Диплом, курсовая, контрольная работа
Помощь в написании студенческих работ

Роль ГАМК-и глутаматергической медиаторных систем неостриатума крыс в регуляции двигательного поведения

Диссертация: Роль ГАМК-и глутаматергической медиаторных систем неостриатума крыс в регуляции двигательного поведения
ДиссертацияПомощь в написанииУзнать стоимостьмоей работы

Обозначены дофамин- (ДА), ацетилхолин- (Ах) и ГАМК-ергические синапсы. Воспроизведен участок мембраны нейрона 1 с системой лиганти потенциал-зависимых каналов. Через канал ГАМК, А рецептора (ГАМКа-R) в клетку поступают ионы хлора (С1) в ответ на действие ГАМК. Аналогично показано действие глутамата (глу) на NMDA рецепторы (NMDA-R) и аце-тилхолина (Ах), опосредующих проведение ионов кальция (С а… Читать ещё >

Содержание

  • Глава 1. Обзор литературы
    • 1. 1. Анатомия и клеточный состав базальных ганглиев
    • 1. 2. Функциональное значение связей неостриатума
    • 1. 3. Нейромедиаторная организация неостриатума
      • 1. 3. 1. Организация ГАМК-ергической системы неостриатума
      • 1. 3. 2. Организация глутаматергической системы неостриатума
      • 1. 3. 3. Взаимоотношение медиаторных систем хвостатого ядра
    • 1. 4. Роль медиаторных систем стриатума в организации поведения
    • 1. 5. Вовлечение ГАМК и глутаматергических систем в патогенез дисфункции стриатума гиперкинетического типа хореи Гентингтона)
      • 1. 5. 1. Общие сведения о хорее Гентингтона
      • 1. 5. 2. Этиология и патогенез хореи Гентингтона
      • 1. 5. 3. Проблемы лечения хореи Гентингтона
    • 1. 6. Моделирование дисфункции стриатума гиперкинетического типа
  • Глава 2. Материалы и методы исследований
    • 2. 1. Методики исследования поведения
    • 2. 2. Методы внутримозгового введения препаратов
    • 2. 3. Методика многократных (хронических) микроинъекций
    • 2. 4. Характеристика используемых препаратов
      • 2. 4. 1. ГАМК-ергические препараты
      • 2. 4. 2. Глутаматергические препараты
      • 2. 4. 3. Ионотропные препараты
    • 2. 5. Анализ экспериментального материала и гистологический контроль
  • Глава 3. Результаты исследований и их обсуждение
    • 3. 1. Реализация свободного и условнорефлекторного двигательного поведения в условиях активации и блокады ГАМК-ергической системы неостриатума крыс
    • 3. 2. Влияние различных модификаций внутристриарного введения пикротоксина на двигательное поведение крыс
    • 3. 3. Влияние блокады ГАМК, А рецепторов и калий-хлорных котранспортеров КСС-2 неостриатума на нормальное двигательное поведение и пикротоксиновый гиперкинез крыс
    • 3. 4. Влияние активации и блокады глутаматергической системы неостриатума на нормальное двигательное поведение и пикротоксиновый гиперкинез крыс
    • 3. 5. Влияние специфической и неспецифической блокады кальциевых каналов неостриатума на эффекты хронической блокады ГАМК, А рецепторов пикротоксином

Роль ГАМК-и глутаматергической медиаторных систем неостриатума крыс в регуляции двигательного поведения (реферат, курсовая, диплом, контрольная)

Актуальность проблемы.

Проблемы физиологии подкорковых ядер головного мозга остаются актуальными на протяжении уже более ста лет. Несмотря на обилие разнообразных по своему методическому происхождению экспериментальных данных о морфологии, взаимодействии с другими структурами головного мозга, медиаторной организации базальных ядер, их функциональная принадлежность еще далека до полного выяснения. До середины прошлого столетия функции базальных ядер сводили исключительно к регуляции моторной деятельности (обеспечение мышечного тонуса, подавление архаичных движений и т. д.). Все трактовки исходили из онтои филогенеза переднего мозга. Считалось, что в полной мере они реализовывали свою физиологическую роль лишь до появления современного неокортекса, а у человека — только на ранних этапах онтогенеза (Wilson, 1925). Согласно таким взглядам, у млекопитающих с развитием коры деятельность подкорковых узлов, как экстрапирамидных центров, ограничилась организацией врожденных императивных и защитных движений (Tilney, Riley, 1938). Дальнейшее более детальное исследование показало, что физиология базальных ганглиев не укладывается в предлагаемые рамки регуляции двигательных функций. Так, было прослежено несколько четко очерченных систем циклических связей между отдельными ядрами стриатума, неокортекса и других подкорковых образований (Горбачевская, Чивилева, 1994; Леонтович, 1997; Joel, Wiener, 1997; Joel, 2001). Дальнейший прогресс в изучении физиологии стриатума связан с описанием более десятка медиаторных систем, обслуживающих их внутренние и внешние связи (Graybiel, 1990). Выявлена нейромедиаторная и, следовательно, функциональная неоднородность базальных ядер, не позволившая однозначно трактовать функциональную значимость ядер (Отеллин, Арушанян, 1989).

По мере накопления фактов и с введением в практику тонких методов исследования, было доказано вовлечение подкорковых узлов в организацию практически всех функций организма — от вегетативных до высших мыслительных (Суворов, 1994). Столь широкий круг выполняемых функций позволил говорить не только об их полифункциональности, но и о неспецифичности. Но, несмотря на обоснованность, любая из предложенных гипотез, не объясняет самих принципов физиологии подкорковых ядер. На настоящий момент исследователи располагают подробными данными о морфологии, нейрональной организации базальных ядер, об их многочисленных медиатор-иых системах, в том числе о биохимических и электрофизиологических эффектах каждого из нейротрансмитгеров. Однако, несмотря на обилие информации, до сих пор отсутствует целостное представление о физиологии подкорковых узлов, и отдельных структур, входящих в их состав.

Неостриатум, объединяющий в себе хвостатое ядро и скорлупу, филогенетически представляет собой самую молодую структуру из всего комплекса базальных ядер. Неостриатум является высшим центром сенсомоторной интеграции, благодаря циклическим системам связей с бледным шаром, черной субстанцией, таламусом, а также благодаря своей уникальной медиаторной организации (Шуваев, Суворов, 2001). Последняя заключается в том, что неостриатум получает афферентные воздействия посредством глутамат-, аце-тилхолин-, дофаминергических и других медиаторных систем, а эфферентная и внутристриарпая сигнализация передается преимущественно за счет тормозной ГАМК-ергической системы (Groves, 1983; Graybiel, 1990). ГАМК-ергической системе до сих пор приписывают роль фильтра или своеобразной плотины, главным образом, на пути эфферентной корковой импульсации (Ivry, Spenser, 2004), опираясь на данные о ведущей роли ГАМК-ергической системы в физиологии неостриатума. Однако роль ГАМК-ергической системы в физиологии стриатума несомненно намного сложнее (Шуваев, Суворов, 2001). Не менее значимой для деятельности стриатума является и глутаматергическая система, которая преимущественно обеспечивает передачу эфферентной импульсации от коры. Обе медиаторные системы стриатума принимают непосредственное участие в организации двигательного поведения. Но тонкие механизмы их физиологии до сих пор остаются не ясными для современной физиологии базальных ядер и требуют более детального исследования.

Помимо фундаментальных задач, исследование стриатума имеет важное прикладное — клиническое значение, продиктованное вовлечением структуры в целый ряд неврологических заболеваний, таких как хорея Ген-тингтона, болезнь Паркинсона, атетозы, дистонии и др. (Горбунова и др., 2002). Характерным проявлением всех указанных патологий является развитие двигательных нарушений в виде гиперкинетического синдрома (Ross, Margolis, 2002). До сих пор проблема лечения гиперкинезов остается неразрешенной. В клинической практике применяются лишь симптоматические методы, действие которых малоэффективное и не стойкое. Экспериментальное исследование вклада медиаторных систем неостриатума в организацию двигательной функции стриатума, позволит ответить на ряд теоретических вопросов о патогенезе гиперкинезов. Моделирование гиперкинетического синдрома на животных позволяет (Coyle, Schwarcz, 1976; Isacson et al., 1985; Якимовский, 1988; Crossman et al., 1988; Shear et al., 1998; Broullet et al., 1999) экстраполировать получаемые результаты на человека, а, следовательно, это может создать основу для терапии экстрапирамидных расстройств.

Одной из черт современной нейробиологии мозга является углубленный интерес к исследованию внутринейрональных процессов, осуществляющихся с помощью молекулярных и мембранных механизмов (Greengard, 2001; Zhorov, 2004), делается попытка их корреляции не только со свойствами отдельного нейрона или их группы, но и с функцией отдельных ядер и всего мозга в целом. Ведется поиск ключевых фактов — определенных видов медиаторов, групп пептидов, ионов — нарушение активности которых способно качественно изменить деятельность мозга, вызвать определенные отклонения его функций (Besprozvany, 2000). Так появилась (и исчезла) «дофаминовая» теория шизофрении, но осталась, как базисная дофамино дефицитная теория патогенеза болезни Паркинсона (Mizuno et al., 1995). Предполагалось, что и в основе хореи Гентингтона лежит «превосходство» дофамина над ГАМК. Итоги многочисленных исследований по моделированию гиперкинетических расстройств, в том числе и создание управляемой модели хореомиоклонического гиперкинеза у крыс путем многократных введений в неостриатум антагониста ГАМК, А рецепторов пикротоксина, подтверждают ведущую роль недостаточности ГАМК-ергической системы в данной патологии (Горбунова, 2002). Исследования, проводимые с помощью моделирования расширят имеющиеся фундаментальные представления о роли ГАМКи глутаматергических медиаторных и ионно-транспортных систем неостриатума в организации нормального, свободного и приобретенного, двигательного поведения, что имеет несомненное значение для клинической медицины гиперкинетического синдрома.

Цель исследования.

Целью настоящей работы является исследование роли тормозной (ГАМК-ергической) и возбуждающей (глутаматергической) медиаторных систем неостриатума крыс в регуляции свободного двигательного поведения, реализации избегательного условнорефлекторного поведения и изучение вклада данных медиаторных систем, а также ионных механизмов в генез дисфункции базальных ядер в виде хореомиоклонического гиперкинеза.

Задачи исследования.

1. Исследовать на модели избегательного поведения вклад ГАМК-ергической медиаторной системы неостриатума крыс в организацию нормального — свободного и выученного двигательного поведения.

2. Исследовать роль ГАМК-ергической медиаторной системы и систем хлорных котранспортеров неостриатума крыс в формировании дисфункции неостриатума в виде хореомиоклонического гиперкинеза.

3. Исследовать на модели избегательного поведения вклад глутаматер-гической медиаторной системы неостриатума крыс в организацию нормального — свободного и выученного, двигательного поведения, а также в развитие вызванного пикротоксином патологического поведения.

4. Исследовать влияние блокады мембранных ионных каналов, поддерживающих кальциевый гомеостаз нейронов, на развитие вызванной пикротоксином, дисфункции неостриатума крыс.

Научная новизна.

На модели нормального (свободного и приобретенного), а также впервые, на модели патологического поведения в виде хореомиоклонического гиперкинеза у крыс, получены данные о взаимоотношении ГАМКи глутаматергических медиаторных систем неостриатума в организации двигательного поведения. Получены новые данные о вкладе в развитие хореомиоклонического гиперкинеза как ионотропных NMDA, так и метаботропных рецепторных систем глутамата. Доказана роль кальциевых каналов нейронов в обеспечении неостриатумом регуляции спонтанного и условнорефлекторного (избегательного) двигательного поведения, а также в патогенезе, вызванной блокатором ГАМК, А рецепторов пикротоксином, стриарной дисфункции.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. ГАМКи глутаматергическая медиаторные системы неостриа-тума участвуют в организации нормального — свободного и условнореф-лекторного (избегательного) двигательного поведения крыс.

2. Блокада ГАМК, А рецепторов неостриатума, вызванная пикро-токсином, приводит к нарушению реализации нормального — врожденного и приобретенного (избегательного) двигательного поведения, а также к развитию у крыс патологического двигательного поведения в виде хорео-миоклонического гиперкинеза, моделирующего гиперкинетический синдром у человека при хорее Гентинггона.

3. Активация глутаматергической системы неостриатума крыс усиливает, а блокада, как ионотропных, так и метаботропных, рецепторов глутамата — ослабляет вызванные пикротоксином нарушения реализации нормального (свободного и приобретенного — избегательного) двигательного поведения и проявления пикротоксин-индуцированного гиперкинеза, что доказывает значимость глутаматергической системы в указанных функциях стриатума, а также в развитии дисфункции стрио-паллидарной системы гиперкинетического типа.

4. Насыщение ткани неостриатума антагонистом кальция — ионизированным магнием — предотвращает развитие пикротоксин-индуцированной дисфункции неостриатума в виде нарушения реализации нормального — приобретенного (избегательного) двигательного поведения и предупреждает развитие хореомиоклонического гиперкинеза, что доказывает значимость кальциевого гомеостаза в указанных функциях стриатума.

Научно-практическая значимость работы.

Полученные экспериментальные данные имеют как теоретическое, так и прикладное, клиническое значение. Они расширяют имеющиеся фундаментальные представления о роли ГАМКи глутаматергических медиаторных систем неостриатума в организации нормального, свободного и приобретенного (избегательного), двигательного поведения. Используемый метод моделирования стриарной дисфункции демонстрирует вовлечение вышеуказанных медиаторных систем неостриатума в развитие его патологии. Результаты проведенных исследований расширяют представления о физиологической значимости нейрональных кальциевых каналов. Показан вклад кальциевого гомеостаза в обеспечение двигательной функции неостриатума. Также доказана роль нарушения деятельности мембранных ионных каналов, поддерживающих кальциевый гомеостаз, в генезе хореомиоклонического гиперкинеза. Результаты исследований представляют интерес и для клинической медицины. Аналогия между экспериментальным гиперкинезом и гиперкинетическим синдромом человека позволяет экстраполировать полученные данные на патогенез экстрапирамидных расстройств, вызванных недостаточностью стрио-паллидарной системы, а также расширить теоретические подходы их лечения.

Апробация и публикация материала исследования.

Основные результаты работы были доложены и обсуждены на 4-й, 5-й и 9-й медико-биологической конференциях молодых исследователей «Человек и его здоровье» (Санкт-Петербург, 2001, 2002, 2006), на Санкт-Петербургских научных чтениях Межрегиональной научно-практической конференции с международным участием (Санкт-Петербург, 2001), на 1-й международной научной интернет-конференции «Физиология человека и животных» (Ставрополь, 2002), на VIII Международном симпозиуме «Базальные ганглии и поведение в норме и при патологии» (Санкт-Петербург, 2002), на Ш международной научно-практической конференции молодых ученых и студентов «Санкт.

Петербургский научный форум — 2003″ (Санкт-Петербург, 2003), 8-th ECNP.

Regional Meeting (Moscow, Russia, 2005), второй международной конференции по когнитивной науке «Патология базальных ганглиев и когнитивные функции мозга» (Санкт-Петербург, 2006), XIX и XX Съездах физиологов России (Екатеринбург, 2004, Москва, 2007).

156 ВЫВОДЫ.

1. ГАМК-ергическая медиаторная система неостриатума крыс участвует в организации нормального — свободного и приобретенного (избега-тельного) двигательного поведения. Фармакологическая блокада ГАМК, А рецепторов неостриатума бикукуллином и пикротоксином нарушает реализацию условнорефлекгорного избегательного поведения и изменяет спонтанную двигательную активность.

2. Избирательная блокада, А типа рецепторов ГАМК, путем многократного введения в неостриатум крыс пикротоксина, приводит к дисфункции неостриатума, выражающегося в нарушении реализации нормального (свободного и условнорефлекгорного — избегательного) двигательного поведения и в развитии хореомиоклонического гиперкинеза конечностей, головы и туловища. Фармакологическая блокада систем хлорных котранспортеров КСС-2 неостриатума фуросемидом не вызывает патологических изменений в поведении животных и не влияет на пикротоксин-индуцированные нарушения поведения.

3. За счет ионотропных и метаботропных рецепторов, глутаматер-гическая система принимает непосредственное участие в организации нормального свободного и условнорефлекгорного (избегательного) двигательного поведения, а также вовлечена в генез, вызванного пикротоксином хореомиоклонического гиперкинеза. Глутамат усиливает, а антагонист NMDA рецепторов глутамата МК-801 (дизоцилпин) — ослабляет пикротоксиновый гиперкинез. Метаботропные рецепторы глутамата различны по своему влиянию на поведение крыс и проявления, вызванной пикротоксином двигательной патологии. Антагонист 5 типа метаботропных рецепторов глутамата МТЕР полностью предупреждал, вызванное пикротоксином нарушение реализации условнорефлекгорного поведения и снизил воспроизводимость пикротоксинового гиперкинеза. У антагониста 1 типа метаботропных рецепторов глутамата (EMQMCM) такого влияния не обнаружено.

4.

Введение

в неостриатум ионов магния (до введения пикротоксина или одновременно с ним) предотвращает развитие пикротоксин-индуцированной дисфункции неостриатума в виде нарушения реализации нормального — свободного и приобретенного (избегательного) двигательного поведения и хореомиоклонического гиперкинеза. Применение ионизированного цинка не эффективно в предотвращении развития гиперкинеза, но способствует ослаблению его проявлений. Таким образом, насыщение среды неостриатума дивалентными катионами (антагонистами кальциевых каналов) не нарушает реализацию нормального свободного и условнорефлекторного двигательного поведения, но противодействует развитию гиперкинеза.

5. ГАМКи глутаматергические системы неостриатума, взаимодействуя между собой, участвуют в организации двигательного поведения, а нарушение этих взаимодействий приводит к невозможности реализации стриатумом своих регуляторных функций и к появлению хореомиоклонического гиперкинеза, аналогичному гиперкинетическому синдрому при хорее Гентингтона. Нейро-молекулярной основой деятельности неостриатума является кальциевый гомеостазис, поддерживаемый как медиаторными системами, так и системами мембранных каналов.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

.

Неостриатум остается одной из самых физиологически неоднозначных структур головного мозга. Эта неоднозначность определяется его чрезвычайно сложной морфологической и нейрохимической организацией, широким кругом исполняемых им функций. Физиология важнейших медиаторных систем неостриатума — ГАМКи глутаматергических — лишь на первый взгляд кажется простой — тормозной и активирующей в отношении клеточных элементов. Разнообразие рецепторных систем, сложность и вариабельность биохимических процессов, активируемых медиаторами, оставляют множество вопросов открытыми.

Проведенные эксперименты доказывают ключевую роль неостриатума и аминокислот — медиаторов в физиологии двигательного поведения, как в норме, так и при патологии. Взаимодействие ГАМКи глутаматергических систем неостриатума обеспечивает организацию нормального двигательного поведения, как свободного, так и условнорефлекторного. Практически любое воздействие на ГАМК-ергическую систему в наших экспериментах вызывает нарушение нормального двигательного поведения, как свободного, так и приобретенного.

Интенсивность нарушений зависит от избранного фармакологического агента при внутристриарном хроническом введении. К примеру, ГАМК легко деградирует в растворе внутри канюли, а также вступает в ряд метаболических превращений, попав в ткань головного мозга, однако даже инъецирование ГАМК приводило к снижению воспроизводимости условно-рефлекторного навыка и к изменению спонтанной локомоторной активности. Этот факт доказывает значимость роли ГАМК-ергической системы в организации, как выученного, так и свободного двигательного поведения. Малейший сдвиг строгого медиаторного баланса приводит к нарушению реализации нормальной двигательной функции неостриатума. Кроме того, была зарегистрирована патологическая двигательная реакция замирания см. главу 3.1), что указывает на вовлечение ГАМК-ергической системы в генез патологического двигательного поведения.

При внутристриарном инъецировании неконкурентного блокатора ГАМК, А рецепторов пикротоксина нарушается реализация нормального двигательного поведения и развивается патологическое поведение, в виде хореомиоклонического гиперкинеза. Развитие гиперкинеза по своим проявлениям, по этапам развития, по характеру распространения на группы мышц моделирует подобный симптом у человека при хорее Гентингтона. Этот факт доказывает критическую значимость именно ГАМК-ергической системы и ГАМК-ергических нейронов стриатума в формировании не только нормального двигательного поведения, но и в генезе патологии подкорковых узлов. Дисфункция именно ГАМК-ергической системы приводит к проявлению архаичных движений. Какова же природа развития пикроток-синового гиперкинеза? Можно предположить, что цепь событий развивается следующим образом.

По-видимому, пикротоксин, блокируя ГАМК, А рецепторы и грубо нарушая входящий хлорный ток, запускает многоступенчатую цепь процессов, которая влечет за собой изменение взаимосвязанных друг с другом токов монои дивалентных ионов. Это, вероятнее всего, приводит к увеличению возбудимости нервных клеток. В данном случае источником избыточной электрической активности нейронов является не пикротоксин, а любой, даже очень слабый возбуждающий сигнал, который в этой ситуации способен вызвать деполяризацию мембраны. Увеличение возбудимости нейрона извращает восприятие любой импульсации, а также видоизменяет генерируемые исходящие сигналы, что можно обозначить функциональной изоляцией нейрона (рис. 4.1).

Таким образом, пикротоксин лишает нейрон возможности нормального физиологичного взаимодействия с окружающими нервными клетками. На настоящий момент существует: 1) понимание о начальных этапах дейст.

Рисунок 4.1. Схема проекционного (эфферентного) ГАМК-ергического нейрона стриатума (1) и вставочного нейрона (2).

Обозначены дофамин- (ДА), ацетилхолин- (Ах) и ГАМК-ергические синапсы. Воспроизведен участок мембраны нейрона 1 с системой лиганти потенциал-зависимых каналов. Через канал ГАМК, А рецептора (ГАМКа-R) в клетку поступают ионы хлора (С1) в ответ на действие ГАМК. Аналогично показано действие глутамата (глу) на NMDA рецепторы (NMDA-R) и аце-тилхолина (Ах), опосредующих проведение ионов кальция (С а) и натрия (Na), а также ток кальция (Са) в клетку через кальциевые каналы (Са-каналы). Знаки + и — обозначают состояние (заряд) внешней и внутренней стороны мембраны. Показаны изменения вышеописанных процессов под действием пикротоксина. Указано прямое влияние пикротоксина — снижение входящего тока хлора через ГАМК, А рецепторы, а также возможное изменение уровня внутриклеточного кальция (пунктиром), поступившего через каналы NMDA рецепторов и прочие кальциевые каналы. Заряд мембраны изменен в сторону деполяризации. вия пикротоксина (Zhorov et al., 2001), 2) доказательство увеличения пикро-токсином возбудимости нейрона (Vergara et al., 2003) и 3) конечный итоггиперкинез. Между этими событиями имеются многоступенчатые процессы, начинающиеся нарушением ионного гомеостаза в нейронах стриопал-лидарной системы, и заканчивающиеся нарушением функционирования мозга, как единой структуры. В данном случае электрические явления и гиперкинез являются показателями процессов. Происходит слом системы взаимодействия нейронов стриатума между собой, а также с клетками других нервных центров головного мозга. Кроме того, что пикротоксин значимо нарушает ионный гомеостаз и увеличивает возбудимость, препарат оказывает непосредственное воздействие на тормозные ГАМК-ергические синапсы, блокируя ГАМК, А рецепторы. В результате нейроны стриатума теряют способность воспринимать ГАМК-ергическую импульсацию друг от друга и от нейронов бледного шара, что приводит к значимому нарушению физиологии стриатума, обусловленному ионным дисбалансом каждого отдельного нейрона и дисфункцией структуры в целом.

Нейроны стриатума образуют многочисленные циклические связи с корой, таламусом, черным веществом среднего мозга и т. д. (Graybel, 1998; Шуваев, Суворов, 2001; Силькис, 2002), и при их дисфункции замкнутые кольца связей нарушаются, рушится стройная система взаимоотношений нервных центров, организующих двигательное поведение, условнорефлек-торнае акты, а также высшие мыслительные процессы.

С одной стороны, можно предположить, что гиперкинез является следствием прорыва, массивным потоком «избыточной» импульсации из коры «плотины» стриатума (Ivry, Spensor, 2004). Это и является источником развития архаичных движений, т. е. растормаживания элементарных двигательных автоматизмов. С другой стороны, возможно, что гиперкинез обусловлен нарушением взаимоотношений центров экстрапирамидной системы, и сигналы, запускающие излишние движения, формируются в стриопаллидарной системе вследствие дисфункции высшего экстрапирамидного центра. Разрешение данного вопроса также требует дальнейших детальных исследований с использованием электрофизиологических и молекулярных методик.

Итак, известно, что непосредственной причиной пикротоксинового гиперкинеза является блокада входящего хлорного тока. Но сложно представить, что изолированное нарушение хлорного гомеостаза может вызвать столь серьезные последствия. Опираясь на факт о нарушенном кальциевом обмене в стриарных нейронах больных хореей Гентингтона (Иллариошкин, 2003; Verkhratsky, 2003; Bezprozvanny, Hayden, 2004), мы предположили его значимость для генеза пикротоксинового гиперкинеза.

Гипотеза о вовлечении в вызванный патологический процесс кальция нашла свое подтверждение в экспериментах с добавлением в инъецируемый раствор к пикротоксину препаратов, влияющих на кальциевый ток. Большинство используемых фармакологических агентов оказало значимое влияние на параметры гиперкинеза. Причем, следует отметить, что препараты, стимулирующие входящий кальциевый ток, преимущественно, усиливали проявления гиперкинеза, а подавляющие — ослабляли независимо от типа каналов, на который оказывалось воздействие.

Интенсивность действия препарата зависела от специфичности блокатора кальциевых каналов: чем менее специфичен был используемый блока-тор, тем сильнее был выражен антигиперкинезогенный эффект. Наиболее эффективным в данном отношении оказался неспецифический блокатор кальциевых каналов — ионизированный магний.

Известно, что кальций участвует не только в поддержании нормального заряда клетки и создании возбуждающего постсинаптического потенциала, но также он является вторичным посредником многих рецепторных систем, кофактором многих ферментов, активным участником транспортных, синтетических и энергетических каскадов (Alvares et al., 1999). Пикротоксин, вероятно, не оказывает значимого воздействия на метаболическую роль кальция из-за короткого времени действия. Но изменяет его трансмембранный обмен, а, значит, увеличивает возбудимость нейронов. Однако следует учитывать, что добавление к инъецируемому раствору пикротоксина блокатора метаботропных рецепторов глутамата, действие которых обращено к обмену внутриклеточного кальция, нивелировало проявления гиперкинеза. На сколько именно пикротоксин нарушает внутринейрональные кальциевые процессы сейчас сказать сложно. Данный вопрос требует более детальных исследований.

Принято считать, что гиперкинез человека (хорея, атетоз и др.) отражает гипофункцию стриатума. Действительно, при хорее Гентингтона избирательно дегенерируют ГАМК-ергические средние шипиковые нейроны стриатума, составляющие морфологическую основу обсуждаемых механизмов (Denga et al., 2004; DiFiglia et al., 1997). Но мнение о том, что гиперкинез является следствием гибели нейронов стриатума, сейчас уже несколько устаревшее.

В наших экспериментах на крысах был получен хореомиоклониче-ский гиперкинез за счет фармакологического воздействия на ГАМК, А рецепторы клеток стриатума без разрушающего механического фактора. По-видимому, у экспериментальных животных причиной проявления патологического двигательного поведения является нарушенный ионный гомео-стаз. Можно говорить и о том, что гиперкинез является проявлением не гипофункции стриатума при блокаде рецепторов функционально ведущей ме-диаторной системы пикротоксином, а, напротив, — гиперфункции. Вероятно, гиперкинез — проявление чрезмерной возбудимости нейронов. Если экстраполировать результаты экспериментов на гиперкинетический синдром человека при хорее Гентингтона, то и в данном случае гиперкинез является следствием не гибели клеток, а их гипервозбудимости, которая и вызывает запуск проапоптотических каскадов.

Как известно из клинических исследований молекулярного патогенеза хореи Гентингтона, а также из результатов приведенных выше экспериментов, главной причиной нейрональной дисфункции является нарушение кальциевого гомеостаза (Иллариошкин, 2003; Bezprozvanny, Hayden, 2004). Изменение трансмембранного обмена ионов хлора является лишь триггером патологического процесса. Итогом исследования медиаторных систем неостриатума стало доказательство непосредственного участия ионных процессов в физиологии отдельных нейронов и всей структуры в целом. Полученные экспериментальные данные позволяют трактовать, как организацию нормальных функций, так и патогенез гиперкинеза через ионный гомеостаз.

Наши результаты, позволяют предполагать, что ключевая роль в поддержании деятельности нейрона отводится кальциевым процессам. Медиаторы посредством ионотропных рецепторных систем не оказывают прямого действия на метаболизм нейрона, но именно они через ионные токи запускают каскады биохимических превращений. Посредством медиаторных рецепторов происходит не только передача импульсации, но и обеспечение всех вышеуказанных внутриклеточных процессов.

При анализе полученных экспериментальных данных о роли кальциевого обмена необходимо учитывать целый ряд других факторов и обстоятельств, но главное из них — особенности самого объекта исследования — неостриатума. Хорошо известно, что он имеет сложную организацию межней-рональных связей (Graybel, 1998), деятельность которых главным образом обеспечивает тормозная ГАМК-ергическая медиаторная система. Ее принудительное выведение из состояния оптимальной активности с помощью пикротоксина результируется в появлении патологического двигательного поведения, аналогичного гиперкинезу человека при хорее Гентингтона. И в проявлениях нормальной деятельности неостриатума, и при ее сломе наблюдается отчетливая консервативность явлений, их многоплановость и этапность реализации. Пикротоксин, воссоздавая в эксперименте двигательные нарушения, аналогичные таковым при гиперкинетическом синдроме человека, действует только в определенном диапазоне доз при условии многократного режима микроинъекций.

Обращает на себя внимание наличие достаточно длительного латентного периода гиперкинеза (при прямом подведении препарата к нейронам неостриатума), а также видоизменение гиперкинеза в течение цикла микроинъекций. Становление патологии подкорковых узлов включает разнообразные, возможно и противоположные по формальному признаку, сдвиги в кальциевом гомеостазе, которые еще трудно оценить в физиологическом эксперименте и, тем более, в наборе достижимых клинических коррелят. Это, очевидно, объясняет определенную «нестыковку» результатов, казалось бы, сходных воздействий. Однако несомненен сам факт вовлечения кальциевых процессов в генез хореомиоклонического гиперкинеза. Соответствие некоторых этапов патогенеза пикротоксинового гиперкинеза и гиперкинеза человека позволяет экстраполировать полученные экспериментальные результаты на клиническую неврологию.

Таким образом, полученные в нашей работе данные отражают исключительно важную и сложную организацию неостриарных ГАМКи глута-матергических систем, демонстрируют роль данных медиаторных систем в поддержании баланса корково-подкорковых взаимоотношений, необходимых для организации двигательного поведения различной степени сложности, в норме и при патологии. Полученные результаты показывают, что нарушения реализации выученного поведения и моторные нарушения в основе имеют изменения тормозных процессов, ведущих к нарушению кальциевого гомеостаза. Поддерживаемый мембранами, кальциевый гомеостазис в системе нейрон — глия, является основным нейро-молекулярным субстратом возбуждающих и тормозных процессов неостриатума, необходимых для выполнения важнейших регуляторных функций.

Показать весь текст

Список литературы

  1. К.В. Молекулярные механизмы в организации долговременной памяти // Ж. ВИД им. Павлова.- 1997.- Т. 47.- С. 261−279.
  2. О.В. Модуляция синаптической передачи в мозге // М.: Наука, 1987.- 157 с.
  3. А.И., Бурякова Л. В., Куценко С. А., Свидерский О. А. Молекулярные аспекты функциональной гетерогенности ГАМК-рецепторов // Успехи физиологических наук.- 1999.- Т. 30, — № 1.- С. 29−38.
  4. А.И., Чивилева О. Г. Организация афферентных связей стриатума — структурная основа их функциональной специализации // Рос. физиол. журн. им. И. М. Сеченова.- 1994.- Т. 80.- № 1.- С. 80−93.
  5. В.Н., Савельева-Васильева Е.А., Красильников В. В. Молекулярная неврология. Часть 2 // СПб.: Интермедика, 2002.- С. 159−179.
  6. И.Н., Кураев Г. А., Лагутина Н. И. Модель дискинетиче-ского синдрома // Ж. неврол. и психиатрии.- 1968.- Т. 68.- № 6.- С. 805−808.
  7. С.Н. Конформационные болезни мозга // М.: Янус-К, 2003.- 248 с.
  8. И.В. Содержание дофамина, его метаболитов и ГАМК в нигро-стриарной системе у крыс с разной способностью к обучению // Ж. ВНД им. Павлова.- 1992.- Т.42.- № 1.- С. 161−163.
  9. И.В., Якимовский А. Ф. Влияние глутамата на содержание и метаболизм дофамина в нигро-стриатрной системе крыс // Рос. физиол. журн. им. И. М. Сеченова.- 1993.- Т 79.- № 2, — С. 43−51.
  10. Г. Н. Общая патофизиология нервной системы // М.: Медицина, 1997.- 352 с.
  11. Е.Б., Шульман A.M., Бабичева М. А. Влияние активации и блокады ГАМК-ергической системы неостриатума на двигательное условнорефлекторное поведение // Всерос. совещ. по проблемам ВНД. СПб.-2000.- Т.1.- С. 122−123.
  12. Т.А. Крупные нейроны неостриатума человека и их возможная роль в его нейронных сетях // Рос. физиол. журн. им. И. М. Сеченова.- 1997.- Т. 83.- № 1−2.- С. 44−52.
  13. Н.Н., Маиский В. А., Шеркес В. А., Коломиетс В. Д. Ход коллатералей аксонов черной субстанции в переднем мозге крыс: двойное контрастирование с флуорометрией и пероксидазной реакцией // Нейрофизиология." 1983.- Т. 15.- № 5.- С. 517−526.
  14. В.А., Арушанян Э. Б. Нигрострионигральная система // М.: Медицина, 1989.- 279 с.
  15. Н.Б. Метаболизм дофамина и уровень ГАМК в структурах нигро-стриарной и мезолимбической систем мозга крыс при экспе-римнетальной патологии ВНД // Ж. ВНД.- 1988.- Т. 38.- № 6.- С. 1145−1151.
  16. И.Г. Взаимосвязанные биохимические процессы в нерйо-нах стриатума, вызванные активацией возбудительного, тормозного и дофаминового входов // Рос. физиол. журн. им. И. М. Сеченова.- 2002.- Т. 86.-№ 5.- С. 507−518.
  17. Н.Ф. Общие вопросы функционирования базальных ганглиев // Рос. физиол. журн. им. И. М. Сеченова.- 1994.- Т. 80.- № 1.- С. 38.
  18. Н.Ф. Базаляные ядра: структура и функции // Физиология поведения.- 1998.- Т. 28.- С. 219−223.
  19. Н.Ф., Якимовский А. Ф. Взаимодействие энкефалин- и дофаминергических систем в головке хвостатого ядра при реализации пи-щедобывательного рефлекса у собак // Физиол. журнал СССР им. И. М. Сеченова.- 1984.- Т. 70.- № 2.- С. 113−117.
  20. Н.Ф., Войлокова H.JL, Шеффер С. И., Якимовский А. Ф., Шуваев В. Т. Участие пептидергических медиаторных систем головного мозга в механизмах формирования рефлексов II Физиол. журнал СССР им. И. М. Сеченова.- 1989.- Т. 75.- № 5.- С. 664−669.
  21. Н.Ф., Шуваев В. Т. Участие базальных ганглиев в организации поведения // Рос. физиол. журнал им. И. М. Сеченова.- 2002.- Т. 88.-№ 10.- С. 1233−1240.
  22. О.Г. Пространственная организация кортикостриатной проекционной системы мозга собаки // Рос. физиол. журнал им. И. М. Сеченова.- 1997.- Т. 83.- № 1−2.- С. 62.
  23. В.Н. Фармакотерапия в неврологии: Практическое руководство. 4-е изд., перераб. и доп.- М.: Медицинское информационное агентство, 2006.- 480 с.
  24. В.Н., Левин О. С., Федорова Н. В. Экстрапирамидные расстройства // 2-е издание перераб. и доп.- М.: Медицинское информационное агентство, 2002.- 235 с.
  25. В.Т., Суворов Н. Ф. Базальные ганглии и поведение // СПб.: Наука, 2001.- 278 с.
  26. Н.П. Эффект активации ГАМК-ергической системы черной субстанции и хвостатого ядра на пищедобывательное поведение кошек // Ж. ВНД им. Павлова.- 1983, — Т. 33.- С. 486−492.
  27. Н.П. Медиаторные системы мозга и механизмы формирования угасательного торможения // Успехи физиол. наук.- 1990.- Т. 21.-№ 3.- С. 59−78.
  28. А.Ф. Двигательное поведение крыс на фоне введения в неостриатум дофамина // Рос. физиол. журн. им. Сеченова.- 1980, — Т. 66.-С. 1312−1318.
  29. А.Ф. Способ длительного локального воздействия на нейромедиаторные системы ядер головного мозга // Физиол. журнал СССР им. Сеченова.- 1988.- Т. 74.- № 3.- С. 745−751.
  30. А.Ф. Сравнение эффектов одиночных и хронических микроиньекций ГАМК и пикротоксина в хвостатое ядро на условные рефлексы собак // Ж. ВНД.- 1990.- Т. 40.- № 3.- С. 435−442.
  31. А.Ф. Миоклонический гиперкинез, вызываемый повторным введением в неостриатум крыс пикротоксина //Бюл. эксперим. биол. мед.- 1993.- Т. 114.- № 1.- С. 7−9.
  32. А.Ф. Функциональная специализация медиаторных систем как основа полифункциональности неостриатума // Рос. физиол. журн. им. И. М. Сеченова, — 1998.- Т. 84.- № 9.- С. 906−912.
  33. А.Ф. Структурно-топические основы пикротоксино-вого хореомиоклонического гиперкинеза // Бюл. экспер. биол. мед.- 2002.Т. 134.-№ 8.-С. 136−138.
  34. А.Ф., Карпова И. В. Влияние хронической активации и блокады дофами- и энкефалинергической систем неостриатума на услов-норефлекгорное поведение и обмен дофамина в нигро-стриарной системе у крыс II Ж. ВИД.- 1992. Т. 42. N 5. С. 930 935.
  35. А.Ф., Шатик С. В., Чивилева О. Г., Горбачевская А. И. Влияние на поведение крыс фенамина, содержащегося в хронически вживленной в неостриатум канюле // Ж. ВНД.- 1996.- Т. 46.- № 2.- С. 335−341.
  36. Adler M.W., Rowan С.Н., Geller Е.В. Intracerebroventricular vs. subcutaneous drug administration: apples and oranges? // Neuropeptides.- 1984,-V. 5.-№ 1−3.- P. 73−76.
  37. Alagarsamy S., Saugstad J., Warren L., Mansuy I.M., Gereau R.W., Conn P.J. NMDA-induced potentiation of mGluR5 is mediated by activation of protein phosphatase 2B/calcineurin / /Neuropharmacol.- 2005.- V. 1.- P. 135−145.
  38. Alexander G., Crutcher M. Functional architecture of basal ganglia circuits: neural substrates of parallel processing // Trends Neurosci.- 1990.- V. 13.-P. 266−271.
  39. Alvarez J., Montero M., Garcia-Sancho J. Subcellular Ca (2+) Dynamics //News Physiol. Sci.- 1999.- V. 14.- P. 161−168.
  40. Amalric M., Koob G.F. Dorsal pallidum as a functional motor output of the corpus striatum // Brain Res.- 1989.- V. 483.- № 2.- P. 389−394.
  41. Arrasate M. Inclusion body formation reduces levels of mutant huntingtin and the risk of neuronal death //Nature.- 2004.- V. 431.- P. 805−810.
  42. Bannon M.J., Lee J.M., Giraud P., Young A., Affolter H.U., Bonner T.I. Dopamine antagonist haloperidol decreases substance P, substance K, and preprotachykinin mRNAs in rat striatonigral neurons // J. Biol. Chem.- 1986.- V. 261.-№ 15.-P. 6640−6642.
  43. BealM.F., FerranteR. J. Experimental therapeutics in transgenic mouse models of Huntington’s desease // Nat. Rev. Neurosci.- 2004.- V. 5.- P. 373−384.
  44. Beart P.M. Basal ganglia transmitters and receptors // The basal ganglia. Ed. McKenzie J.S., Kemm R.E., Wilcook L.N. Plenum Press, N.Y., London.- 1984.- P. 261−298.
  45. Bevan M.D., Booth P. A. C., Eaton S.A., Bolam J.P. Selective innervation of neostriatal interneurons by a subclass of neuron in the globus hallidus of the rat // J. Neurosci.- 1998.- V. 18.- № 22.- P. 9438−9452.
  46. Bezprozvanny 1., Hayden M.R. Deranged neuronal calcium signaling and Huntington disease // Biochem. Biophys. Res. Com.- 2004.- V. 322.- P. 13}0 -11 317.
  47. Bezprozvanny I., Zhong P., Scheller R.H., Tsien R.W. Molecular• 21 determinants of the functional interaction between syntaxin and N-type Cachannel gating // Neurobiology.- 2000.- V. 97.- № 25.- P. 13 943−13 948.
  48. Blackshear P.J., Wigness B.D., Roussell A.M., Cohen A.M. Implantable infusion pumps: practical aspects // Methods Enzymol.- 1985.- V. 112.- P. 530−545.
  49. Bolam J.P., Smith Y. The GABA and substance P input to dopaminergic neurones in the substantia nigra of the rat // Brain Res.- 1990.- V. 529.-№ 1−2.-P. 57−78.
  50. Bonsi P., Cuomo D., De Persis C., Centonze D., Bernardi G., Calabresi P., Pisani A. Modulatory action of metabotropic glutamate receptor (mGluR) 5 on mGluRl function in striatal cholinergic interneurons // Neuropharmacol.2005.- V. l.-P. 104−113.
  51. Bourgoin S., Cesselin F., Artaud F., Glowinski J., Hamon M. In vivo modulations by GABA-related drugs of met-enkephalin release in basal ganglia of the cat brain // Brain Res.- 1982.- V. 248.- № 2.- P: 321−330.
  52. Bourne C., Clayton C., Murch A., Grant J. Cognitive impairment and behavioural difficulties in patients with Huntington’s disease // Nurs. Stand.2006.- V. 20.- № 35.- P. 41−44.
  53. Bouyer J.J., Miller R.J., Pickel V.M. Ultrastructural relation between cortical efferents and terminals containing enkephalin-like immunoreactivity in rat neostriatum // Regul. Pept.- 1984, — V. 8.- № 2, — P. 105−115.
  54. Boyers J., Bolam P. The subcellular localisation of GABA В receptor subunits in the rat substantia nigra // Eur. J. Neurosci.- 2003.- V. 18.- P. 3279.
  55. Boyers J., Bolam J.P.Localization of GABA receptors in the basal ganglia // Prog. Brain Res.- 2007.- V. 60.- P. 229−243.
  56. Broullet E., Condea F.O., Beal M.F., Hantraye P. Replicating Huntington’s disease phenotype in experimental animals // Prog. Neurobiol.-1999.- V. 59.-P. 427−468.
  57. Brown L.L., Feldman S.M., Smith D.M., Cavanaugh J.R., Ackermann R.F., Graybiel A.M. Differential metabolic activity in the striosomr and matrix compartments of the rat striatum during natural behaviors // J. Neurosci.- 2002. -V. 22.-№ 1.-P. 305−314.
  58. Calabresi P., Picconi В., Saulle E., Centonze D., Hainsworth A.H., Bernardi G. Is pharmacological neuroprotection dependent on reduced glutamate release? // Stroke.- 2000.- V. 31.- № 3.- P. 766−772.
  59. Chevalier G., Vacher S., Deniau J.M., Desban M. Disinhibition as a basic process in the expression of striatal functions. I. The striato-nigral influence on tecto-spinal/tecto-diencephalic neurons // Brain Res.- 1985.- V. 334.- P. 215 226.
  60. Chesselet M.F., Cheramy A., Romo R., Desban M., Glowinski J. GABA in the thalamic motor nuclei modulates dopamine release from the two dopaminergic nigrostriatal pathways in the cat // Exp. Brain Res.- 1983.- V. 51.-№ 2.- P. 275−282.
  61. Conn P.J., Battaglia G., Marino M.J., Nicoletti F. Metabotropic glutamate receptors in the basal ganglia motor circuit // Nat. Rev. Neurosci.-2005.- V. 6.- № 10.- P. 787−798.
  62. Coyle J.T., Schwarcz R. Lesion of striatal neurones with kainic acid provides a model for Huntington’s chorea // Nature.- 1976.- V. 263.- P. 244−246.
  63. Crossman AR. Primate models of dyskinesia: the experimental approach to the study of basal ganglia-related involuntary movement disorders // Neuroscience.-1987.- V. 21.- № 1.- P. 1−40.
  64. Crossman A.R., Sambrook M.A., Jackson A. Experimental hemichorea/hemiballismus in the monkey. Studies on the intracerebral site of action in a drug-induced dyskinesia// Brain.- 1984.- V. 107.- P. 579−596.
  65. Czubayko U., Plenz D. Fast synaptic transmission between striatal spinyprojection neurons // Proc. Natl. Acad. Sci.- 2002, — V. 99.- P. 15 764−15 769.
  66. Das P., Bell-Horner C.L., Huang R.Q., Raut A., Gonzales E.B., Chen Z.L., Covey D.F., Dillon G.H. Inhibition of type a GABA receptors by L-type calcium channel blockers // Neuroscience.- 2004.- V. 124.- P. 195−206.
  67. DeFazio A.R., Keros S., Quick M.W., Hablitz J.J. Potassium-coupled chloride cotransport controls intracellular chloride in rat neocortical pyramidal neurons // J. Neurosci.- 2000.- V. 20.- P. 8069−8076.
  68. Delpire E. Cation-chloride cotransporters in neuronal communication // News. Physiol. Sci.- 2000.- V. 15.- № 6.- P. 309−312.
  69. DeMerlis C.C., Schoneker D.R. Review of the oral toxicity of polyvinyl alcohol (PVA) // Food. Chem. Toxicol.- 2003.- V. 41.- № 3.- P. 319 326.
  70. Denga Y.P., Albin R.L., Penney J.B., Young A.B., Anderson K.D., Reiner A. Differential loss of striatal projection systems in Huntington’s disease: a quantitative immunohistochemical study // J. Chem. Neuroanat.- 2004.- V. 27. -P. 143−164.
  71. DiFiglia M., Sapp E., Chase K.O., Davies S.W., Bates G.P., Vonsattel J.-P., Aronin N. Aggregation of huntingtin in neuronal intranuclear inclusions and dystrophic neurites in brain // Science.- 1997.- V. 277.- P. 1990−1993.
  72. Dorofeeva OV, Moiseeva NF. Computational study of the thermochemistry of organophosphorus (III) compounds // J. Phys. Chem. A.-2006.- V. 110.- № 28.- P. 8925−8932.
  73. Ellenbroek B, Klockgether T, Turski L, Schwarz M. Distinct sites of functional interaction between dopamine, acetylcholine and gamma-aminobutyrate within the neostriatum: an electromyographic study in rats // Neurosci.- 1986.- V. 17.- № 1.- P. 79−88.
  74. Emson P.C. GABA (B) receptors: structure and function // Prog. Brain. Res.- 2007.- V. 160.- P. 43−57.
  75. Fan M.M., Raymond L.A. N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptor function and excitotoxicity in Huntington’s disease // Prog. Neurobiol.- 2007.- V. 81.-№ 5−6.- P. 272−293.
  76. Feldberg W. An unortodox pharmacological approach to the brain // Sci. Basis Med. Annu Rev.- 1963.- № 84, — P. 137−57.
  77. Flicker C., Geyer M.A. Behavior during hippocampal microinfusions. I. Norepinephrine and diversive exploration // Brain Res.- 1982.- V. 257.- № 1.-P. 79−103.
  78. Fredericson C. J., Koh J.-Y., Bush A.I. The neurobiology of zinc in health and desease // Nature Reviews Neuroscience.- 2005.- V. 6.- P. 449−462,
  79. Fujiyama F., Fritschy J.-M., Stephenson F.A., Bolam J.P. Synaptic localization of GABAa receptor subunits in the striatum of the rat // J. Сотр. Neurol.- 2000, — V. 416.- № 2.- P. 158−172.
  80. Furtado J.C.S., Mazurek M.l. F. Behavioral characterization of quinolinate-induced lesions of the medial striatum: relevance for Huntington’s disease//Exp. Neurol.- 1996.-V. 138.-P. 158−168.
  81. Gee C.E., Benquet P., Gerber U. Group I metabotropic glutamate receptors activate a calcium-sensitive transient receptor potential-like conductance in rat hippocampus // J. Physiol.- 2003.- V. 546.- № 3.- P. 655−664.
  82. Genoux D., Montgomery J.M. Glutamate receptor plasticity at excitatory synapses in the brain // Clin. Exp. Pharmacol. Physiol.- 2007.- V. 34.-№ 10.- P. 1058−1063.
  83. Gerfen C.R., Engber T.M., Mahan L.C., Susel Z., Chase T.N., Monsma F.J. Jr., Sibley D.R. D1 and D2 dopamine receptor-regulated gene expression of striatonigral and striatopallidal neurons // Science.- 1990.- V. 250.- № 4986.- P. 1429−1432.
  84. Gerfen C.R. The neostriatal mosaic: multiple levels of compartmental organization in the basal ganglia // Ann. Rev. Neurosci.- 1992, — V. 15.- P. 285−320.
  85. Gravius A., Pietraszek M., Schafer D., Schmidt W.J., Danysz W. Effects of mGlul and mGlu5 receptor antagonists on negatively reinforced learning // Behav. Pharmacol.- 2005.- V. 16.- № 2.- P. 113−121.
  86. Graybiel A.M. Neurotransmitters and neuromodulators in the basal ganglia // Trends in Neurosci.- 1990.- V. 13.- № 7.- P. 244−253.
  87. Graybiel A. M. The basal ganglia and chunking of action repertoires // Neurobiol. Learn. Mem.- 1998.- V, 70.-№ 2.- P. 119−136.
  88. Graybiel A.M., Moratalla R. Dopamine uptake sites in the striatum are distributed differentially in striosome and matrix compartments // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.- 1989, — V. 86.- № 22.- P. 9020−9024.
  89. Greengard P. The neurobiology of slow synaptic transmission // Science.- 2001.- V. 294.- P. 1024−1030.
  90. Groves P. A theory of the functional organization of the neostriatum and the neostriatal control of voluntary movement // Brain Res.- 1983.- V. 286.-P. 109−132.
  91. Haeseleer F., Imanishi Y., Sokal I., Filipek S., Palczewski K. Calcium-binding proteins: intracellular sensors from the calmodulin superfamily // Biochem. Bioophys. Res. Com.- 2001.- V. 290.- P: 615−623.
  92. Haeseleer F., Imanishi Y., Sokal I., Filipek S., Palczewski K. Calcium-binding proteins: intracellular sensors from the calmodulin superfamily // Biochem. Biophys. Res. Commun.- 2002.- V. 290.- № 3.- P. 615−623.
  93. Hesse G.W., Stellar J.R., Chevrette J. A simple and reliable method for delivering small fluid volumes to the brain of a freely moving rat // J. Neurosci. Methods.- 1997.- V. 72.- № i. p. 35−38.
  94. Hodgson J.G. A YAC mouse model for Huntington’s disease with full-length mutant huntingtin, cytoplasmic toxicity, and selective striatal neurodegeneratio // Neuron.- 1999.- V. 23.- P. 181−192.
  95. Huntington’s Disease Collaborative Research Group. A novel gene containing a trinucleotide repeat that is expanded and unstable on Huntington’s disease chromosomes // Cell.- 1993.- V. 72.- № 6.- P. 971−983.
  96. Isaev D., Solt K., Gurtovaya O., Reeves J.P., Shirokov R. Modulation of the voltage sensor of L-type Ca2+ channels by intracellular Ca2+ // J. Gen. Physiol.- 2004.- V. 123.- № 5.- P. 555−571.
  97. Isacson O., Brundin P., Gage F.H., Bjorklund A. Neural grafting in a rat model of Huntington’s disease: progressive neurochemical changes after neostriatal ibotenate lesions and striatal tissue grafting // Neuroscince.- 1985.- V. 16.- P. 799−817.
  98. Ivry R.B., Spencer R.M. The neural representation of time // Curr. Opin. Neurobiol.- 2004.- V. 14.- № 2, — P. 225−232.
  99. Jarolimek W., Lewen A., Misgeld U. A furosemide-sensitive K±C1″ cotransporter counteracts intracellular СГ accumulation and depletion in cultured rat midbrain neurons // J. Neurosci.- 1999.- V. 19.- P. 4695−4704.
  100. Jehn B.M., Osborne B.A. Gene regulation associated with apoptosis // Crit. Rev. Eukaryot. Gene Expr.- 1997.- V. 7.- № 1−2.- P. 179−193.
  101. Joel D., Weiner I. The connections of the primate subtalamic nucleus: indirect pathways and the open-interconnected scheme of basal ganglia-thalamocortical circuitry // Brain Res. Rev.- 1997.- V. 23.- P. 62−78.
  102. Joel D. Open interconnected model of basal ganglia-thalamocortical circuitry and its relevance to the clinical syndrome of Huntington’s disease // Mov. Disord.- 2001.- V. 16.- № 3.- P. 407−423.
  103. Kawabata S., Kohara A., Tsutsumi R., Itahana H., Hayashibe S., Yamaguchi Т., Okada M. Diversity of calcium signaling by metabotropic glutamate receptors // J. Biol. Chem.- 1998.- V. 273.- № 28.- P. 17 381−17 385.
  104. Kerr J.N., Plenz. Action potential timing determines dendritic calcium during striatal up-states // J. Neurosci.- 2004.- V. 24.- № 4.- P. 877−885.
  105. Kim J., Bak I., Hassler R., Ocada Y. Role of y-aminobutiric acid (GABA) in the extrapiramidal motor system. 2. Some evidence for the existence of GABA-rich strio-nigral neurons // Exp. Brain Res.- 1971.- V. 14.- P. 95−104.
  106. Knapp R.J., Malatynska E., Yamamura H. From binding studies to the molecular biology of GABA receptors // Neurochem. Res.- 1990.- V. 15. № 2.-P. 105−112.
  107. Korpi E.R., Sinkkonen S.T. GABA (A) receptor subtypes as targets for neuropsychiatry drug development // Pharmacol. Ther.- 2006.- V. 109.- № 1−2.-P. 12−32.
  108. Kubota Y., Inagaki S., Kito S., Takagi H., Smith A.D. Ultrastructural evidence of dopaminergic input to enkephalinergic neurons in rat neostriatum // Brain Res.- 1986.- V. 367.- № 1−2.- P. 374−378.
  109. Kubota Y., Kawaguchi Y. Dependence of GABAergic synaptic areas on the interneuron type and target size // J. Neurosci.- 2000.- V. 20.- P. 375−386.
  110. Lacinova L. Voltage-dependent calcium channels // Gen. Physiol. Biophys.- 2005.- V. 24.- Suppl 1.- P. 1−78.
  111. Lichtenstein S.S., Marinescu C., Leibowitz S.F. Chronic infusion of norepinephrine and clonidine into the hypothalamic paraventricular nucleus // Brain Res. Bull.- 1984.- V. 13.- № 4.- P. 591−595.
  112. Lipscombe D., Helton T.D., Xu W. L-type calcium channels: the low down / /J. Neurophysiol.- 2004, — V. 92.- № 5.- P. 2633−2641.
  113. Lipton A.S. Failures and Successes of NMDA receptor antagonists: molecular basis for the use of open-channel blockers like memantine in the treatment of acute and chronic neurologic insults // NeuroRx.- 2004.- V. 1.- P. 101 110.
  114. Lomax P., George R. Thyroid activity following administration of morphine in rats with hypothalamic lesions // Brain Res.- 1966.- V. 2.- № 4.- P. 361−367.
  115. Lorist M., Boksem M., Ridderinkhof K. Impaired cognitive control and reduced cingulate activity during mental fatigue // Brain Res. Cogn. Brain Res.- 2005.- V. 24.- P. 199−205.
  116. Manahan-Vaughan D., Braunewell K.H. The metabotropic glutamate receptor, mGluR5, is a key determinant of good and bad spatial learning performance and hippocampal synaptic plasticity // Cereb. Cortex.- 2005, — V. 15.-№ 11.-P. 1703−1713.
  117. Merlin L.R. Differential roles for mGluRl and mGluR5 in the persistent prolongation of epileptiform bursts // J. Neurophysiol.- 2002.- V. 87.-№ 1.- P. 621−625.
  118. Mizuno Y., Mori H., Kondo T. Parkinson’s disease: from etiology to treatment // Intern. Med.- 1995.- V. 34.- № 11.- P. 1045−1054.
  119. Mobbs D., Petrovic P., Marchant J., Hassabis D., Weiskopf N., Seymour В., Dolan R., Frith C. The threatened brain // Science.- 2007.- V. 317.-P. 1079−1083.
  120. Mohler H., Malherbe P., Draguhn A., Sigel E., Sequier J.M., Persohn E., Richards J.G. GABA A-receptor subunits: functional expression and gene localization // Adv. Biochem. Psychopharmacol.- 1990.- V. 46.- P. 23−34.
  121. Myers D.R., Shoaf H.K. The intramuscular use of a combination of meperidine, promethazine and chlorpromazine for sedation of the child dental patient. ASDC // J. Dent. Child.- 1977.- V. 44.- № 6.- P. 453−456.
  122. Nagy A., Eordegh G., Paroczy Z., Benedek G. Multisensory integration in the basal ganglia // Eur. J. Neurosci.- 2006.- V. 24.- P. 917−924.
  123. Nicholson C. Diffusion from an injected volume of a substance in brain tissue with arbitrary volume fraction and tortuosity // Brain Res.- 1985.- V. 333.-№ 2.- P. 325−329.
  124. Oertel WH, Nitsch C, Mugnaini E. Immunocytochemical demonstration of the GABA-ergic neurons in rat globus pallidus and nucleus entopeduncularis and their GABA-ergic innervation // Adv. Neurol.- 1984.- V. 40.- P. 91−98.
  125. Paul S. Polyglutamine-mediated neurodegeneration: use of chaperones as prevention strategy // Biochemistry (Mosc).- 2007.- V. 72, — № 4.- P. 359−366.
  126. Paquet M., Smith У. Group I metabotropic glutamate receptors in the monkey striatum: subsynaptic association with glutamatergic and dopaminergic afferents // J. Neurosci.- 2003.- V. 23.- № 20.- P. 7659−7669.
  127. Pasik P., Pasik Т., Holstein G.R. Ultrastructural chemoanatomy of the basal ganglia: an overview// Adv. Neurol.- 1987.- V. 45.- P. 59−66.
  128. Perry T.L., Hansen S. What excitotoxin kills striatal neurons in Huntington’s disease? Clues from neurochemical studies // Neurology.- 1990.- V. 40.-P. 20−24.
  129. Petit F., Hamon M., Fournie-Zaluski M.C., Roques B.P., Glowinski J. Further evidence for a role of delta-opiate receptors in the presynaptic regulation of newly synthesized dopamine release // Eur. J. Pharmacol. 1986. V. 126. № 1−2.P. 1−9.
  130. Pisani A., BonsiP., Centonze D., Calabresi P., Bernardi G. Activation of D2-like dopamine receptors reduces synaptic inputs to striatal cholinergic interneurons // J. Neurosci.- 2000.- V. 20.- № 69.- P. 1−6.
  131. Plenz D., Kitai S.T. Regulation of the nigrostriatal pathway by metabotropic glutamate receptors during development // J. Neurosci.- 1998, — V. 18.-№ 11. P.4J33−4414.
  132. Pollard H., Llorens С., Schwartz J.C., Gros С., Dray F. Localization of opiate receptors and enkephalins in the rat striatum in relationship with the nigrostriatal dopaminergic system: lesion studies // Brain Res.- 1978.- V. 151.- № 2.- P. 392−398.
  133. Pycock C.J., Horton R.W. Dopamine-dependent hyperactivity in the rat following manipulation of GABA mechanisms in the region of the nucleus accumbens // J. Neural. Transm.- 1979.- V. 45.- № 1.- P. 17−33.
  134. Qian A., Buller A.L., Johnson J.W. NR2 subunit-dependence of NMDA receptor channel block by external Mg2+// J. Physiol.- 2005.- V. 562.- P. 319−331.
  135. Ramaswamy S., Shannon K.M., Kordower J.H. Huntington’s disease: pathological mechanisms and therapeutic strategies // Cell Transplant.- 2007.-V. 16, — № 3.- P. 301−312.
  136. Rektor I. Chorea Sancti Viti in Lexicon medicum anno 1696 // J. Neurol.- 2003.- V. 250.- P. 7−9.
  137. Ross Ch.A., Margolis R.L. Huntington Disease // Neuropsychopharmacology: The Fifth Generation of Progress. Ed. Davis K.L. et al., Lippincott Williams and Wilkins, NY.- 2002.- P. 1817−1830.
  138. Sanberg P.R., Calderon S.F., Giordano M., Tew J.M., Norman A.B. The quinolinic acid model of Huntington’s disease: locomotor abnormalities // Exp. Neurol.- 1989.- V. 105.- P. 45−53.
  139. Sanghera M.K., Fuchs I., Weidmer-Mikhail E., Speciale S.G. Met-enkephalin levels in midbrain dopamine regions of inbred mouse strains which differ in the number of dopamine neurons // Brain Res.- 1987.- V. 412.- № 1, — P. 200−203.
  140. Sattler R., Xiong Z., Lu W.Y., MacDonald J.F., Tymianski M. Distinct roles of synaptic and extrasynaptic NMDA receptors in excitotoxicity // J. Neurosci.- 2000.- V. 20.- № 1, — P. 22−33.
  141. Schmidt M. GABA© Receptors in Retina and Brain // Results Probl. Cell Differ.- 2008.- V. 44.- P. 49−67.
  142. Sensi S.L., Canzoniero L. M.T., Yu S. P., Ying H. S., Koh J.-Y., Kerchner G.A., Choi D.W. Measurement of intracellular free zinc in living cortical neurons: routes of entry // J. Neurosci.- 1997.- V. 17.- № 24.- P. 9554−9564.
  143. Sernagor E., Young C., Eglen S.J. Developmental modulation of retinal wave dynamics: shedding light on the GABA saga // J. Neurosci.- 2003.-V. 23.- № 20.- P. 7621−7629.
  144. Serwanski D.R., Miralles C.P., Christie S.B., Mehta A.K., Li X., De Bias A.L. Synaptic and nonsynaptic localization of GABAA receptors containing the alpha5 subunit in the rat brain //J. Сотр. Neurol.- 2006, — V. 499.- № 3.- P. 458−470.
  145. Sigel E., Baur R., Boulineau N., Minier F. Impact of subunit positioning on GABA A receptor function // Biochem. Soc. Trans.- 2006.- V. 34.-№ 5.-P. 868−871.
  146. Sindreu C.B., Varoqui H., Erickson J., Perez-Clausell. Boutons containing vesicular zinc define a subpopulation of synapses with low AMPA receptors content in rat hippocampus // Cerebral cortex.- 2003.- V. 13.- № 8.- P. 823−829.
  147. Smith Y., Charara A., Hanson J.E., Paquet M., Levey A.I. GABA (B) and group I metabotropic glutamate receptors in the striatopallidal complex in primates // J. Anat.- 2000.- V. 196.- Pt 4.- P. 555−576.
  148. Smith Y., Charara A., Paquet M., Kieval J.Z., Pare J.F., Hanson J.E., Hubert G.W., Kuwajima M., Levey A.I. Ionotropic and metabotropic GABA and glutamate receptors in primate basal ganglia // J. Chem. Neuroanat.- 2001.- V. 22.-№ 1−2.-P. 13−42.
  149. Stein Y., Nicoll R.A. GABA generates excitement // Neuron.- 2003.-V. 37,-№ 2.-P. 375−378.
  150. Stephanus Blancardus. Lexicon medicum Greco-Latino-Germanicum. Lipsia, Erfurt. 1696.
  151. Stacker M. Ca (2+)-activated K+ channels- molecular determinants and function of the SK family // Nat. Rev. Neurosci.- 2004.- V. 5.- № 10.- P. 758−770.
  152. Sun D., Murali S.G. Na±K±2C1 cotransporter in immature cortical neurons: a role in intracellular CI regulation // J. Neurophys.- 1999.- V. 81.- № 4.-P. 1939−1948.
  153. Tepper J., Lee C. GABA-ergic control of substantia nigra dopaminergic neurons // Prog. Brain Res.- 2007.- V. 160.- P. 189−208.
  154. Tilney F., Riley H. A. The forms and functions of the central nervous system. N Y. Hoeber. 1938.
  155. Travers E, Jones K, Nichol J. Palliative care provision in Huntington’s disease // Int. J. Palliat. Nurs.- 2007.- V. 13.- № 3.- P. 125−130.
  156. Vergara R., Rick C., Hernandez-Lopez S., Laville J. A., Guzman J. N., Galarraga E., JSupneier D. J., Bargas J. Spontaneous voltage oscillations in striatal projection neurons in a rat corticostriatal slice // J. Physiol.- 20Q3.- VT 553.- P. ф- 82.
  157. Verkhratsky A., Toescu E.C. Endoplasmic reticulum Ca homeostasis and neuronal death // J. Cell. Mol. Med.- 2003.- V. 7.- № 4.- P. 351−361.
  158. Voets Т., Janssens A., Prenen J., Droogmans G., Nilius B. Mg -dependent Gating and Strong Inward Rectification of the Cation Channel TRPV6 // J. Gen. Physiol.- 2003.- V. 121.- № 3.- P. 245−260.
  159. Villares J.C., Stavale J.C. Age-related changes in the N-methyl-D-aspartate receptor binding sites within the human basal ganglia // Exp. Neurol. -2002.- V. 172.- № 2.- P. 391−404.
  160. Wilson S.A. Some disorders of mobilixy and of muscle tone, with special reference to the striatum // Lancet.- 1925.- V. 2.- № 1.- P. 10−10.
  161. Wollson L., Brown L.L., Makman M., Warner C., Dvorkin В., Katzman R. Dopamine mechanisms in the subthalamic nucleus and possible relationship to hemiballismus and other movement disorders//Adv Neurol. 1982. V. 35. P. 203−211.
  162. Wollmuth L.P., Kuner Т., Sakmann B. Adjacent asparagines in the NR2-subunit of the NMDA receptor channel control the voltage-dependent block by extracellular Mg2+//J. Physiol.- 1998.- V. 506.- № 1.- P. 13−32.
  163. Yelnik J. Functional anatomy of the basal ganglia // Mov. Disord.-2002.- V.3.-P. 15−21.
  164. Yoshida M., Nagatsuka Y., Muramatsu S., Niijima K. Differential roles of the caudate nucleus and putamen in motor behavior of the cat as investigated by local injection of GABA antagonists //Neurosci. Res.-1991.- V. 10.- № 1.- P. 34−51.
  165. Zhang H., Sulzer D. Glutamate spillover in the striatum depresses dopaminergic transmission by activating group I metabotropic glutamate receptors // J. Neurosci.- 2003.- V. 23.- № 33.- P. 10 585−10 592.
  166. Zhorov B.S., Ananthanarayanan V.S. Signal transduction within G-protein coupled receptors via an ion tunnel: a hypothesis // J. Biomol. Struct. Dyn.- 1998.- V. 15.- № 4.- P. 631−637.
  167. Zhorov B.S., Breqestovski P.D. Chloride channels of glycine and GABA receptors with blockers: Monte Carlo minimization and structure-activity relationships // Biophysical Journal.- 2001.- V. 78.- P. 1786−1803.
  168. Zhorov B.S., Folkman E.V., Ananthanarayanan V.S. Homology model of dihydropyridine receptor: implications for L-type Ca (2+) channel modulation by agonists and antagonists // Arch. Biochem. Biophys.- 2001.- V. 393.-№ 1.- P. 22−41.
  169. Zhorov B.S., Tikhonov D.B. Pottassium, sodium, calcium and glutamate-gated channels: pore architecture and ligand action // J. Neurochem.-2004.-V. 88.- P. 782−799.
Заполнить форму текущей работой

На отлично!