Анализ антидеструктивного эффекта метотрексата и низких доз глюкокортикоидов при ревматоидном артрите в реальной клинической практике

Ревматоидный артрит (РА) — наиболее распространенное и тяжелое из всех воспалительных заболеваний суставов, поражающее 0,12−0,7% [2] населения, в основном лиц трудоспособного возраста, и приводящее к быстрой инвалидизации [22, 181], уменьшению продолжительности жизни пациентов [9, 161], и к появлению в связи с этим больших социальных проблем.

Согласно официальной статистике, в Российской Федерации в 2003 г. было зарегистрировано 280 тыс. пациентов с подтвержденным РА (260 тыс. взрослых и 20 тыс. подростков), из которых боле 26 тыс. приходилось на впервые заболевших.

Наиболее часто РА заболевают лица в возрасте максимальной профессиональной активности. Средний возраст начала заболевания для женщин составляет 40,8 года, а для мужчин-44,6 года [160]. Показано также, что средняя продолжительность жизни при РА достоверно — на 1015 лет — короче ожидаемых возрастных уровней, а 5-летняя выживаемость у больных с системными вариантами РА не превышает 50% [28]. О тяжести заболевания говорит тот факт, что около 90% пациентов становятся нетрудоспособными в течение 20 лет после установления диагноза [68]. Кроме того, 25% пациентов с РА в течение 6 лет после начала заболевания теряют трудоспособность [231]. Причиной инвалидизации больных служит как высокая активность РА, так и необратимые быстро наступающие органические изменения целостности суставов, и, прежде всего разрушение их костно-хрящевого остова, неизменно приводящее больных к полной потере ими трудоспособности. Экономический ущерб, причиняемый РА, сопоставим с затратами на лечение ишемической болезни сердца и опухолевых заболеваний [49].

Одной из основных задач фармакотерапии РА является поиск препаратов, способных быстро и стойко подавить воспаление в суставах, предотвратить дальнейшее прогрессирование заболевания. Правильно подобранная патогенетическая терапия способна затормозить прогрессирование патологического процесса, отдалить или предотвратить потерю трудоспособности, уменьшить вероятность развития серьезных осложнений, а в ряде случаев — вызвать стойкую ремиссию. Достижение полной ремиссии РА удается в очень редких случаях [44]. Терапия РА заключается в сочетанием применении двух классов лекарственных средств: противовоспалительных и базисных антиревматоидных препаратов.

Базисные препараты (БП) составляют основу патогенетической терапии РА, тормозя повышенную активность иммунной системы. Лечебный эффект БП развивается через несколько месяцев и столь же долго сохраняется после их отмены, подавляя не только активность заболевания, но и коррелируя иммунологические нарушения, лежащие в основе РА, а также замедляя темпы суставной деструкции, и в т. ч. уменьшение эрозивных изменений (например, при терапии метотрексатом). Агрессивное контролирование активности заболевания необходимо как на поздних, так и ранних стадиях болезни [44]. Ранняя стадия РА характеризуется максимальным воспалением суставов с быстрым появлением эрозий [15, 81, 123], а также потерей минеральной плотности костной ткани. В этом смысле показательно, что позднее назначение лечения больным РА, как и быстрая деструкция суставов в течение первых лет болезни, предвещают плохой исход. В связи с этим одним из главных принципов лечения РА является раннее назначение базисных препаратов всем больным РА [8, 24, 182]. Помимо назначения базисных препаратов, максимальное действие которых развивается постепенно, теоретически обоснованным является использование глюкокортикоидов (ПС).

ГК, относящиеся к классу противовоспалительных препаратов, в низких дозах оказывают также иммунодепрессивное, т. е. патогенетическое г действие. Это вызывает предположение о наличии у данной группы препаратов базисного эффекта, проявляющегося торможением прогрессирования заболевания — нарастания деструкции хрящевой и костной тканей [51, 128, 228]. Нельзя исключить, что у некоторых классических базисных препаратов иммунодепрессивные свойства могут сочетаться с противовоспалительными (прежде всего у метотрексата). Все это отчасти уравнивает лечебные возможности БП с ГК. Если отнести к классу базисных лекарственных средств и ГК, то у этих препаратов сочетание ярко выраженных иммунодепрессивных и противовоспалительных свойств оказывается наиболее очевидным. Несмотря на четко очерченные ограничения к применению ГК и возможность развития выраженных побочных эффектов, стероиды по-прежнему продолжают широко использоваться в повседневной практике лечения РА. Это обусловлено тем фактом, что ГК, в отличие от других препаратов, достоверно эффективны и тормозят косгно-хрящевую деструкцию суставов [4, 6, 14]. Данные препараты в настоящее время широко используются более чем у 80% пациентов РА [180, 183, 195], в том числе на ранних стадиях заболевания и, особенно у лиц старше 60 лет. Предпринятое в США исследование по изучению частоты и тактики применения ГК у больных РА показало, что частота их применения значительно превышает прогнозируемую из общепринятых показаний к их применению [71]. По-видимому, это связано с высокой вариабельностью течения РА, диктующей индивидуальность подхода в применении этой группы препаратов, так и с максимальной выраженностью их противовоспалительного действия [131].

Заслуживает внимания дозирование метотрексата (МТХ) и ГК. Если дозы МТХ в лечении РА отработаны, то о ГК по этому поводу идут многочисленные дискуссии. Мы предполагали изучить влияние на прогрессирование РА низких доз ГК, принимая во внимание прежде всего их относительную безопасность и данные о протективном влиянии препаратов этой группы на деструкцию суставов [130].

При РА применение низких доз ГК позволяет получить не только симптоматический эффект, но и в комбинации с «базисными» противоревматическими препаратами, вероятно, создает реальные предпосылки для модификации течения болезни, снижения скорости прогрессировал ия деструктивного процесса в суставах. Различия в механизмах действия МТХ и ГК, а также высокий лечебный эффект обоих препаратов приводит к целесообразности их комбинированного применения у больных РА.

Цель работы.

Анализ и сопоставление клинического, антидеструктивного и антиангиогенного эффектов длительной комбинированной терапии и монотерапии метотрексатом и низкими дозами глюкокортикоидов при ревматоидном артрите.

Задачи исследования.

1. Оценить эффективность и переносимость МТХ и низких доз ГК при монотерапии и комбинированном назначении.

2. Оценить влияние длительной комбинированной терапии и монотерапии МТХ и низкими дозами ГК на рентгенологическое прогрессирование деструкции суставов при РА.

3. Оценить влияние длительной комбинированной терапии и монотерапии МТХ и низкими дозами ГК на минеральную плотность костной ткани при РА.

4. Сопоставить клинический лечебный эффект рассматриваемой терапии и ее влияние на прогрессирование суставной деструкции.

5. Оценить взаимосвязь сосудистого эндотелиального фактора роста с клинико-лабораторными показателями активности и прогрессированием деструкции суставов при комбинированной терапии и монотерапии МТХ и низкими дозами ГК.

Научная новизна работы.

Впервые проведено 24-месячное проспективное исследование эффективности комбинированной терапии МТХ и низкими дозами ГК в сопоставлении с монотерапией МТХ и низкими дозами ГК. При длительной терапии МТХ в сочетании с низкими дозами ГК отмечено торможение, а в некоторых случаях и регрессия суставной деструкции при РА. Установлено, что в группе сочетанной терапии МТХ и низкими дозами ГК снижение уровня сывороточного СЭФР коррелировало не только с клинико-лабораторными показателями активности заболевания, но и с меньшей скоростью прогрессирования рентгенологических показателей РА через 12 и 24 месяцев исследования. Показано, что уровень СЭФР можно считать одним из факторов, влияющих на костно-хрящевую деструкцию суставов при РА. Установлено, что присоединение низких доз ГК (до 10 мг /сутки) к МТХ усиливает общий базисный эффект терапии.

Практическая ценность работы.

Результаты работы позволяют рекомендовать присоединение низких доз ГК (до 10 мг/сутки) к МТХ при лечении больных РА со средней и высокой степенью активности РА независимо от стадии заболевания. Большая длительность заболевания не является противопоказанием к назначению ГК, поскольку и при многолетнем течении РА они проявляют антидеструктивный эффект. Особенно обосновано назначение низких доз ГК в сочетании с МТХ при длительности РА до 2-х лет, когда следует ожидать более выраженного торможения суставной деструкции.

Положения, выносимые на защиту.

1. Комбинированная терапия МТХ и низкими дозами ГК приводит к достоверному снижению активности РА по сравнению с монотерапией МТХ и ГК.

2. Назначение низких доз ГК (до 10 мг/сутки) в сочетании с МТХ (15 мг/неделю) больным РА приводит к более выраженному замедлению костно-хрящевой деструкцию суставов по сравнению с монотерапией МТХ и ГК.

3. Для увеличения эффективности терапии МТХ предпочтительнее назначение низких доз ГК в раннюю стадию заболевания.

4. СЭФР может считаться одним из факторов, оказывающих существенное влияние на суставную деструкцию при РА.

Объем и структура диссертации.

Диссертация изложена на 167 страницах машинописного текста и состоит из введения, 4 глав, выводов, практических рекомендаций и списка используемой литературы. Последний включает 237 литературных источников, в том числе 38 отечественных и 199 иностранных. Диссертация иллюстрирована 26 таблицами, 56 рисунками и 4 клиническими примерами.

выводы.

1. Комбинированная терапия метотрексатом и низкими дозами глюкокортикоидов (МТХ+ГК) по сравнению с монотерапией МТХ и ГК обнаружила наиболее выраженный лечебный эффект через 6 месяцев от начала терапии. Этот эффект сохранялся на том же уровне до 24 месяцев исследования.

2. При индивидуальной оценке эффективности по критериям ACR количество больных, достигших 70% улучшения через год исследования, было достоверно больше (р<0,05) в группе МТХ+ГК (40%), чем в группах монотерапии МТХ (22,8%) и низкими дозами ГК (13,3%). В группе комбинированной терапии МТХ и низкими дозами ГК через 12 и 24 месяцев лечения клиническое улучшение по критериям EULAR отмечалось у всех пациентов.

3. Переносимость монотерапии МТХ и ГК, комбинированной терапии МТХ и низкими дозами ГК существенно не различалась (частота побочных эффектов составила 32,5%, 36,6% и 41,3%, соответственнор>0,05).

4. Установлено более выраженное замедление деструктивных изменений в костной и хрящевой тканях суставов через 12 и 24 месяцев исследования в группе МТХ+ГК (у 71,5% и 85,7% больных, соответственно) по сравнению с монотерапией МТХ (51% и 63%, соответственно) и монотерапией ГК (53% и 46%, соответственно). Таким образом, присоединение низких доз ГК (до 10 мг/сутки) к МТХ усиливало базисный эффект терапии.

5. Максимальная выраженность торможения костно-хрящевой деструкции наблюдалась у больных с ранним РА (длительность заболевания до 2-х лет) при комбинированной терапии МТХ и низкими дозами ГК.

6. Замедление суставной деструкции при комбинированном лечении МТХ и низкими дозами ГК не зависело от противовоспалительного эффекта терапии (р>0,05).

7. Лечение больных РА низкими дозами ГК и их комбинацией с МТХ не приводило к большему снижению минеральной плотности костной ткани по сравнению с монотерапией МТХ.

8. Выявлено снижение уровня СЭФР во всех трех исследуемых группах через 12 месяцев терапии. При этом показатели СЭФР через 1 год достигли нормальных значений только в группе МТХ+ГК. Через 2 года исследования достоверная положительная динамика уровня СЭФР (снижение показателей до нормальных цифр) отмечена в группах МТХ+ГК (р=0,008) и МТХ (р=0,016).

9. Снижение уровня сывороточного СЭФР при терапии МТХ+ГК достоверно коррелировало как с улучшением клинико-лабораторных параметров заболевания, так и с меньшей скоростью прогрессировать! рентгенологических показателей РА (с индексом Larsen и SENS через 12 мес. — R=0,62, р=0,018- через 24 мес. — R=0,7, р=0,002).

— 142.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. При высокой клинико-лабораторной активности РА, неэффективности НПВП и недостаточном эффекте монотерапии МТХ может быть рекомендовано включение в терапию низких доз ГК (до 10 мг/сутки).

2. Низкие дозы ГК могут быть использованы независимо от возраста пациентов и длительности РА.

3. Назначение комбинированной терапии МТХ в сочетании с низкими дозами ГК наиболее обосновано при длительности заболевания до 2-х лет, когда от этой терапии можно ожидать выраженный клинический и антидеструктивный эффекты.

— 143.