Клинико-иммунологическая характеристика и особенности течения поствакцинального периода у детей с ревматическими заболеваниями, привитых против пневмококковой и гриппозной инфекций

Ревматические болезни — тяжелые, иммуноагрессивные, неуклонно прогрессирующие заболевания, требующие пожизненной' лекарственной терапии, включающие в себя гетерогенную группу заболеваний с неизвестной этиологией и сложным иммуноагрессивным патогенезом (Е.И. Алексеева (2003), А. А. Баранов (2004)), ведущие к инвалидизации пациентов в ранние сроки от начала заболевания, особенно при поздней или неадекватной терапии и являющиеся тяжелым экономическим бременем для семьи и общества [69, 6].

Ревматические болезни представляют собой большую группу нозологических форм, насчитывающих более 100 наименований, объединяющих болезни воспалительного и дистрофического характера, общими проявлениями которых считаются поражение соединительной ткани и суставной синдром. Ведущими среди них являются ревматизм, хронические воспалительные заболевания суставов, реактивные артриты, спондилоартропатии, диффузные заболевания соединительной ткани, системные васкулиты, другие болезни суставов, костей, мягких тканей, а также артропатии при неревматических патологических состояниях (А.А. Баранов, JI.K. Баженова (2002)) [2].

По данным ВОЗ, свыше 4% населения земного шара страдают заболеваниями суставов и позвоночника. Более чем в 30% случаев временная нетрудоспособность и в 10% случаев инвалидизация больных связаны с ревматическими болезнями.

По данным А. А. Баранова, Е. И. Алексеевой (2003), в России болезни опорно-двигательного аппарата занимают среди всех классов болезней 2-е место по числу дней и 3-е — по числу случаев временной нетрудоспособности [69].

Вместе с тем количество ревматологических больных в популяции, обращающихся за помощью в поликлиники, за последнее десятилетие увеличилось на 35,3%. Основную часть среди них составляют больные с патологией костно-мышечной системы и соединительной ткани. Показатели общей заболеваемости болезнями костно-мышечной системы у детей за последние семь лет увеличились в 2 раза, у подростков в 2,4 раза (А.А. Баранов, Е. И. Алексеева (2003), О. М. Фоломеева, Т. В. Дубинина (2003)) [69, 23].

Дети, страдающие хроническими заболеваниями, относятся к группе высокого риска при массовых инфекциях. С учетом длительного использования у большинства пациентов с ювенильным идиопатическим артритом (ЮИА) и диффузными болезнями соединительной ткани (ДБСТ) иммуносупрессивной терапии, в том числе глюкокортикостероидов, цитостатиков, антифиброзных, нестероидных противовоспалительных препаратов, риск осложнений, тяжесть течения увеличивается (Н.В. Медуницын (1999), С.Дж. Вест (1999), W.R. Gilliland (2002), J.F. Bach (2001)) [46, 16, 130, 108].

Вопросы этиологии ревматических заболеваний (РЗ) остаются не до конца изученными. На различных этапах развития ревматологии отдельным бактериальным или вирусным агентам придавалось большее или меньшее значение в возникновении различных вариантов аутоиммунной патологии, но достоверной зависимости получено не было. Однако роль инфекций в качестве провоцирующего фактора развития ревматических заболеваний не вызывает сомнений и составляет по данным разных авторов от 23,3 до 50% (S. Janwityanuchit (1993), А. А. Баранов (2002), Д. М. Андреева (2004), С. Г. Левина (1994), И. Е. Шахбазян (2003)) [140, 21, 2, 45, 96].

С учетом того факта, что ОРЗ провоцируют развитие обострения ревматических заболеваний, следовательно влекут за собой прогрессирование аутоиммунного процесса, и, как следствие, в ряде случаев потребность в усилении базисной терапии, дополнительные затраты на лечение основного заболевания, вопросы профилактики респираторных инфекций, в том числе специфической, приобретают особое значение.

Вакцинация детей с хронической патологией, особенно имеющей аутоиммунную природу, была и остается актуальной и представляет достаточные трудности для педиатров, ревматологов, особенно в случаях применения вакцин, не входящих в календарь профилактических прививок. На протяжении многих лет сформировалось мнение об опасности вакцинации, большой частоте поствакцинальных осложнений, неэффективности вакцинации на фоне получения базисной терапии глюкокортикостероидами (ГКС) и цитостатиками, что привело к практике систематических отводов от профилактических прививок на длительные сроки. Хотя связь между прививками и аутоиммунными заболеваниями очень противоречивы и нет достоверных эпидемиологических наблюдений, сохраняется предубежденность в отношении вакцинации пациентов с ревматологическими болезнями (Р.Я. Мешкова (1999), Е. И. Алексеева, И. Е. Шахбазян (2002)) [49, 1].

В последние годы проводились работы по исследованию поствакциналыюго иммунитета у больных с ревматическими заболеваниями в рамках календаря профилактических прививок (С.Н. Харит (1995), Ю. В. Кощеева (1998), О. Elkayam (2002), Г. В. Васильева (2004)) [92, 43, 123, 72].

Имеются единичные сообщения о эффективности и безопасности вакцинации против гепатита В больных с ревматоидным артритом (О. Kasapcopur (2000), J. Sibillia (2002)) [134, 177].

По данным зарубежных источников абсолютно показана вакцинация против пневмококковой инфекции у больных с системной красной волчанкой в связи с возможностью развития у них синдрома аспленизма, сопровождающегося большим риском пневмококкцемии (D. S. Fedson (1988), Дж. М. Греф (1997)) [161, 62]. Вероятность летального исхода у больных с СКВ в течение 5 лет составляет 5%, наиболее частая причина смертиинфекция — 28,9% (S. JanwityanucHit (1993), Е. Koh (1997), Н. С. Подчерняева (1999)) [140, 179, 64]. Встречаются отдельные сообщения по вакцинации детей с СКВ против гриппа (Р.Я. Мешкова (1999), J.S. Louie (1978), W.R. Gilliland (2002)) [49, 17, 130].

Таким образом, несмотря на наличие современных инструкций по применению вакцинальных препаратов и издание руководств для врачей, где в качестве показаний для расширенной иммунизации указаны лица, страдающие хроническими заболеваниями и лица, имеющие вторичный иммунодефицит, в том числе на фоне длительной иммуносупрессивной терапии [58, 11, 28], в литературе имеется мало данных о качестве формирующегося противоинфекционного иммунитета, безопасности вакцинации, влиянии на ревматическую патологию. Не изучены вопросы клинической эффективности, динамика показателей иммунного статуса у пациентов с ревматологической патологией в процессе иммунизации против пневмококковой и гриппозной инфекций, влияние вакцинального процесса на прогрессирование аутоиммунных нарушений, качество жизни пациента.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ Оценить клинический эффект и иммуногенность вакцинации против пневмококковой инфекции у детей с ревматической патологией и разработать тактику их вакцинации.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ.

1. Оценить клиническую эффективность, влияние на течение ревматической патологии введения препарата «Пневмо 23» и его сочетания с «Грипполом» и изучить особенности течения поствакцинального периода у детей с ревматическими заболеваниями.

2. Проанализировать динамику формирования специфических антител к полисахаридам вакцины «Пневмо 23» у детей с ревматическими заболеваниями и содержания в поствакцинальном периоде субпопуляций Ти В-лимфоцитов, общих классов иммуноглобулинов А, М, G и антител к нативной и денатурированной ДНК.

3. Оценить влияние иммуносупрессивной терапии на специфический иммунный ответ против пневмококковой инфекции в процессе вакцинации препаратом «Пневмо 23» и при его сочетании с «Грипполом».

4. Разработать рекомендации по тактике вакцинации против пневмококковой и гриппозной инфекций детей с ревматическими заболеваниями.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА Впервые в комбинации для вакцинации против пневмококковой инфекции и гриппа использовалось сочетание вакцины «Пневмо 23» с отечественной противогриппозной полимер-субъединичной вакциной с уменьшенным количеством антигена «Гриппол», содержащей иммунокорректор полиоксидоний.

Впервые изучено состояние специфического иммунитета к S. Pneumoniae у детей с ревматическими заболеваниями.

В работе впервые установлено, что введение «Пневмо 23» изолированно или в сочетании с «Грипполом» детям с различными ревматическими заболеваниями на фоне проводимой иммуносупрессивной терапии в средних терапевтических дозах в период клинико-лабораторной ремиссии либо при наличии признаков минимальной активности основного заболевания приводит к двукратному нарастанию уровней антител у 2/3 (60%) детей с ревматической патологией.

Установлено, что через 1 год у 71,9% детей с ревматическими заболеваниями, получивших «Пневмо 23», сохраняется двукратная сероконверсия антител к пневмококковым полисахаридам и лишь у 16,7% пациентов, привитых «Пневмо 23» в сочетании с «Грипполом».

Впервые была подтверждена клиническая эффективность вакцинации против пневмококковой инфекции и гриппа в отношении заболеваемости ОРЗ у данной категории больных.

Впервые исследовалась и показана роль вакцинации «Пневмо 23» в снижении заболеваемости отитами и бронхитами у детей с ревматической патологией.

Впервые показано, что введение вакцинного препарата «Пневмо 23» изолированно или в сочетании с «Грипполом» не вызывает существенных сдвигов показателей клеточного и гуморального иммунитета, повышения антител к нативной и денатурированной ДНК, ни у детей с хроническими заболеваниями суставов, ни у пациентов с диффузными заболеваниями соединительной ткани, то есть вакцинация не способствует инициации аутоиммунных процессов.

Продемонстрировано, что вакцинация против пневмококковой инфекции и гриппа не оказывает отрицательного влияния на клиническое течение основного заболевания у детей, в том числе и при наличии у них на момент введения вакцинных препаратов минимальной активности ревматического процесса.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ Доказана клиническая эффективность вакцинации против пневмококковой инфекции и гриппа у детей с ревматическими заболеваниями в отношении снижения заболеваемости ОРЗ, гриппом и их осложнений.

Впервые установлено, что в результате введения вакцинного препарата «Пневмо 23» и его сочетания с «Грипполом» снижается частота обострений ревматического заболевания и количество госпитализаций по поводу обострений основного заболевания. В группе привитых «Пневмо 23» удалось достичь снижения частоты рецидивов ревматической патологии, связанной с ОРЗ, в 2,3 раза, а среди получивших сочетанную вакцинацию против пневмококковой инфекции и гриппа — в 5,8 раз.

Выявление особенностей гуморального иммунитета у детей с ревматическими заболеваниями с учетом базисной терапии позволяют рекомендовать проведение вакцинации против пневмококковой инфекции и гриппа уже через 1 месяц после достижения клинико-лабораторной ремиссии. Вакцинация также возможна при наличии минимальной активности ревматического процесса (активность 0−1,1 степени). •.

Доказано, что введение вакцин «Пневмо 23» и «Гриппол» детям с ревматическими заболеваниями не вызывает ухудшения лабораторных показателей и не ведет к активации аутоиммунной патологии.

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ РАБОТЫ В ПРАКТИКУ Разработанная методика вакцинации детей с ревматическими заболеваниями используется в работе ГУ «Нижегородская областная детская клиническая больница» г. Н. Новгорода, Клинического Центра вакцинопрофилактики детских инфекций НИИВС им. Мечникова РАМН, г. Москва, кафедр факультетской и поликлинической педиатрии и педиатрии и неонатологии ЦПК и ППС ГОУ ВПО НижГМА Росздрава. Материалы диссертации включены в программу лекций курса повышения квалификации врачей «Современные технологии вакцинации детей, в том числе детей с хронической патологией» ММА им. И. М. Сеченова.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ ДИССЕРТАЦИИ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ.

1. Вакцинация против пневмококковой инфекции и гриппа у детей с ревматической патологией не приводит к развитию побочных реакций, способствует снижению заболеваемости ОРЗ и их осложнений, уменьшает частоту обострений ревматических заболеваний, то есть является клинически эффективной.

2. Вакцинация с использованием препарата «Пневмо 23» и его сочетания с «Грипполом» детей с ревматическими заболеваниями приводит к увеличению уровня специфических антител к полисахаридам пневмококков, входящих в состав вакцины, что свидетельствует об иммуногенности вакцин у данной категории пациентов.

3. Вакцинация с использованием вакцинных препаратов «Пневмо 23» и его сочетания с «Грипполом» детей с ревматическими заболеваниями не вызывает активации аутоиммунного процесса и обострения основного заболевания, в том числе в раннем периоде ремиссии и при наличии минимальной активности ревматического заболевания.

АПРОБАЦИЯ МАТЕРИАЛОВ ДИССЕРТАЦИИ И ПУБЛИКАЦИИ Материалы диссертации доложены на научно-практической конференции «Современные направления в вакцинопрофилактике у детей», Н. Новгород (2004),.

XI Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство», Москва (2004),.

Объединенном иммунологическом форуме", Екатеринбург (2004),.

X Конгрессе педиатров России, Москва (2005),.

XII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство», Москва (2005), областной научно-практической конференции «Актуальные вопросы диагностики, терапии и профилактики гриппа. Особенности эпидсезона 20 052 006», Н. Новгород, 2005 г., научно-практической конференции ГУ «Детская областная клиническая больница», заседании общества аллергологов-иммунологов.

Основные положения диссертации изложены в 8 печатных работах.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ Диссертация изложена на 155 страницах машинописного текста, иллюстрирована 40 таблицами и 20 рисунками.

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, главы собственных наблюдений, состоящей из 5 подглав, заключения, выводов и клинических рекомендаций.

ВЫВОДЫ.

1. Вакцинация детей с ревматическими заболеваниями препаратом «Пневмо 23» и сочетанием его с «Грипполом» клинически эффективна, снижает заболеваемость ОРЗ и частоту их осложнений, потребность в антибактериальной терапии (в 1,5 и 11 раз соответственно). Эффективность вакцинации выше у пациентов, болеющих 5 и более раз в течение года. Снижается число госпитализаций по поводу обострения основного заболевания, количество обострений, связанных с ОРЗ.

2. Вакцинация «Пневмо 23» и «Пневмо 23» в сочетании с «Грипполом» не ухудшает течение ревматических заболеваний. На 3−4 неделях после вакцинации у детей с ЮИА возможны кратковременные артралгии, не приводящие впоследствии к обострению основного заболевания.

3. Количество местных реакций в группе сочетанной вакцинации несколько превышает число таковых при введении «Пневмо 23». У привитых детей не отмечено необычных и патологических реакций на введение вакцинных препаратов. Вакцинация «Пневмо 23» и «Пневмо 23» в сочетании с «Грипполом» не приводит к повышению содержания антител к нативной и денатурированной ДНК и значимым сдвигам в показателях клеточного и гуморального иммунитета.

4. Интенсивность специфического антителообразования у детей с ревматическими заболеваниями ниже, чем у пациентов с патологией респираторного тракта, однако средние геометрические уровней антител к ПС вакцины «Пневмо 23» через 2 месяца и через год достоверно отличаются от исходных значений во всех группах вакцинированных. Одномоментное введение вакцин «Пневмо 23» и «Гриппола» ухудшает антительный ответ к полисахаридам пневмококковой вакцины. Через год после вакцинации двукратная сероконверсия специфических антител к ПС пневмококков сохранялась у 71,9% детей 1-й группы в сравнении с 15,4% пациентов, получивших сочетанную вакцинацию.

5. Получение иммуносупрессивной терапии в средних терапевтических дозах (метотрексат, преднизолон, их комбинация и другие) снижает иммунный ответ на вакцинацию, но сохраняет способность к двукратной сероконверсии уровней специфических антител к полисахаридам пневмококков у 2/3 вакцинированных пациентов.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. В комплекс лечебно-профилактических мероприятий у детей с ревматической патологией рекомендуется включение однократной иммунизации против пневмококковой инфекции и ежегодной вакцинации против гриппа. Целесообразна раздельная вакцинация «Пневмо 23» и «Гриппола», но по эпидемическим показаниям возможно одномоментное введение этих вакцинных препаратов.

2. Вводить препараты «Пневмо 23» и «Гриппол» следует в периоде клинико-лабораторной ремиссии, продолжающейся в течение месяца и более или при наличии признаков минимальной активности ревматического процесса, на фоне получения базисной (в том числе сочетанной) иммуносупрессивной терапии, соответствующей тяжести течения болезни.

3. Проведение вакцинации возможно при получении метотрексата в дозе до 10,0−12,5 мг/м в неделю, преднизолона в дозе менее 1 мг/кг в сутки, других базисных препаратов в средних терапевтических дозах и при их комбинации.

4. До и через 3−4 недели после вакцинации показано проведение стандартного клинического обследования, контроль общего анализа крови, биохимических показателей (СРБ, гаптоглобина, фибриногена), тепловизионного исследования суставов для оценки степени активности ревматического процесса.

5. В процессе вакцинации против пневмококковой инфекции и гриппа детей с ревматической патологией не требуется исследования показателей клеточного иммунитета и уровня нативной и денатурированной ДНК, поскольку в поствакцинальном периоде изменения данных показателей незначительны.