Диплом, курсовая, контрольная работа
Помощь в написании студенческих работ

Генетическая гетерогенность наследственной предрасположенности к гипертонической болезни

Диссертация: Генетическая гетерогенность наследственной предрасположенности к гипертонической болезни
ДиссертацияПомощь в написанииУзнать стоимостьмоей работы

Впервые проведено сравнительное исследование роли различных генов генетической предрасположенности в развитии ЭАГ в группах больных гипертонической болезнью в детском, подростковом возрасте и у взрослых, а также с изолированной гестационной артериальной гипертензией. Показана ассоциация симпатоадреналовой формы ЭАГ как у детей, так и у взрослых больных, с ОНП в гене АЕЖВ2, который функционирует… Читать ещё >

Содержание

  • Список сокращений
  • Глава 1. Обзор литературы
    • 1. 1. Артериальная гипертензия как предмет изучения
    • 1. 2. Наследственность и артериальная гипертензия
    • 1. 3. Генетические факторы эссенциальной артериальной гипертензии у детей и подростков
    • 1. 4. Критерии отбора генов для нашего исследования ассоциации с гипертонической болезнью
  • Глава 2. Материалы и методы исследования
    • 2. 1. Пациенты
    • 2. 2. Характеристика подгрупп пациентов
      • 2. 2. 1. Эссенциальная артериальная гипертензия у взрослых
      • 2. 2. 2. Гипертония беременных
      • 2. 2. 3. Детская эссенциальная артериальная гипертензия
    • 2. 3. Методы исследования генетических вариаций
    • A. Выделение ДНК
  • Б. Амплификация ДНК
    • B. Оценка качества ПЦР
  • Г. Электрофоретический анализ исследуемой ДНК
  • Д. Статистический анализ результатов эксперимента
  • Глава 3. Результаты исследования эссенциальной артериальной гипертензии и их обсуждение
    • 3. 1. Эссенциальная артериальная гипертензия взрослых
      • 5. 1. 1. Анализ частот аллельных вариантов отдельных полиморфизмов
      • 3. 1. 2. Анализ сопряжения и частот комбинаций некоторых полиморфизмов
    • 3. 2. Детская и подростковая ЭАГ
      • 3. 2. 1. Анализ частот отдельных полиморфизмов
      • 3. 2. 2. Анализ сочетаний некоторых полиморфизмов
  • Глава 4. Гипертония беременных
    • 4. 1. Изолированная гестационная артериальная гипертензия
      • 4. 1. 1. Анализ частот аллельных вариантов отдельных полиморфизмов
      • 4. 1. 2. Анализ частот комбинаций некоторых полиморфизмов
    • 4. 2. Синдром преэклампсии-эклампсии
      • 4. 2. 1. Анализ отдельных полиморфных вариантов
      • 4. 2. 2. Анализ частот комбинаций некоторых полиморфизмов

Генетическая гетерогенность наследственной предрасположенности к гипертонической болезни (реферат, курсовая, диплом, контрольная)

Актуальность темы

.

Сердечно-сосудистые заболевания являются бичом современной цивилизации и одной из основных причин смертности взрослого трудоспособного населения [WHO Expert Committee on Hypertension Control, 1996]. Важное место в группе сердечно-сосудистых патологий занимает гипертоническая болезнь, которая приводит к повреждению различных органов и снижает качество и продолжительность жизни [The sixth report of the Joint National Committee on defection, evaluation, and treatment of high blood pressure, 1997]. Данное обстоятельство обусловливает высокую актуальность изучения генетических основ предрасположенности к гипертонической болезни, поскольку позволит развить профилактику и лечение этого заболевания на принципиально новой основе.

На протяжении прошлого столетия представления о природе артериальной гипертензии неоднократно менялись. Первоначально работами английского исследователя Брайта и сотрудников' постулировалась идея о ведущей роли воспалительного или сосудистого поражения почек в генезе болезни [Bright R., 1836].

После изобретения русским военным врачом Н. С. Коротковым непрямого метода определения артериального давления [Коротков.

Н.С., 1905], сделавшего эту процедуру едва ли не самой доступной и распространенной медицинской манипуляцией, стало очевидно, что повышение АД — чрезвычайно распространённый патологический феномен, при этом лишь в относительно небольшом проценте случаев связанный с патологией почек или иных систем (так называемая, симптоматические артериальные гипертензии), а, в большинстве случаев, отражающий расстройства регуляции сосудистого тонуса в силу неизвестных эндогенных причин и обозначенный как первичная, 6 или эссенциальная, артериальная гипертензия (ЭАГ). В 1922 году.

Г. Ф.Ланг впервые постулировал предположение о том, что эссенциальная гипертония является нозологически самостоятельным заболеванием, так называемой «гипертонической болезнью», которая обусловливается своеобразной формой невроза с образованием в коре головного мозга застойных очагов возбуждения с повышением тонуса симпатической нервной системы с первоначально транзиторным, а затем, и устойчивым повышением АД [Ланг Г. Ф., 1950]. Г. Ф. Ланг разработал также концепцию патогенеза болезни, где в качестве факторов усиления кортико-висцеральных расстройств рассматривал психотравмирующие стрессорные воздействия, избыточные потребления поваренной соли, гиподинамию и ожирение, а также курение и избыточное употребление алкоголя [Ланг Г. Ф., 1950].

Следует подчеркнуть, что эти воззрения Г. Ф. Ланга, равно как и термин «гипертоническая болезнь», сохранили своё значение до сих пор [Шляхто Е.В.,.Конради А. О., 2004]. Однако в начале 70-х годов работами Ю. С. Постнова, Диксона и Аоки [Постнов Ю.С., 1975; Dixon.

SH Jr et al., 1971; Aoki К et al., 1973] было показано, что в развитии эссенциальной артериальной гипертензии решающее значение имеет наследственный дефект трансмембранного транспорта ионов натрия и калия с резорбцией в гладкой мускулатуре ионов кальция, усиливающего вазоконстрикторные влияния симпатической нервной системы [Yen ТТ et al., 1974]. Эти работы стимулировали поиск других возможных генетических механизмов развития заболевания путём изучения комплекса метаболических процессов, отвечающих за гомеостаз артериального давления. К настоящему времени стало понятным, что ЭАГ является группой генетически гетерогенных патологических состояний, которые можно отнести к группе сложно наследуемых мультифакториальных заболеваний. Для части форм 7 имеет место менделевское моногенное наследование, при других формах реализация генетической предрасположенности происходит в специфических условиях среды на основе полигенной предрасположенности [Бойцов С.А., 2002; Martinez-Aguayo A, Fardella С, 2009]. Следует подчеркнуть, что характеристики генетических факторов ЭАГ ещё чётко не обрисованы [Martinez-Aguayo A, Fardella С, 2009]. Выявлены некоторые генетические маркёры болезни в виде специфических особенностей состава генов, ассоциирующихся с ЭАГ [Brian J et al., 2003; Martinez-Aguayo A, Fardella C, 2009]. Имеет место противоречивость полученных на различных выборках данных [Brian J et al., 2003; Garcia E. et al., 2003; Martinez-Aguayo A, Fardella C, 2009]. В последнее время появилось понимание, что эта неоднозначность обусловлена генетической гетерогенностью как самого ЭАГ, так и различных этносов и популяций [Martinez-Aguayo A, Fardella С, 2009].

Установление роли тех или иных наследственных факторов в значении риска ЭАГ можно сделать путём сравнительного исследования их взаимосвязи с различными формами артериальной гипертензии на выборках из одной популяции. При этом важным является изучение генов, представляющих основные звенья системы регуляции АД: ренин-ангиотезин-альдостероновой системы (РААС), система вазодилатации, системы симпатоадреналовой регуляции АД, а также системы транспорта липопротеидов низкой плотности.

Существенной представляется пока ещё недостаточно изученная проблема возникновения ЭАГ в раннем возрасте. Ранний дебют болезни при детской и подростковой ЭАГ наиболее достоверно связан с генетическими причинами, так как роль факторов внешней среды, предрасполагающих к развитию ЭАГ у взрослых гиподинамия, курение, алкоголизация и т. п.) в детском возрасте 8 малозначительна [Елзептапп 1С еХ а1., 2009]. Выяснение роли генетических факторов возникновения ЭАГ у подростков и детей является исключительно важным для разработки терапии ЭАГ и профилактики развития болезни в семьях больных.

Другой важной задачей работы мы считали изучение роли генетических факторов в развитии ЭАГ у беременных женщин, что связано с возможностью трансформации ЭАГ беременных в преэклампсию и эклампсию, угрожающих жизни матери и плода [НошиШ V, БесЬепё Я, 2009].

В соответствие со сказанным, были сформулированы следующие цели и задачи исследования.

Цель и задачи работы.

Целью данной работы является сравнительное изучение роли ряда генов в наследственной предрасположенности к развитию ЭАГ среди больных гипертонической болезнью различных возрастных групп и у беременных с гестационной артериальной гипертензией.

Для выполнения этой цели были поставлены следующие задачи.

1) Провести сравнительное изучение ассоциации с артериальной гипертензией однонуклеотидных полиморфзмов (ОНП) в генах, функционирующих в основных путях регуляции артериального давления (АСТ, АСЕ, АБКВ2, N083 и АРОЕ) среди взрослых, а также детей и подростков, больных гипертонической болезнью.

2) Изучить ассоциацию изучаемых генов с гестационной артериальной гипертензией и синдромом преэклампсии-эклампсии.

3) Изучить совместное влияние сочетаний исследуемых генов на риск возникновения указанных выше форм гипертонической болезни.

Новизна полученных результатов.

Впервые проведено сравнительное исследование роли различных генов генетической предрасположенности в развитии ЭАГ в группах больных гипертонической болезнью в детском, подростковом возрасте и у взрослых, а также с изолированной гестационной артериальной гипертензией. Показана ассоциация симпатоадреналовой формы ЭАГ как у детей, так и у взрослых больных, с ОНП в гене АЕЖВ2, который функционирует в симпатоадреналовой системе. ЭАГ среди взрослых больных ассоциирована также с ОНП в гене АСЕ, функционирующим в системе РААС. Показано различие профилей ассоциации исследованных генов при гестационной артериальной гипертензии и синдроме преэклампсии-эклампсии. Впервые выявлено генетическое взаимодействие ОНП некоторых изученных генов при ряде форм ЭАГ и показано значение такого взаимодействия для риска гипертонической болезни и дифференцировки ее форм. Впервые в связи с риском ЭАГ исследован полиморфизм Р122М-Р122(3 в гене АРОЕ. В совокупности, получены новые данные о генетических причинах предрасположенности к ЭАГ и показано различие генетических профилей ассоциации вариантов генов с тремя формами гипертонической болезни.

Научно-практическая значимость работы.

Полученные новые данные о связи фенотипических и молекулярно-генетических характеристик различных форм гипертонической болезни вскрывают различия генетических причин их возникновения.

Полученные результаты по ассоциации вариантов генов с гипертензией могут быть использованы для разработки способов диагностики предрасположенности к этому заболеванию.

Обнаруженная генетическая гетерогенность наследственных факторов предрасположенности к различным формам гипертонической болезни указывает на возможности генетического анализа для идентификации различных форм гипертонической болезни на доклинической и ранней клинической стадии заболевания, что важно для определения тактики лечения, прогнозирования и реабилитации пациентов. Генетическая диагностика, основанная на различии генетических профилей определённых форм гипертонической болезни, позволит в дальнейшем начинать лечебно-профилактические мероприятия в максимально ранние сроки, что улучшит качество лечения, а также позволит определять риск развития болезни в семьях больных.

Выводы.

1) Предрасполагающими генетическими факторами в раннем дебюте ЭАГ у взрослых (возраст от 21 до 55 лет) являются гомозиготная делеция гена ангиотензин-превращающего фермента (генотип ACE DD) (OR=1.93- CI: 1.07−3.47- Р<0.0046) и полиморфный вариант Arg 16Arg гена р2-адренэргического рецептора (генотип ADRB2 Arg 16Arg) (OR=3.27- CI: 1.79−5.97- P0.0001). Кроме того, важное значение в развитии болезни имеет полиморфизм Т-786Т гена эндотелиальной синтазы оксида азота (OR=2.5 (CI: 1.39 — 4.54), Р0.0021).

2) При ЭАГ у взрослых обнаружена ассоциация генотипов по изученным вариантам гена р2-адренэргического рецептора и гена ангиотензин-превращающего фермента (Р<0,0262).

3) Риск развития ЭАГ у взрослых также определяется сочетанием полиморфизма Arg 16 Arg гена р2-адренэргического рецептора и п олиморфизма PI-22Q/PI-22Q гена аполипопротениа Е (OR=4.41- Р<0,0156).

4) Вероятность развития ЭАГ у взрослых существенно возрастает при сочетании полиморфных вариантов Т-786Т гена эндотелиальной синтазы оксида азота и Argl6Arg гена ß-2-адренэргического рецептора (OR=7.36- Р< 0.1).

5) Возникновение тяжёлых осложнений при беременности с развитием синдрома преэклампсии-эклампсии ассоциировано с полиморфным вариантом Т235Т гена ангиотензиногена (OR=4.75- Р0.1).

6) Развитие изолированной гестационной артериальной гипертензии у беременных чаще всего ассоциировано с полиморфными вариантами Аг§ 16А^ гена (32-адренэргического рецептора и ОБ гена ангиотензин-превращающего фермента. В подгруппе, характеризующейся началом заболевания до периода гестации, ассоциации с изучеными полиморфизмами не найдено.

7) Возникновение ЭАГ у детей и подростков в абсолютном большинстве случаев обусловлено полиморфным вариантом гена (32-адренэргического рецептора (СЖ=7.67, Р<0.0002).

8) Ассоциации этой особенности молекулярной структуры (32-адренэргического рецептора с другими изученными вариантами генов предрасположенности к ЭАГ не установлено, что позволяет считать гипертензию у детей и подростков результатом дисфункции симпатоадреналовой системы.

9) Определение генетических маркёров предрасположенности к развитию артериальной гипертензии в различных возрастных группах и у беременных является ключевым фактором в разработке этиопатогенетической терапии, ранней диагностики и профилактики гипертонической болезни.

Заключение

.

Одной из основных целей данной работы являлось исследование генетической гетерогенности гипертонической болезни. Мы установили, что для изученных форм ЭАГ имеет место определённый генетический профиль ассоциации полиморфных вариантов исследованных нами генов. Обобщённо результаты представлены в таблице 5.1.

Показать весь текст

Список литературы

  1. , С.А. Десять лет поиска генетической основы гипертонической болезни: трудности и перспективы//Артериальная гипертензия. 2002. — Т. 8. -N 5. — С.70−72
  2. , Н.С. К вопросу о методах исследования кровяного давления//Известия императорской Военно-медицинской академии Санкт-Петербурга. 1905. — Т. 11. — 4. — С.365−367.
  3. , Г. Ф. Гипертоническая болезнь. — 1950. Москва, Медгиз.
  4. , Ю.В. Гипертоническая болезнь как мембранная патология // Кардиология. 1975. — Т. 8. — С.18−23.
  5. , Е.В. Конради, А.О. Классификация артериальной гипертензии: от болезни Брайта до сердечно-сосудистого континуума//Артериальная гипертензия. 2004. — Т.10. — N 2. — С.98−103.
  6. Agarwal, A Williams, GH Fisher, ND Genetics of human hypertension//Trends Endocrinol Metab. 2005. — Vol. 16. — N 3. — P. 127 138.
  7. Angius, A Petretto, E Maestrale, GB Forabosco, P, Casu, G Piras, D et al. A new essential hypertension susceptibility locus on chromosome2p24-p25, detected by genomewide search//Am J Hum Genet. — 2002.-Vol. 71. P.893−905.
  8. Aoki, K Takikawa, K Hotta, K Role of adrenal cortex and medulla in hypertension//Nat New Biol. 1973.-Vol. 41.-N 108.-P. 122−123.
  9. Bai, H Liu, X Liu, R, Liu, Y, Li, M, Liu, B Angiotensinogen and angiotensin-I converting enzyme gene variations in Chinese pregnancy induced hypertension//Hua Xi Yi Ke Da Xue Xue Bao. 2002. — Vol. 33. — N 2. — P.233−237.
  10. Baker, JG The selectivity of beta-adrenoceptor antagonists at the human betal, beta2 and beta3 adrenoceptors//Br J Pharmacol. 2005. -Vol.144.-N3.-P.317−322.
  11. Beckman, JS Koppenol, WH. Nitric oxide, superoxide and per-oxynitrite: the good, the bad and the ugly//Am J Physiol. 1996. — Vol. 271.- P.1424−1437.
  12. Beeks, E Kessels, AG Kroon, AA van der Klauw, MM de Leeuw, PW Genetic predisposition to salt-sensitivity: a systematic review//J Hypertens. 2004. — Vol. 22. -N 7. — P. 1243−1249.
  13. Bengtsson, K Berne, RM Sperelakis, N Geiger, SR (ed). Handbook of Phisiology. Section 2. The cardiovascular System. Vol. I. — 1979. — The heart. Bethesda. Amer. Physiol. Soc.
  14. Benjafield, AV Wang, WYS Nyholt, DR Morris, BJ Genome scan for essential hypertension abstract. 19th Sci Mtg Int Soc Hypertens, Prague//J Hypertens. 2002. — Vol. 20. — Suppl 4. — P.52.
  15. Biaggioni, I The sympathetic nervous system and blood volume regulation: lessons from autonomic failure patients//Am J Med Sci. 2007. — Vol.334.-N 1. -P.61−64.
  16. Bolli, P Hemmelgarn, B Myers, MG McKay, D, Tremblay, G Tobe, SW High normal blood pressure and prehypertension: the debate continues//Can J Cardiol. 2007. — Vol. 23. — N 7. — P.581−583.
  17. Blane, EH Davis, JO Evidence of a renal vascular mechanism in renin release, observations with graded stimulation by aortic constriction//Circulat. Res. 1971. -N 28. — Suppl. 2. — P. 118.
  18. Brecher, GA Hubay, CA Pulmonary blood flow and venous return during spontaneous respiration//Circulat. Res. 1955. — Vol. 3. — N 2.-P. 210−214.
  19. Brian, J Adam, V Ruby, CY Essential hypertension: genes and dreams//Clin Chem Lab Med. 2003. — Vol. 41. — N 7. — P.834−844.
  20. Bright, R Tabular view of morbid appearance in 100 casesconnected with albuminous urine. With observations//"Guy's Hospital Reports". 1836. — Vol. 1. — P. 380−400.
  21. Calver, A Collier, J Moncada, S Vallance, P Effect of local intraarterial NG-monomethyl-L-arginine in patients with hypertension: the nitric oxide dilator mechanism appears abnormal//J Hypertens. 1992. -Vol. 10. -P.1025−1031.
  22. Caulfield, M Lavender, P Farrall, M Munroe, P Lawson, M Turner, P. Clark, AJL Linkage of the angiotensinogen gene to essential hypertension//New Eng. J. Med. 1994. — Vol. 330. -P.1629−1633.
  23. Caulfield, M Pembroke, J Dominiczak, A Samani, N Brown, M Clayton, D et al. The MRC British Genetics of Hypertension Study -Genome-wide screen results. 19th Sci Mtg Int Soc Hypertens, Prague//J Hypertens. 2002. — Vol. 20. — Suppl 4. — P.7.
  24. Caulfield, M Munroe, P Pembroke, J, Samani, N Dominiczak, A Brown, M et al. Genome-wide mapping of human loci for essential hypertension//Lancet. 2003. — Vol. 361. — P.2118- 2123.
  25. Camici, GG Sudano, I Noll, G Tanner, FC Liischer, TF Molecular pathways of aging and hypertension//Curr Opin Nephrol Hypertens. 2009. — Vol. 18. -N 2. — P. 134−137.
  26. Chen, P Jiang, YF Cheng, K Meta-analysis on the association of AGT M235T polymorphism and essential hypertension in Chinese148population honghua//Liu Xing Bing Xue Za Zhi. 2003. — Vol. 24. — N 8. -P.711−714.
  27. Chiang, FT. Hsu, KL. Tseng, CD Lo, HM Chern, TH Tseng, YZ Association of the renin gene polymorphism with essential hypertension in a Chinese population//Clin. Genet 1997. — Vol. 51. -P.370−374.
  28. Choate, KA Kahle, KT Wilson, FH Nelson-Williams, C Lifton, RP WNK1, a kinase mutated in inherited hypertension with hyperkalemia, localizes to diverse CI- transporting epithelia//Proc Natl Acad Sei USA.- 2003.-Vol. 100. P.663−668.
  29. Costerousse, O Allegrini, J, Lopez, M, Alhenc-Gelas, F Angiotensin I-converting enzyme in human circulating mono- nuclear cells: genetic polymorphism of expression in T-lym- phocytes// Biochem J.- 1993. Vol. 290. -P.33−40.
  30. Danser, AHJ Schalekam, MADH Bax, WA Maassen van den Brink, A Saxena, PR Riegger, GAJ Schunkert, H An giotensin converting enzyme in the human heart: Effects of the deletion/insertion polymorphism//Circulation. 1995. -N 92. -P.1388−1389.
  31. Dishy, V Sofowora, GG Xie, HG Kim, RB Byrne, DW Stein, CM Wood, AJ The effect of common polymorphisms of the beta2149adrenergic receptor on agonist-mediated vascular desensitization//N Engl J Med. -2001. Vol. 345. -P.1030−1035.
  32. Disse-Nicodeme, S Achard, JM Desitter, I Houot, AM Fournier, A Corvol, P Jeunemaitre, X A new locus on chromosome 12pl3.3 for pseudohypoaldosteronism type II, an autosomal dominant form of hypertension//Am. J. Hum. Genet. 2000. — Vol. 67. — P.302−310.
  33. Dixon, SH Andrews, MJ Gunnells, JC Young, WG Plasma renin activity following operations for renovascular hypertension//Arch Surg. -1971.-Vol. 103. -N 5. P.615−619.
  34. Eisenmann, JC Sarzynski, MA Glenn, K Rothschild, M Heelan, KA ACE I/D genotype, adiposity, and blood pressure in children// Cardiovasc Diabetol. 2009. — Vol. 16. — P.8−14.
  35. Folkow, B Description of the myogenic hypothesis//Circulat. Res. 1964. — Vol. XIV, XV. — Suppl. 1. -P.279.
  36. Friedrich, C Luft, Franz Mendelian Forms of Human Hypertension and Mechanisms of Disease//Clin Med Res. 2003. — Vol. 1. -N 4. -P.291−300.
  37. Frossard, PM Lestringant, GG Association between a dimorphic site on chromosome 12 and clinical diagnosis of hypertension in three independent populations//Clin. Genet. 1995. — Vol. 48. — P.284−287.
  38. Garcia, EA Newhouse, S Caulfield, MJ Munroe, PB Genes and
  39. Hypertension//Current Pharmaceutical Design. 2003. — Vol. 9. — P. 16 791 689.
  40. Geller, DS Farhi, A Pinkerton, N Fradley, M Moritz, M Spitzer, A Meinke, G Tsai, FTF Sigler, PB Lifton, RP Activating mineralocorticoid receptor mutation in hypertension exacerbated by pregnancy//Science. — 2000. Vol. 289.-P.l 19−123.
  41. Glotov, AS Ivashchenko, TE Obraztsova, GI Nasedkina, TV Baranov, VS Renin-angiotensin and kinin-bradykinin genes polymorphism effects on permanent arterial hypertension in children//Mol Biol (Mosk). -2007.-Vol. 41. -N 1. P. 18−25.
  42. Gordon, RD Heterogeneous hypertension//Nature Genet. 1995. -Vol. 11.-P.6−9.
  43. Gryglewski, RJ Palmer, RM Moncada, S Superoxide anion is involved in the breakdown of endothelium derived vascular relaxing factor// Nature. 1986. — Vol. 320. — P.446−456.
  44. Harrap, SB Davidson, HR Connor, JM Soubrier, F Corvol, P Fraser, R Foy, CJW Watt, GCM The angiotensin I converting enzyme gene151and predisposition to high blood pressure/ZHypertension. 1993. — Vol. 21. -P.455−460.
  45. Harrison, M Maresso, K Broeckel, U Genetic determinants of hypertension: an update//Curr Hypertens Rep. 2008. — Vol. 10. — N 6. — P.488−495.
  46. Harrison, DG Gongora, MC Oxidative stress and hypertension// Med Clin North Am. 2009. — Vol. 93. — N 3. — P.621−635.
  47. Homuth, V Dechend, R Hypertension and pregnancy//MMW Fortschr Med. 2009. — Vol. 12.-N 151(11). -P.41−42.
  48. Huang, G Xing, H Hao, K Peng, S Wu, D Beta2 adrenergic receptor gene Argl6Gly polymorphism is associated with therapeutic efficacy of benazepril on essential hypertension in Chinese//Clin Exp Hypertens. 2004. — Vol. 26. — N 6. — P.581−592.
  49. Huang, PL Huang, Z Mashimo, H et al. Hypertension in mice lacking the gene for endothelial nitric oxide synthase//Nature. 1995. -Vol. 377. -P.239−242.
  50. Huang, PL Mouse models of nitric oxide synthase deficiency//J Am Soc Nephrol. 2000. — Vol. 16 (Suppl.). — P. 120−123.
  51. Hunt, SC Ellison, RC Atwood, LD Pankow, JS Province, MA Leppert, MF. Genome scans for blood pressure and hypertension: The National Heart, Lung, and Blood Institute Family Heart Study//
  52. Hypertension. 2002. — Vol. 40.-P. 1−6.
  53. Jessup, W Oxidized lipoproteins and nitric oxide//Curr Opin Lipidol. 1996. — Vol. 7. — P.274−280.
  54. Jeunemaitre, X Soubrier, F Kotelevtsev, YV, Lifiton, RP et al. Molecular basis of human hypertension: role of angiotensinogen// Cell. -1992.-Vol. 71. -P.169−180.
  55. Kahle, KT Wilson, FH Leng, Q Lalioti, MD O’Connell, AD Dong, K Rapson, AK MacGregor, GG Giebisch, G Hebert, SC Lifton, RP WNK4 regulates the balance between renal NaCl reabsorption and K+ secretion//Nat Genet. 2003. — Vol. 35. — N 4. — P.372−376.
  56. Kario, K Hoshide, S Umeda, Y Sato, Y Ikeda, U Nishiuma, S153
  57. Matsuo, M Shimada, K Angiotensinogen and angiotensin-converting enzyme genotypes, and day and night blood pressures in elderly Japanese hypertensives//Hypertens Res. 1999. — Vol. 22. -N 2. — P.95−103.
  58. Kastelan, D Giljevic, Z Perkovic, Z Plavsic, V Breskovac, L Aganovic, I Korsic, M Low-renin hypertension and inherited mineralocorticoid diseases/ZLijec Vjesn. — 1999. Vol. 121. — N 7−8. -P.245−249.
  59. Katsuya, T Higaki, J Ishikawa, K Sato, N Ogihara, T Genetic analysis of candidate gene polymorphisms in elderly hypertension//Nippon Ronen Igakkai Zasshi. 1999. — Vol. 36. -N 8. -P.547−552.
  60. Kivinen, K Peterson, H Hiltune, L Laivuori, H Heino, S Tiala, I Knuutila, S Rasi, V Kere, J Evaluation of STOX1 as a preeclampsia candidate gene in a population-wide sample//Eur J Hum Genet. 2007. -Vol. 15.-N4.-P. 494−497.
  61. Kong, X Zhang, S Yang, Y Zheng, K Tong, Y Shi, J Zhang, K Su, Z Cheng, W The relationship between haplotypes of angiotensinogen gene and essential hypertension//Zhonghua Yi Xue Yi Chuan Xue Za Zhi. -2002.-Vol. 19. N 6. — P.488−490.
  62. Kotanko, P Binder, A Tasker, J DeFreitas, P Kamdar, S Clark, AJL Skrabal, F Caulfield, M Essential hypertension in African Caribbeans associated with a variant of the ?3 2-adrenoceptor//Hypertension. 1997. -Vol. 30.-P. 1927−1932.
  63. Kristjansson, K Manolescu, A, Kristinsson, A Hardarson, T Knudsen, H Ingason, S et al. Linkage of essential hypertension to chromosome 18q//Hypertension. 2002. — Vol. 39. — P. 1044−1049.
  64. Krozowski, Z Baker, E Obeyesekere, V Callen, DF Localization154of the gene for human 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 2 (HSD11B2) to chromosome band 16q22//Cytogenet. Cell Genet. 1995. -Vol. 71. -P.124−125.
  65. Kurtz, TW Spence, MA. Genetics of essential hypertension//Am. J. Med. 1993. — Vol. 94. — P.77−84.
  66. Lander, E Kruglyak, L Genetic dissection of complex traits: guidelines for interpreting and reporting linkage results//Nat Genet. -1995.-Vol. 11.-P.241−247.
  67. Leineweber, K Buscher, R Brack, H, Brodde, OE p-adrenoceptor polymorphisms//Naunyn-Schmiedeberg' s Arch Pharmacol. 2004. -Vol. 369.-P.l-22.
  68. Leiper, J Vallance, P Biologic significance of endogenous methylargines that inhibit nitric oxide synthase//Cardiovasc Res. 1999. -Vol. 43. — P.542−548.
  69. Lifton, RP Gharavi, AG Geller, DS Molecular mechanisms of human hypertension//Cell. -2001. Vol. 104. — P.545−556.
  70. Liu, J Zhang, Y Yu, S The relationship between polymorphism155of angiotensinogen gene and essential hypertension//Zhonghua Liu Xing Bing Xue Za Zhi. 2000. — Vol. 21. — N 6. — P. 407−409.
  71. Luft, FC Molecular genetics of salt-sensitivity and hypertension// Drug Metab Dispos. 2001. — Vol. 29. — N 4 Pt 2. — P.500−504.
  72. Luscher, TF Endothelium-derived vasoactive factors and regulation of vascular tone in human blood vessels//Lung. — 1990. — Vol. 168 (Suppl.). P.27−34.
  73. MacLeod, MJ Dahiyat, MT Cumming, A Meiklejohn, D Shaw, D St Clair, D No association between Glu/Asp polymorphism of NOS3 gene and ischemic stroke//Neurology. 1999. — Vol. 53. — N 2.- P. 418 420.
  74. Malek, AM Izumo, S, Alper, SL Modulation by pathophysiological stimuli of the shear stress-induced up-regulation of endothelial nitric oxide synthase expression in endothelial cells// Neurosurgery. 1999. — Vol. 45. — P.334−344.
  75. Marsden, PA Schappert, KT Chen, HS et al. Molecular cloning and characterization of human endothelial nitric oxide synthase//FEBS Lett. 1992.-Vol. 307. -P.287−293.
  76. Martinez-Aguayo, A Fardella, C Genetics of hypertensive syndrome//Horm Res. 2009. — Vol. 71. -N 5. -P.253−259.
  77. Masuo, K Katsuya, T Fu, Y, Rakugi, H Ogihara, T, Tuck, ML Beta2- and beta3-adrenergic receptor polymorphisms are related to the onset of weight gain and blood pressure elevation over 5 years//Circulation. 2005.-Vol. 111. -N25. — P.3429−3444.
  78. Matthew, E Howard, G Subodh, V Peter, J Steven, E Charlotte, J Eva, L Francois, C Todd, J The T-786C Mutation in Endothelial Nitric Oxide Synthase Is Associated With Hypertension//Hypertension. 2002. -Vol. 39.-P.919.
  79. McDonough, JR Garrison, GE Hames, CG Blood pressure and hypertensive disease among Negroes and whites. A study in Evans County, Georgia//Ann. Intern. Med. 1964. — Vol. 61. — P.208−228.
  80. McKusick, VA Genetics and the nature of essential hypertension. (Editorial)//Circulation. 1960. — Vol. 22. — P.857−863.
  81. Medina Lomel, JM Medina Castro, N Differences and similarities of preeclampsia and gestational hypertension//Ginecol Obstet Mex.-2005.-Vol. 73.-P.48−53.
  82. Mondry, A, Loh, M, Liu P, Zhu, Ai- Ling Nagel, M Polymorphisms of the insertion / deletion ACE and M235T AGT genes and hypertension: surprising new findings and meta-analysis of data//BMC Nephrol.-2005.-Vol. 6.-N1.-P.1.
  83. Nair, KG Shalia, KK Ashavaid, TF Dalai, JJ Coronary heart disease, hypertension, and angiotensinogen gene variants in Indian population//! Clin Lab Anal. 2003. — Vol. 17. -N 5. — P. 141−146.
  84. Nesbitt, SD Treatment options for prehypertension//Curr Opin Nephrol Hypertens. 2007. — Vol. 16. — N 3. — P.250−255.
  85. Nussberger, J Investigating mineralocorticoid hypertension//J Hypertens Suppl. 2003. — Vol. 21. -N 2. -P.25−30.
  86. Packer, CS Biochemical markers and physiological parameters as indices for identifying patients at risk of developing pre-eclampsia// Journal of Hypertension. 2005. — Vol. 23. — P.45−46.
  87. Pausova, Z Jomphe, M Houde, L Vezina, H Orlov, SN Gossard, F et al. A genealogical study of essential hypertension with and without obesity in French Canadians//Obes Res. 2002. — Vol. 10. — P.463−470.
  88. Petrovic, D Bidovec, M Peterlin, B Gene polymorphisms of the159renin-angiotensin-aldosterone system and essential arterial hypertension in childhood//Folia Biol (Krakow). 2002. — Vol. 50. — N 1−2. — P.53−56.
  89. Perola, M Kainulainen, K Pajukanta, P Terwilliger, JD Hiekkalinna, T Ellonen, P et al. Genome-wide scan of predisposing loci for increased diastolic blood pressure in Finnish siblings//J Hypertens 2000.-Vol. 18. -P.1579−1585.
  90. Pickering, TG Inheritance of hypertension and blood pressure reactivity. (Editorial)//Hypertension. 1990. — Vol. 16. — P.498−500.
  91. Piatt, R Heredity in hypertension//Lancet. 1963. — Vol. I. P.899−904.
  92. Poch, E Gonzalez, D Giner, V Bragulat, E Coca, A de La Sierra, A Molecular basis of salt sensitivity in human hypertension. Evaluation of renin-angiotensin-aldosterone system gene polymorphisms// Hypertension. -2001.-Vol. 38.-N 5.-P. 1204−1209.
  93. Podymow, T August, P Hypertension in pregnancy//Adv Chronic Kidney Dis. 2007. — Vol. 14. -N 2. — P. 178−190.
  94. Porto, PI Garcia, SI Dieuzeide, G Gonzalez, C Pirola, CJ Renin-angiotensin-aldosterone system loci and multilocus interactions in young-onset essential hypertension//Clin Exp Hypertens. 2003. — Vol. 25. -N 2. — P. 117−130.
  95. Puddu, P Puddu, GM Cravero, E Ferrari, E Muscari, A The genetic basis of essential hypertension//Acta Cardiol. 2007. — Vol. 62. — N 3. -P.281−293.
  96. Rigourd, VT Chelbi, S Vaiman, D Preeclampsia//Med Sci. -2008. Vol. 24. -N 12. -P.1017−1019.
  97. Roberts, CB Rom, L Moodley, J Pegoraro, RJ Hypertension-related gene polymorphisms in pre-eclampsia, eclampsia and gestational hypertension in Black South African women//J Hypertens. — 2004. Vol. 22. — N 5. — P.945−948.
  98. Robinson, M Williams, SM Role of two angiotensinogen polymorphisms in blood pressure variation//J Hum Hypertens. 2004. -Vol. 18. -N 12. — P.865−869.
  99. Rudnicki, M Mayer, G Significance of genetic polymorphisms of the renin-angiotensin-aldosterone system in cardiovascular and renal disease//Pharmacogenomics. 2009. — Vol. 10. -N 3. — P.463−476.
  100. Rutherford, S Johnson, MP Griffiths, LR Sibpair studies implicate chromosome 18 in essential hypertension//Am. J. Med. Genet. -2004. Vol. 126A. — P.241−247.
  101. Sahay, M Narayen, G Anuradha Sodium transporters in kidney role in health and disease//J Assoc Physicians India. 2007. — Vol. 55. -P.135−139.
  102. Sato, N Katsuya, T Nakagawa, T Ishikawa, K Fu, Y Asai, T Fukuda, M Suzuki, F Nakamura, Y Higaki, J Ogihara, T Nine polymorphisms of angiotensinogen gene in the susceptibility to essential hypertension//Kidney Int. 2000. — Vol. 57. -N 2. — P.561−569.
  103. Schunkert, H Polymorphism of the angiotensinconverting enzyme gene and cardiovascular disease//J Mol Med. — 1997. Vol. 75. — P.867−875.
  104. Schunkert, H Jackson, B Tang, SS Schoen, F Smits, JFM Apstein, CS Lorell, BH Distribution and functional signifi cance of cardiac angiotensin converting enzyme in hypertro- phied rat hearts//Circulation. -1993. Vol. 87. -P.1328−1339.
  105. Shah, DM Preeclampsia: new insight//Curr Opin Nephrol Hypertens.-2007.-Vol. 16.-N 3.-P.213−222.
  106. Sharma, P Fatibene, J Jia, H Thompson, D Monteith, S Clayton, D et al. Genome wide search for susceptibility loci in essential hypertension: early results//J Hypertens. 1997. — Vol.15. — P. 1529.
  107. Sharma, P Fatibene, J Ferraro, F Ja, H Monteith, S et al. A genome-wide search for susceptibility loci to human essential hypertension//Hypertension. — 2000. Vol.35. — P. 1291−1296.
  108. Shesely, EG Maeda, N Kim, HS et al. Elevated blood pressures in mice lacking endothelial nitric oxide synthase//Proc Natl Acad Sci USA. 1996. — Vol.93.-N23.-P. 13 176−13 181.
  109. Snyder, EM Joyner, MJ Turner, ST Johnson, BD Blood pressure variation in healthy humans: a possible interaction with beta-2 adrenergic receptor genotype and renal epithelial sodium channels//Med Hypotheses. 2005. — Vol.65. — N2. — P.296−299.
  110. Solzbach, U Hornig, B Jeserich, M Just, H Vitamin C improves endothelial dysfunction of epicardial coronary arteries in hypertensive patients//Circulation. 1997. — Vol.96. — P. 1513−1519.
  111. Soubrier, F Alhenc-Gelas, F Hubert, C Allegrini, J John, M Tregear, G Corvol, P Two putative active centers in hu man angiotensin I converting enzyme revealed by molecular cloning.//Proc Natl Acad Sci USA. 1988. — Vol.85. — P.9386−9390.
  112. Stankovic, A Zivkovic, M Alavantic, D Angiotensin I-converting enzyme gene polymorphism in a Serbian population: a gender-specific association with hypertension//Scand J Clin Lab Invest. 2002. -Vol.62.-N 6.-P.469−475.
  113. Strazzullo, P Galletti, F Genetics of salt-sensitive hypertension// Curr Hypertens Rep. 2007. — Vol.9. — N 1. — P.25−32.
  114. Suzuki, Y Tanemura, M Suzuki, Y Murakami, I Suzumori, K Is angiotensinogen gene polymorphism associated with hypertension in pregnancy?//Hypertens Pregnancy. 1999. — Vol.18. — N 3. — P.261−271.
  115. Swales, JD Piatt versus Pickering: An Episode in Recent Medical History. London: Keynes Press (pub.). — 1985.
  116. Taddei, S Virdis, A Ghiadoni, L et al. Vitamin C improves endothelium-dependent vasodilation by restoring nitric oxide activity in essential hypertension//Circulation. 1998. — Vol.97. — P.2222−2229.
  117. The sixth report of the Joint National Committee on defection, evaluation, and treatment of high blood pressure. Bethesda, 1997.
  118. The Wellcome Trust Case Control Consortium. Genome-wide association study of 14,000cases of seven common diseases and 30 000 shared controls//Nature. 2007. — Vol.447/7.
  119. Tiret, L Kee, F Poirier, O et al. Deletion polymorphism in angiotensin-converting enzyme gene associated with parental history of myocardial infarction/ZLancet. 199. — Vol.341. — P.991−992.
  120. Tiret, L Rigat, B Visvikis, S Breda, C Corvol, P Cambien,
  121. F Soubrier, F Evidence, from combined segregation and linkage analysis, that a variant of the angiotensin I-converting enzyme (ACE) controls164plasma ACE//Am J Hum Genet. 1992. — Vol.51. — P. 197−205.
  122. Tomaszewski, M et al Essential hypertension and beta2-adrenergic receptor gene: linkage an association analysis//Hypertension. -2002. Vol.40. -N 3. — P.286−291.
  123. Tobin, M Raleigh, S Newhouse, S Braund, P Association of WNK1 gene polymorphisms and haplotypes with ambulatory blood pressure in the general population//Circulation. 2005 Vol.29. — N 112(22).-P.3371−3372.
  124. Torpy, DJ Stratakis, CA Chrousos, GP Hyper- and hypoaldosteronism//Vitam Horm. 1999. — Vol.57. — P. 177−216.
  125. Uematsu, M Ohara, Y Navas, JP et al. Regulation of endothelial cell nitric oxide synthase mRNA expression by shear stress//Am J Physiol. 1995.-Vol.269.-P.1371−1378.
  126. Verissimo, F Jordan, P WNK kinases, a novel protein kinase subfamily in multi-cellular organisms//Oncogene. — 2001. Vol.20. -P.5562−5569.
  127. Vehaskari, VM Heritable forms of hypertension//Pediatr Nephrol.-2009. Vol.24.-N 10.-P. 1929−1937. — Epub 2007 Vol. 24.
  128. WHO Expert Committee on Hypertension Control —
  129. Hypertension control. WHO techn report series № 862. — Geneva. 1996. (Русский перевод: Борьба с артериальной гипертензией. Доклад Комитета экспертов ВОЗ. — М. — 1997).
  130. Wilson, FH Disse-Nicodeme, S Choate, KA Ishikawa, К Nelson-Williams, С Desitter I et al. Human hypertension caused by mutations in WNK kinases//Science. 2001. — Vol.293. — P. 1107−1112.
  131. World Health Organization-International Society of Hypertension Guidelines for the Management of Hypertension//.!. Hypertension. 1999. — Vol.17. — P. l51−183.
  132. Xu, X Rogus, JJ Terwedow, HA Yang, J Wang, Z Chen, C Niu, T Wang, B Xu, H Weiss, S Schork, N. J Fang, Z. An extreme-sib-pair genome scan for genes regulating blood pressure/Mm. J. Hum. Genet. — 1999. -Vol.64. -P.1694−1701.
  133. Xu, B English, JM Wilsbacher, JL Stippec, S Goldsmith, EJ Cobb, MH. WNK1, a novel mammalian serine/threonine protein kinase lacking the catalytic lysine in subdomain II//J Biol Chem. 2000. -Vol.275.-P.16 795−16 801.
  134. Yang, CL Zhu, X Wang, Z Subramanya, AR Ellison, DH Mechanisms of WNK1 and WNK4 interaction in the regulation of thiazide-sensitive NaCl cotransport//J Clin Invest. 2005. — Vol.115. — N 5. -P.1379−1387.
  135. Yen, TT Yu, PL Roeder, H Willard, PW A genetic study of hypertension in Okamoto-Aoki spontaneously hypertensive rats//Heredity. 1974. -Vol.33.-N3.-P.309−316.
  136. Zehra, S Esma, G Mukaddes, C Osman, D Emre, S Lipid and protein oxidation and antioxidant function in women with mild and severe preeclampsia//Arch Gynecol Obstet. 2003. — Vol.268. — P. 19−25.
  137. Zhu, DL Wang, HY Xiong, MM He, X Chu, SL Jin, L et al. Linkage of hypertension to chromosome 2ql4-q23 in Chinese families// J Hypertens. 2001. — Vol.19. -P.55−61.
Заполнить форму текущей работой

На отлично!