка эякуляции, болезненность и отсутствие оргазма, снижение либидо и ослабление эрекции, подавление сперматогенеза), патология функции щитовидной железы.

Проведенный нами анализ литературных данных по различным аспектам эндокринных расстройств, возникающих в процессе терапии психотропными средствами, указывает на ряд противоречий, которые очевидно связанны с рядом причин, а именно: малыми выборками исследуемого материала, различными временными рамками терапии, отсутствием учета смены препарата, выборочных исследуемых данных, разнородностью клинических групп и др. Это касается как клинических, так и лабораторных исследований. В то же время, большинство авторов (Г. Лакман, 3. Эренраут 1988; Allison D.B. 1999; Meltzer H.Y.1985; Kleinberg D.L. 1999) сходятся во мнении о значительном влиянии нейролептических препаратов на функцию передней доли гипофиза, следствием которого, в частности, является повышение уровня пролактина крови.

В связи с этим нейроэндокринные исследования являются оправданными и актуальными, поскольку это позволяет выявить особенности гормонального статуса и эндокринные дисфункции при применении атипичных нейролептиков и способствовать их коррекции.

Цель исследования.

Определение особенностей нейроэндокринных эффектов длительной терапии рисперидоном у больных с шизоаффективным расстройством и параноидной шизофренией, а также разработка способа их коррекции.

Задачи исследования:

1. Изучить клинико-эндокринные нарушения у больных с шизоаффективным расстройством и параноидной шизофренией в процессе длительной терапии рисперидоном;

2. Определить влияние морфоконституции на динамику нейроэндокринных показателей в процессе терапии рисперидоном у больных с шизоаффективным расстройством и параноидной шизофренией;

3. Исследовать динамику гормональных показателей на фоне терапии рисперидоном;

4. Определить особенности корректирующей терапии бромокриптином нейролептической гиперпролактинемии.

Научная новизна и теоретическая значимость.

Научная новизна и теоретическая значимость исследования заключается в том, что впервые была дана комплексная оценка развития клинических и гормональных аспектов нейроэндокринных побочных эффектов на фоне длительной терапии рисперидоном, в сравнении с типичным нейролептиком галоперидолом. Были рассмотрены структурно — динамические характеристики эндокринных дисфункций и показатели уровней гормонов в зависимости от половой принадлежности, длительности терапии, вида нейролептического препарата и типа морфоконституции. Выявлена роль морфоконституциональной предиспозиции в формировании и развитии эндокринных дисфункций. Разработана методика коррекции нейролептической гиперпролактинемии с использованием дофаминомиметика бромокриптина.

Практическая значимость исследования.

Выявленные особенности развития нейроэндокринных дисфункций на фоне терапии рисперидоном позволят своевременно прогнозировать и проводить профилактику развития эндокринных нарушений. Разработанная терапевтическая методика с применением бромокриптина в целях коррекции синдрома нейролептической гиперпролактинемии, позволит улучшить соблюдение режима приёма препарата у больных, нуждающихся в длительной противорецидивной терапии.

Внедрение в практику.

Основные результаты исследования внедрены в работу амбулаторного и стационарного звеньев МНИИП, клинической психиатрической больницы № 4 им. Ганнушкина. 7.

ВЫВОДЫ.

1. Противорецидивная терапия нейролептиками, как типичными (галоперидол), так и атипичными (рисперидон) больных с шизоаффективным расстройством и параноидной шизофренией сопровождается развитием определённого спектра нейроэндокринных побочных эффектов, включающих расстройства половой функции, галакторею, повышение массы тела и усиление аппетита.

2. Структурно-динамические характеристики нейроэндокринных дисфункций имеют специфические особенности в зависимости от половой принадлежности, длительности терапии, вида нейролептического препарата, а также морфоконституциональной предиспозиции.

3. У всех обследованных пациенток женского пола структура эндокринных побочных эффектов характеризовалась сочетанием нарушений менструального цикла, галактореи, повышения массы тела и усиления аппетита. У пациентов мужского пола в 52% случаев встречалось сочетание снижения либидо, снижения потенции и нарушения эякуляции с повышением массы тела и усилением аппетита и в 48% случаев эндокринные дисфункции были представлены только повышением массы тела и усилением аппетита.

4. При принципиальном сходстве структуры нейроэндокринных побочных эффектов, развившихся в процессе терапии рисперидоном и галоперидолом, проведенное исследование позволило выделить различие, как в частоте встречаемости, так и в характере динамики клинических проявлений.

4.1. Частота встречаемости повышения массы тела, усиления аппетита и галактореи на всех этапах терапии рисперидоном была значимо выше, чем на терапии галоперидолом.

4.2. Частота встречаемости эндокринных дисфункций при терапии рисперидоном имела тенденцию к уменьшению при длительной терапии более 9−12 мес., тогда как при терапии галоперидолом частота побочных эффектов оставалась стабильной.

5. Средний уровень пролактина в подгруппах на терапии рисперидоном был достоверно выше, чем в соответствующих подгруппах сравнения на протяжении всех этапов исследования, однако он имел тенденцию к снижению к 9−12 мес. терапии, тогда как средние уровни пролактина в подгруппах на терапии галоперидолом на разных этапах исследования значительно не различались друг от друга. Уровни тереоидных гормонов и тестостерона, как у женщин, так и у мужчин были в пределах допустимой нормы.

6. Эндокринная морфоконституция является своеобразной предиспозицией в развитии доминирующих эндокринных расстройств в процессе нейролептической терапии. Установлено, что у пациенток с маскулинным морфотипом чаще развивается галактореяс инфантильно — маскулинным и инфантильным — нарушения менструального циклау пациенток с бисексуальной морфоконституцией — повышение массы тела с абдоминальным отложением подкожножировой клетчаткиа у пациенток с условнопропорциональным морфотипом эндокринные дисфункции возникают реже и имеют меньшую степень выраженности. В структуре эндокринных нарушений пациентов мужского пола с евнухоидным, фемининным и инфантильным морфотипом доминирующее положение занимают сексуальные дисфункции.

7. Применение дофаминомиметика бромокриптина является эффективным методом коррекции нейролептической гиперпролактинемии, которое способствует нормализации содержания уровня пролактина в крови и редукции клинических проявлений гиперпролактинемии.

8. При курсовом применении бромокриптина прогностически благоприятными факторами оказались: гармоничная редукция побочных эффектов в середине курса лечения, сочетающаяся с нормализацией уровней пролактина.

Курс лечения оказался неэффективным у больных с наличием прогностически неблагоприятных факторов, таких как значительная выраженность в структуре побочных эффектов повышения массы тела в сочетании с нарушениями менструального цикла, на фоне тенденции к повышению содержания уровня пролактина в крови.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

.

Для изучения особенностей нейроэндокринных нарушений, возникающих на фоне длительной противорецидивной нейролептической терапии, в частности, при приёме рисперидона, а также с целью прогнозирования развития эндокринных дисфункций и разработки методов их коррекции, был обследован 251 больной (226 женщин и 25 мужчин) с диагнозами шизоаффективное расстройство и параноидная шизофрения. Средний возраст пациентов составил 32,1±0,8 лет. Основную группу на терапии рисперидоном составили 155 пациентов (130 женщин и 25 мужчин), средняя суточная доза рисперидона составляла 2,5±0,25 мг/сут. В качестве группы сравнения изучались больные женского пола (96 чел.) находящиеся на длительной монотерапии галоперндолом, средняя суточная доза которого составляла 15±0,9 мг. Все пациенты находились на амбулаторном противорецидивном лечении и обследовались на момент обращения.

Основными критериями отбора больных являлись: возраст от 18 до 45 летверифицированные диагнозы по МКБ-10 параноидной шизофрении (F-20) и шизоаффективного расстройства (F-25) — монотерапия рисперидоном и галоперндолом, отсутствие органических заболеваний ЦНС, эндокринных заболеваний, беременности и лактации.

Основными методами исследования были клинико-психопатологический, клинико-эндокринологический, биохимический и антропометрический. Обработка статистических данных и оценка результатов проводилась при помощи компьютерных программ Statistica 6.

С целью изучения особенностей динамики клинико-эндокринных и гормональных показателей на определённых этапах длительной противорецидивной терапии основная группа пациентов женского пола распределялась на ряд подгрупп в зависимости от длительности приёма нейролептика. В группу сравнения были включены наблюдения, сопоставимые по психопатологической структуре, полу, возрасту и длительности основного заболевания с основной группой женщин. Сопоставление изучаемых данных проводилось между подгруппами основной группы женщин и их подгрупп сравнения.

При анализе эндокринных побочных эффектов у пациентов мужского пола учитывалось наличие или отсутствие клиники сексуальных нарушений, что привело к формированию двух групп с различным спектром клинико-эндокринных расстройств.

Эндокринные дисфункции на момент исследования выявлялись у всех пациентов. Данные нарушения у больных носили сочетанный характер и были представлены такими проявлениями, как повышение массы тела, усиление аппетита, снижение либидо, а также галактореей, задержкой менструации, олигоменорей у женщин и нарушением эякуляции у мужчин. С помощью лабораторного исследования у всех пациентов была выявлена гиперпролактинемия, показатели уровней тиреоидных гормонов были в пределах нормы, тогда как уровни тестостерона у пациентов мужского пола, в отличии от пациенток женского пола, в ряде случаев были снижены. Психическое состояние пациенток в период противорецидивной терапии характеризовалось достаточно стойкой ремиссией.

В результате проведенного исследования была выявлена общая тенденция, которая отмечалась в подгруппах пациенток на терапии рисперидоном. Было отмечено, что частота встречаемости повышения массы тела, усиления аппетита и галактореи постепенно уменьшается с увеличением длительности приёма препарата. Нарушения менструального цикла, которые протекали в виде задержки менструации и олигоменореи, а также снижение либидо, в меньшей степени зависели от длительности приёма препарата и их частота на разных этапах терапии периодически варьировала.

Средний уровень пролактина в основных подгруппах последовательно снижался: наиболее высокий уровень пролактина отмечался в первые 3 мес., а минимальный средний уровень пролактина приходился на период свыше 1 года приёма рисперидона.

Структура клинико-эндокринных нарушений в подгруппах сравнения несколько отличалась от таковой на терапии рисперидоном. Прежде всего, обращает на себя внимание тот факт, что частота встречаемости задержки менструации и снижения либидо как на начальных, так и на последующих этапах оставалась высокой у большинства пациенток. Олигоменорея так же несколько чаще отмечалась в этих подгруппах, тогда как частота случаев повышения массы тела, усиления аппетита и галактореи на терапии галоперидолом отмечались значительно реже, особенно на первых трех этапах исследования. Уровни пролактина в подгруппах сравнения были ниже, чем в основных подгруппах, однако не имели тенденции к снижению при увеличении длительности терапии.

Статистические различия, которые были выявлены между основными подгруппами и подгруппами сравнения, заключались в следующем: повышение массы тела и усиление аппетита в первые два этапа, а также галакторея на протяжении первых трёх этапов отмечались достоверно чаще в подгруппах на терапии рисперидоном. Встречаемость задержки менструации в течение первых 3 мес. и количество случаев снижения либидо на протяжении первого и второго этапа была значимо выше у больных, принимающих галоперидол. Кроме того, частота олигоменореи в периоде с 9 мес. до 1 года у пациентов в группе сравнения так же была достоверно выше, чем в соответствующей основной подгруппе.

Что же касается средних уровней пролактина — то они на протяжении всего исследования были достоверно выше в подгруппах на терапии рисперидоном.

После того, как были выявлены особенности структуры и частоты встречаемости клинико-эндокринной симптоматики, а также гормональные показатели уровней пролактина в основных подгруппах и подгруппах сравнения в зависимости от длительности приёма нейролептика, был проанализирован спектр эндокринных расстройств, присущих определенному типу морфоконституции, а также динамика этих дисфункций на протяжении всех пяти этапов исследования.

У пациенток с маскулинным типом МК на терапии рисперидоном из всех эндокринных нарушений наиболее часто встречались галакторея и повышение массы тела. При этом выраженность галактореи на первом этапе достигала значительной величины, а интенсивность увеличения массы тела на протяжении всего исследования в редких случаях превышала 1 кг. в мес. Локализация жировых отложений происходила преимущественно в области верхнего плечевого пояса и груди, что являлось характерным признаком для данного типа МК. Остальные эндокринные нарушения так же присутствовали у этих пациенток, но их количественные и качественные характеристики не отличались от других типов МК. Начальные значения уровня пролактина превышали нормальные показатели, однако относительно других типов МК были минимальными. Затем на этапе с 3 до 6 мес. отмечался значительный подъём уровня пролактина, после которого отмечалась тенденция к снижению и на этапе свыше 1 года средний уровень не отличался от начальных значений.

В подгруппах сравнения у пациенток с маскулинным типом МК среди всех дисфункций наиболее часто за весь период исследования встречалась задержка менструации, степень выраженности, которой имела тенденцию к возрастанию параллельно увеличению длительности приёма галоперидола. К другому довольно часто возникающему проявлению гиперпролактинемии у пациентов с маскулинным типом МК можно отнести галакторею. Выраженность галактореи постепенно увеличивалась, начиная с первых 3 мес. и заканчивая периодом с 6 мес. до 1 года, когда отмечалось определённое плато, после которого происходило снижение интенсивности галактореи. Остальные проявления эндокринных дисфункций встречались реже. Уровень пролактина был достаточно стабильным, его максимальный подъём соответствовал 1223 мМЕ/л., а минимальный — 997 мМЕ/л.

При сравнении клинико-эндокринных и гормональных показателей пациенток с маскулинным типом МК на терапии рисперидоном и галоперидолом были выявлены статистически значимые различия по следующим показателям. Повышение массы тела более часто отмечалось у больных, принимающих рисперидон до 6 мес. Частота усиления аппетита в первые 3 мес. и степень выраженности аппетита с 3 до 6 мес., были значимо выше в подгруппе рисперидона. Олигоменорея встречалась чаще на этапе с 6 до 9 мес. в подгруппе больных, принимающих рисперидоноднако выраженность этого симптома была значительно больше у больных, принимающих галоперидол на этапе с 3 до 6 мес. Встречаемость галактореи до 3 мес. и с 6 до 9 мес., а также её выраженность в первые 3 мес. была значимо выше при приёме рисперидона. Уровни пролактина у больных с данным типом МК были значимо выше при приёме рисперидона, за исключением первых 3 мес. приёма нейролептиков, где средний уровень пролактина в обеих группах значимо не различался.

У женщин с инфантильно-маскулинным типом МК наиболее типичным клинико-эндокринным расстройством являлась задержка менструации, которая отмечалась на всём протяжении терапии рисперидоном. Степень выраженности этой дисфункции изначально была выше, чем у пациенток с другими типами МК. Кроме того, для пациенток с инфантильно-маскулинным типом МК, так же, как и для пациенток с маскулинным типом МК, довольно типичным проявлением эндокринной дисфункции являлась галакторея. Наиболее интенсивно галакторея протекала на начальном этапе до 3 мес., при этом у большинства пациенток уровень галактореи достигал спонтанного выделения из молочных желёз. Прибавка в весе у пациенток с данным типом МК, в большинстве случаев, сопровождалась усилением аппетита и наблюдалась до бмес., при этом степень выраженности в первые 3 мес. была достаточно высокой и масса пациенток в среднем за последний месяц увеличивалась в диапазоне от 1 до 2 кг. На этапе от 3 до 6 мес. интенсивность прироста массы снижалась. Также надо отметить, что перераспределение подкожножировой клетчатки в данном случае было диспропорциональным. В частности, за счёт увеличения бигуморального размера у этих пациенток усиливались черты их маскулинизации, тем самым, приближая их к маскулинному типу МК. Динамика уровня пролактина на протяжении всего исследования была следующей: максимальный уровень пролактина приходился на первые 3 мес. терапии рисперидоном 2859 мМЕ/л, затем, с возрастанием длительности терапии отмечалась тенденция к его планомерному снижению до 1367мМЕ/л.

В подгруппах сравнения у женщин с инфантильно-маскулинным типом, ^ так же основное место в структуре эндокринных нарушений занимает задержка менструации, которая отмечалась у большинства больных на протяжении всех этапов исследования, причём выраженность задержки менструации на протяжении всех этапов была максимальной. Второй по встречаемости эндокринной дисфункцией являлось снижение либидо, частота которого в первых 6 мес. достигала 100%. В дальнейшем это нарушение имело тенденцию к снижению. Галакторея, по сравнению с перечисленными дисфункциями, у пациенток встречалась реже, в 37% случаев. Остальные эндокринные нарушения, хотя и присутствовали в структуре эндокринных дисфункций, но не являлись доминирующими в данном типе МК на терапии галоперндолом. Пиковое значение уровня пролактина отмечалось на этапе с 3 до 6 мес. (1899±112 мМЕ/л), а минимальное значение уровня пролактина на этапе с 9 мес. до 1 года (1123±263 мМЕ/л).

Статистически значимые различия у пациенток с инфантильно-маскулинным типом МК из основных подгрупп и подгрупп сравнения заключались в следующем: повышение массы тела и усиление аппетита на терапии рисперидоном происходило чаще в течение первых 6 мес. Галакторея более часто встречалась у больных на фоне терапии рисперидоном в первые 3 мес. приёма препарата. Противоположная тенденция отмечалась в отношении сексуальных нарушений, представленных снижением либидо. Данное нарушение встречалось чаще на терапии галоперидолом на этапе с 3 до 6 мес. Средние уровни пролактина на терапии рисперидоном были достоверно выше на этапах в первые 3 мес. и с 9 мес. до 1 года.

На протяжении всех этапов терапии рисперидоном в структуре клинико-эндокринных дисфункций пациенток с инфантильным типом МК преобладала задержка менструации, которая отмечалась у 93,4% пациенток. Степень выраженность этой дисфункции от этапа к этапу постепенно возрастала, за исключением больных, принимающих рисперидон более 1 года, где отмечалось некоторое снижение этого показателя. Случаи повышения массы тела, усиленного аппетита и олигоменореи не являлись характерными для данного типа МК. При этом всё же стоит отметить, что при повышении массы тела распределение подкожножировой клетчатки у пациенток с инфантильным типом МК было равномерным. Остальные дисфункции также отмечались у данных пациенток, однако ведущим эндокринным нарушением всё же оставалась задержка менструации. Максимальный подъём среднего уровня пролактина был зафиксирован в первые 3 мес. приёма рисперидона 2949 мМЕ/л., а минимальный — после 1 года — 1160МмЕ/л.

Схожая картина наблюдалась и у пациенток с инфантильным типом МК из подгрупп сравнения, где так же в структуре эндокринных нарушений доминировала задержка менструации. Однако, в отличии от основных подгрупп, повышение массы тела и усиление аппетита отсутствовали. Максимальный подъём уровня пролактина так же отмечался на начальном этапе до 3 мес. 1175±425 мМЕ/л., а минимальный приходился на этап с 3 до 6 мес. 743±265 мМЕ/л.

Статистически значимые различия у пациенток с данным типом МК на терапии рисперидоном и галоперидолом были выявлены по встречаемости повышения массы тела и выраженности галактореи, которая у больных в подгруппе рисперидона была достоверно выше в первые 3 мес., терапии. Уровни пролактина на протяжении всех периодов исследования были значимо выше у пациенток, принимающих рисперидон.

Рассматривая клинико-эндокринологическую картину пациенток с бисексуальным типом МК, можно отметить, что наиболее характерным в данном случае проявлением эндокринного дисбаланса было повышение массы тела. Встречаемость этого проявления составляла 100% в течение первых 6 мес., а затем снижалась. Выраженность повышения массы тела была более высокой в первые 3 мес., а на последующих этапах постепенно снижалась. Также надо отметить специфику в отложении жировых масс с преимущественной локализацией в области бёдер, поясницы и живота. Во многих случаях прибавка массы тела была ассоциирована с повышенным аппетитом. Другим типичным для данного типа МК признаком было снижение либидо, которое отмечалось на протяжении всей терапии рисперидоном. Степень выраженности снижения либидо у больных с бисексуальным типом МК была значительно выше, чем в других типах МК. Олигоменорея так же довольно часто встречалась у этих пациенток, при этом её выраженность постепенно увеличивалась по мере длительности терапии. Остальные дисфункции хотя и отмечались у пациенток с этим типом МК, но не являлись ведущими.

В первые 3 мес. значения пролактина были максимальными, даже по сравнению с другими типами МК (2960±320 мМЕ/л), затем в период с 3 до 6 мес. отмечалось его резкое снижение до 1028±338 мМЕ/лна последующих этапах уровни пролактина периодически колебались.

В группе сравнения у женщин с бисексуальным типом МК первое место в структуре эндокринных нарушений занимала олигоменорея, встречаемость и выраженность которой была выше, чем в остальных типах МК, причём выраженность олигоменореи увеличивалась параллельно длительности терапии. Другой типичной дисфункцией для данного типа МК являлось снижение либидо, по частоте развития уступая лишь инфантильно-маскулинному типу, а по степени выраженности являясь самой высокой. Так же в ряд ведущих эндокринных нарушений можно отнести повышение массы тела и усиление аппетита, частота и выраженности которых была выше соответствующих показателей в других типах МК. Галакторея отмечалась у этих пациенток в 33,2% случаев, однако выраженность данного проявления, особенно с 6 мес. и включая пациентов с терапией более 1 года, держалась на стабильно умеренном уровне и соответствовала струйным выделениям. Такое нарушение, как задержка менструации не входила в число ведущей симптоматики, характерной для данного типа МК.

Уровень пролактина достигал своего максимального значения 1879±230 мМЕ/л на этапе с 3 до 6 мес., после чего постепенно снижался и достигал своего минимального значения на этапе с 9 мес. до 1 года — 1111±32 мМЕ/л.

Различия в клинико-эндокринной и гормональной картине у пациенток с бисексуальным типом МК в основных подгруппах и подгруппах сравнения достигали уровня статистической значимости по следующим показателям. Повышение массы тела чаще отмечалось у больных на терапии рисперидоном в первые 3 мес. Встречаемость и выраженность усиления аппетита была выше в подгруппах рисперидона на этапе с 3 до 6 мес. На начальном этапе в первые 3 мес. олигоменорея достоверно чаще отмечалась у пациентов в подгруппе галоперидола, кроме того и выраженность этого нарушения в это время была значимо выше. Выраженность галактореи была достоверно выше у больных, принимающих рисперидон в первые 3 мес.

Уровни пролактина у больных, принимающих рисперидон, были значительно выше в первые 3 мес. и после 1 года, тогда как у больных, принимающих галоперидол, уровень пролактина был достоверно выше с 3 до 6 мес. На остальных этапах значимые различия в уровнях пролактина отсутствовали.

Частота встречаемости и степень выраженности эндокринных дисфункций у пациенток с условнопропорциональным типом МК на терапии рисперидоном носила умеренный характер на всём протяжении исследования. В структуре эндокринных нарушений превалировала галакторея, встречаемость и выраженность которой была наиболее высокой в первые 3 месна последующих этапах эти показатели снижались. Повышение массы тела у пациенток отмечалось до 9 мес. терапии, при этом от этапа к этапу встречаемость данного нарушения становилась меньше. Наиболее выраженное повышение массы тела происходило в первые 3 мес. Распределение подкожножировой клетчатки у больных с данным типом МК происходило равномерно. Случаи повышения аппетита отмечались у пациенток до 6 мес. терапии, при этом выраженность усиления аппетита была низкой. Задержка менструации у больных отмечалась на протяжении всего исследования. Её встречаемость была незначительно выше, чем у пациенток с бисексуальным типом МК, а выраженность минимальная, по сравнению с другими типами МК. Олигоменорея встречалась ещё реже, чем задержка менструации, а выраженность данного нарушения была так же наименьшей относительно других типов МК. В первые полгода снижение сексуального влечения было характерно для половины всех пациенток. Затем к 1 году количество случаев данного расстройства снижалось. Степень выраженности снижения либидо по сравнению с другими типами МК была наименьшей.

Уровень пролактина на протяжении 1 года приёма рисперидона находился на стабильно высоком уровне, при этом наибольший подъём был отмечен на этапе с 9 мес. до 1 года, он составлял 219±251 мМЕ/л. После 1 года средний уровень пролактина значительно снижался и достигал своего минимального значения 1543±157 мМЕ/л.

У пациенток с условнопропорциональным типом МК в группе сравнения так же, как и у пациенток из основной группы, встречаемость и выраженность эндокринных дисфункций была относительно невысокой. При этом олигоменорея и снижение либидо, занимали основное место в структуре эндокринных нарушений. Частота олигоменореи периодически колебалась, а выраженность постепенно возрастала. Снижение либидо до 3 мес. встречалось у половины женщин, затем количество этого нарушения снижалось и к 9 мес. возвращалось к исходному уровню. Степень выраженности снижения либидо достигала умеренных показателей практически на всех этапах за исключением с 3 до 6 мес., когда либидо было снижено максимально у всех пациенток. Остальные эндокринные нарушения встречались реже, а их выраженность значимо не выделялась по сравнению с другими типами МК.

Уровень пролактина периодически колебался: от своего минимального значения 1122±96 мМЕ/л в период с 6 до 9 мес. и до максимального значения 1534±96 мМЕ/л в период с 9 мес. до 1 года.

Статистически значимые различия у пациенток с условнопропорциональным типом МК из основных подгрупп и подгрупп сравнения были выявлены только по уровням пролактина, которые были значимо выше у больных на терапии рисперидоном на этапах с 3 до 6 мес., с 6 до 9 мес. и с 9 мес., до 1 года.

Как было ранее упомянуто, группа мужчин в соответствии с клинико-эндокринной симптоматикой была разделана на две группы: с сексуальными расстройствами (1) и без сексуальных расстройств (2).

В первую группу вошло 13 мужчин. Клинико-эндокринные дисфункции в этой группе были представлены: снижением либидо 69%, снижением потенции 54% и нарушением эякуляции 62%. Помимо сексуальных расстройств у части пациентов также отмечалось повышение массы тела в 23% и усиление аппетита — 38% случаев.

Во вторую группу вошло 12 мужчин. Клинико-эндокринные нарушения были представлены повышением массы тела, которое отмечалось у 67% пациентов и усилением аппетита в 50% случаев.

С целью выяснения возможных причин, которые могли привести к развитию сексуальных нарушений, мы сравнили различные характеристики пациентов в этих двух группах. В результате было выявлено, что в первой группе длительность основного заболевания и продолжительность приёма рисперидона была достоверно меньше, а суточная доза была достоверно выше. Средний уровень пролактина был достоверно выше, а средний уровень тестостерона ниже в первой группе, по сравнению со второй группой. Распределение по типам МК указывало на значимое преобладание типа, А (евнухоидный, инфантильный и фемининный тип) в группе больных с сексуальными дисфункциями.

Таким образом, на основании проведённого исследования допустимо предположить, что основные клинические проявления эндокринных дисфункций в процессе терапии нейролептиками являются следствием гиперпролактинемии. В связи с этим, представляется оправданным применение препаратов из группы дофаминомиметиков с целью коррекции вышеуказанных расстройств.

С целью изучения особенностей корректирующей терапии 52 пациенткам была проведена терапия бромокриптином, который назначался в стандартной дозировке 5 мг в сутки в течение одного месяца.

В результате применения бромокриптина в качестве корректора эндокринных побочных эффектов рисперидона положительная динамика отмечалась в 84,6% случаев (44 чел.). Из них в группу респондеров (I) вошло 32,7% случаев (17 больных), а в группу частичных респондеров (П) вошло 51,9% (27 больных).

Положительная динамика, отмеченная в группе (I), характеризовалась следующими особенностями: на 1 — 2-й неделе лечения отмечалась нормализация аппетита и, как следствие этого, спустя 3 недели стабилизировалась масса тела. Интенсивность выделений при галакторее снижалась в течение 2 недель и концу 1 мес. у большинства больных галакторея полностью исчезала. К моменту окончания терапии у женщин полностью восстанавливалась регулярность менструального цикла. Однако стоит отметить, что у 2 пациенток при возобновлении регулярности цикла менструации оставались достаточно скудными, что позволяет говорить о симптомах олигоменореи. Нормализация либидо у пациенток отмечалось на 3 — 4 неделе приёма бромокриптина, а в тех случаях, где эта дисфункция ещё сохранялась, её интенсивность была ниже фоновой.

До коррекции средний уровень пролактина в этой группе превышал допустимую норму и соответствовал 1381±103 мМЕ/л., через 1 мес. средний уровень пролактина снизился до 540±45 мМЕ/л, и соответствовал нормативным показателям.

В группе частичных респондеров (П) также отмечалась положительная динамика клинических проявлений эндокринных нарушений, однако в отличие от группы респондеров, редукция симптоматики происходила не столь гармонично и с меньшим темпом. Только в конце 3 недели отмечалось снижение интенсивности выделений при галакторее, а её полная редукция к концу коррекции была отмечена у 26% пациенток. Нормализация либидо происходила у больных только на 4 неделе терапии и к окончанию 1 мес. выраженность данной симптоматики у больных снизилась, а полное восстановление либидо было отмечено только у 1 пациентки. Динамика редукции усиленного аппетита соответствовала общим тенденциям, которые были отмечены в группе респондеров, однако стабилизация массы тела в группе частичных респондеров происходила несколько позже, на 4 неделе терапии. Восстановление регулярности менструального цикла после коррекции было отмечено у 22% пациенток. Менее значимая динамика наблюдалась в отношении олигоменореи, которая полностью редуцировалась только у 2 пациенток.

Средний уровень пролактина после коррекции — 1675±89 мМЕ/л. превышал допустимую норму, но был значимо ниже фонового — 2454±122 мМЕ/л.

В группу нонреспондеров (III) вошло 8 больных 15,4%. Эффективность коррекции эндокринных дисфункций была низкой или отсутствовала. Положительная динамика, которая отмечалась в этой группе, заключалась в достоверном снижение количества случаев повышения массы тела и олигоменореи, при этом нормализация аппетита и стабилизация массы тела, в отличии от групп с положительным ответом, отмечалась только на 4 неделе приёма бромокриптина. Редукция остальной симптоматики была незначительной или отсутствовала.

Неэффективность проводимой коррекции, также отражалась и на гормональных показателях: средний уровень пролактина после коррекции -2137±294 мМЕ/л., даже превышал фоновые показатели (2066±345 мМЕ/л).

При сравнении всех трёх групп между собой с целью определения предпосылок эффективности терапии было выявлено, что в структуре клинико-эндокринных дисфункций группы нонреспондеров преобладало повышение массы тела, которое встречалось намного чаще (75%) и происходило более интенсивно, чем в группах с положительным ответом на корректирующую терапию, причем эта разница с группой респондеров, где частота повышения массы тела соответствовала 29%, достигает статистической значимости. Нарушения менструального цикла, связанные с задержкой менструации и олигоменореей, также встречались чаще и протекали более выражено в группе нонреспондеров. Статистический анализ показал, что, встречаемость этих двух дисфункций (50% и 38%) была достоверно выше в III группе, чем в группе II (29% и 18%). Темп редукции повышения массы тела, усиления аппетита и галактореи в группе нонреспондеров был ниже, чем в группах с положительным терапевтическим ответом, а уровень пролактина после коррекции в группе нонреспондеров имел тенденцию к увеличению.

Таким образом, факторами, снижающими эффективность корректирующей терапии бромокриптином могут служить: значительная выраженность в структуре побочных эффектов повышения массы тела в сочетании с нарушениями менструального цикла, на фоне тенденции к повышению содержания уровня пролактина в крови.