Нейрогормональные аспекты в реализации прогностических эффектов бета-адреноблокаторов и ингибиторов АПФ при хронической сердечной недостаточности (экспериментальное исследование)

Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) является важной медико-социальной проблемой. Клинически выраженной ХСН в мире страдает порядка 1,5−2,5% населения (Гуревич М.А., 2008; Roger V.L. et al., 2012). С учетом бессимптомной дисфункции левого желудочка распространённость ХСН может достигать 4% (Lindenfeld J. et al., 2010). Согласно результатам эпидемиологического исследования ЭПОХА-ХСН частота встречаемости ХСН в России составляет 7,28% (9,5 млн. человек), ежегодно увеличиваясь в среднем на 1,2%о (Фомин И.В., 2008; Кириченко А. А., 2008). Среди лиц старше 90 лет ХСН выявляется в 70% случаев (Беленков Ю.Н. и др., 2010).

Социальная значимость ХСН обусловлена существенными финансовыми затратами, которых требует стационарное лечение больных (Оганов Р.Г. и др., 2008). Смертность от ХСН остается очень высокой: более 50% больных умирает в течение пяти лет после постановки диагноза (McMurray J.J.V. et al., 2012). Ежегодная смертность больных в России составляет 6% (Беленков Ю.Н. и др., 2010). В ближайшие 30−40 лет прогнозируется рост распространенности ХСН в мире на 40−60%, что сделает ее главной причиной смертности в XXI веке (Бокарев И.Н. и др., 2006; Рябенко Д. В., 2009).

Кардинальный пересмотр стратегии лечения больных ХСН со смещением акцентов в сторону нейрогормональных модуляторов симпато-адреналовой и ренин-ангиотензин-альдостероновой систем позволил добиться определённых успехов. Тем не менее, судя по эпидемиологическим показателям коренным образом переломить ситуацию с распространённостью и смертностью при ХСН не удалось. Это требует углубленного изучения патогенеза самой сердечной декомпенсации и диктует необходимость оптимизации существующих подходов к ее лечению.

Препаратами первой линии в терапии ХСН являются ингибиторы ан-гиотензин-превращающего фермента (АПФ) и [3-адреноблокаторы. С позиций доказательной медицины эффективность при ХСН подтверждена лишь у некоторых представителей данных классов (Мареев В.Ю. и др., 2010). В то же время феномен «класс-эффекта» у ингибиторов АПФ и тем более у ß—адреноблокаторов подвергается сомнению в силу химической и фармакологической гетерогенности обеих групп (Корзун А.И. и др., 2003; Прохорович Е. А., 2008; Ухолкина Г. Б., 2010). Обладая разным набором характеристик, препараты могут оказывать неодинаковое влияние на выживаемость больных ХСН. Вместе с тем исследований по прямому сопоставлению долгосрочных эффектов препаратов одного класса недостаточно (Жубрина Е.С., Агеев Ф. Т., 2013; Сидоренко Б. А. и др., 2007).

Целесообразно также сравнить активность ингибиторов АПФ и ß—адреноблокаторов в режиме монотерапии. До настоящего времени выполнено лишь одно контролируемое клиническое исследование CIBIS III, показавшее преимущество стартовой терапии бисопрололом (в течение шести месяцев) с последующим присоединением эналаприла перед традиционной схемой — первоначальным применением эналаприла и добавлением бисопро-лола (Willenheimer R. et al., 2005). Большая эффективность бисопролола связывается с предупреждением фатальных желудочковых аритмий, являющихся основной причиной смертности больных на ранних стадиях ХСН, особенно при ее ишемической этиологии (Лопатин Ю.М., 2007; Упницкий A.A., 2008; Poole-Wilson P.A. et al., 2003). На основании мета-анализов предполагается, что за счет снижения риска внезапной смертности ß—адреноблокаторы повышают выживаемость больных ХСН в большей степени, чем ингибиторы АПФ: 29−32% против 20−23% (Fiather М. et al. 2000; Garg R. et al., 1995; Lechat P. et al., 1998; Lindenfeld J. et al., 2010). Неизвестно, сохраняется ли преимущество ß—адреноблокаторов перед ингибиторами АПФ в поздние сроки и при неишемическом генезе ХСН. Оценить эффективность длительной монотерапии ХСН ß—адреноблокатором в клиническом исследовании невозможно, т.к. согласно существующим рекомендациям (Мареев В.Ю. и др., 2010) ß—адреноблокаторы должны применяться только в сочетании с ингибиторами АПФ или блокаторами ангиотензиновых рецепторов. Однако достижение целевых доз препаратов в составе комбинированной терапии с диуретиком и антагонистом альдостерона не всегда возможно в связи с развитием симптомной гипотонии (Кириченко A.A., 2008). Особенно это касается пожилых пациентов с выраженной ХСН. Учитывая известное настороженное отношение практикующих врачей к ß—адреноблокаторам при ХСН, в случае непереносимости комбинации препаратов обычно производится отмена или снижение дозы именно ß—адреноблокатора. Поэтому частота назначения рекомендованных при ХСН ß—адреноблокаторов остается неприемлемо низкой и не превышает 30% (Беленков Ю.Н. и др., 2010; Shah S.M. et al., 2008).

Учитывая ключевое значение нейрогормонального дисбаланса в патогенезе ХСН, актуально сравнение модулирующей активности ß—адреноблокаторов и ингибиторов АПФ. Количество исследований, посвященных изучению этого вопроса, ограничено (Абросимов А.Г. и др., 2008; Прохорович Е. А., 2008). Накапливаются данные об участии в патогенезе ХСН тучных клеток и содержащихся в них ферментов химазного пути активации ангиотензина (Greenberg В., 2006; Levick S.P.et al., 2009; Mackins C.J. et al., 2006), a также непосредственно гистамина и серотонина (Francis G.S., 2006; Kim J. et al., 2006). Механизм действия ß—адреноблокаторов и ингибиторов АПФ предполагает возможность влияния препаратов на обмен биогенных аминов (Катцунг Б.Г., 1998; Сидоренко Б. А. и др., 2007). Тем не менее, изменение плазменного и миокардиального пула гистамина и серотонина под воздействием данных препаратов при ХСН, как и значение данного эффекта для отдаленных результатов лечения, малоисследован©-.

ХСН часто сопровождается дислипидемией, однако прогностическая роль холестерина и ЛПНП при сердечной декомпенсации парадоксально меняется на противоположную (Horwich Т., 2009; Charach G. et al. 2010; Rauchhaus M. et al., 2003). Кроме того, согласно результатам испытаний CORONA и GISSI-HF статины не оказывают значимого влияния на выживаемость пациентов с ХСН (Kjekshus J. et al., 2005; Tavazzi L. et al., 2004). Воздействие ß-адреноблокаторов и ингибиторов АПФ на липидный спектр крови исследовалось в основном при артериальной гипертензии и ИБСполученные данные носят противоречивый характер (Мартынов А.И. и др., 2001; Ухолкина Г. Б., 2010). Эффекты препаратов на фоне ХСН требуют изучения.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ: определить свойства ингибиторов АПФ и Р-адреноблокаторов, способствующие увеличению продолжительности жизни крыс с экспериментальной ХСН, и исследовать их влияние на нейрогор-мональную регуляцию сердечно-сосудистой системы, обусловливающее развитие прогностических эффектов.

ЗАДА ЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:

1. Сравнить влияние пожизненного введения ингибиторов АПФ (каптоприла, лизиноприла, эналаприла) и Р-адреноблокаторов (атенолола, метопролола, небиволола, пиндолола, пропранолола) в режиме монотерапии, а также комбинаций метопролола с лизиноприлом и эналаприлом на летальность крыс с ХСН стабильного течения.

2. Сравнить влияние пожизненного введения этих же препаратов и дополнительно квинаприла, периндоприла, бисопролола и карведилола в режиме монотерапии, а также комбинаций, составленных из Р-адреноблокатора (карведилола, метопролола или небиволола) и ингибитора АПФ (квинаприла или эналаприла), на летальность крыс с ХСН, протекавшей с обострениями.

3. На используемых моделях исследовать нейрогуморальные механизмы прогрессирования ХСН и ее острой декомпенсации и сопоставить выявленные нарушения с клиническими данными.

4. Сравнить действие Р-адреноблокаторов, ингибиторов АПФ и комбинированного лечения на систолическую функцию левого желудочка у крыс со стабильным и осложненным течением ХСН и проанализировать значение данного эффекта для отдаленного прогноза.

5. Сравнить влияние исследуемых препаратов на нейрогенную регуляцию сердца при ХСН различного течения.

6. Сравнить влияние исследуемых препаратов на активность нейро-гормональных систем посредством определения уровня катехоламинов, 11-оксикортикостероидов (11-ОКС), биогенных аминов в плазме крови и миокарде при стабильном течении и обострении ХСН.

7. Оценить возможность использования липидного спектра плазмы крови в качестве критерия терапевтической эффективности препаратов при прогрессировании ХСН.

НА УЧНАЯ НОВИЗНА.

Впервые проведено сравнительное исследование широкого ряда ингибиторов АПФ и р-адреноблокаторов в режиме монотерапии, а также в виде комбинаций при пожизненном введении на модели ХСН стабильного и осложнённого течения у крыс. Определены свойства препаратов, способствовавшие снижению летальности при экспериментальной ХСН: липофиль-ность и собственная (в отличие от пролекарств) фармакологическая активность — для ингибиторов АПФнеселективный тип действия (при отсутствии ВС А) — для р-адреноб локаторов. Впервые установлено, что при осложненной ХСН р-адреноблокаторы способствовали значимо большему увеличению продолжительности жизни крыс по сравнению с ингибиторами АПФ и определяли итоговый эффект исследуемых комбинаций.

Впервые выявлено преимущество липофильных ингибиторов АПФ перед гидрофильным препаратом в отношении улучшения систолической функции миокарда при осложненном течении ХСН. Показано, что наличие вазодилатирующей активности у Р-адреноблокаторов III поколения способствовало увеличению ударного объема крови (УОК), но не играло существенной роли в снижении летальности крыс. Установлено, что продолжительность жизни крыс с ХСН на фоне введения ингибиторов АПФ и р-адреноблокаторов не зависела от их гемодинамических эффектов.

Впервые установлено, что препараты, способствовавшие наибольшему увеличению продолжительности жизни крыс, предупреждали снижение уровня липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) и общего холестерина плазмы крови на поздних стадиях ХСН, в чем проявлялось благоприятное влияние данных средств на функциональное состояние печени и, следовательно, на течение патологического процесса в целом.

Показано, что влияние на тонус АНС у (3-адреноблокаторов без внутренней симпатомиметической активности (ВСА) в отличие от ингибиторов АПФ более устойчивое и сохраняется при осложненном течении ХСН вплоть до поздних стадий. Установлено, что эффект (3-адреноблокаторов неизбирательного типа без ВСА выражен больше, чем у кардиоселективных препаратов, а у липофильных ингибиторов АПФ — по сравнению с гидрофильным.

Впервые выявлено негативное прогностическое значение при ХСН высокого уровня 11 -ОКС в крови. Обнаружено, что повышение концентрации адреналина и биогенных аминов в плазме крови и миокарде в период острой декомпенсации гемодинамики усугубляло дисбаланс в системе катехолами-нов миокарда и отрицательно коррелировало с величиной УОК.

Установлено более выраженное модулирующее действие (3-адреноблокаторов по сравнению с эффектом ингибиторов АПФ на кортико-симпато-адреналовую и гистамин-серотониновую системы плазмы крови и миокарда. Впервые показано, что коррекции гормонально-медиаторного дисбаланса при ХСН в наибольшей степени способствовали |3-адреноблокаторы неселективного типа без ВСА, а среди ингибиторов АПФ более выраженным эффектом обладали липофильные препараты, в особенности каптоприл.

В результате проведенного исследования определены адреноблокаторы (карведилол, пропранолол) и ингибитор АПФ (каптоприл), способствовавшие наибольшему снижению летальности и увеличению продолжительности жизни крыс с ХСН, и продемонстрировано ключевое значение в реализации данных эффектов уменьшения активности кортикосимпато-адреналовой и гистамин-серотониновой систем, а также повышения тонуса парасимпатического отдела АНС.

ТЕОРЕТИЧЕСКАЯ И ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНА ЧИМОСТЬ.

Теоретическая значимость работы заключается в уточнении патогенеза ХСН и ее обострения: показано участие биогенных аминов в развитии систолической дисфункции, выявлено изменение соотношения миокардиаль-ного пула катехоламинов при прогрессировании ХСН, установлена негативная прогностическая роль избыточной секреции кортикостероидных гормонов. На основании сравнительного исследования Р-адреноблокаторов показана важная роль р2-адренорецепторов миокарда в прогрессировании ХСН. Выявлено, что такие свойства ингибиторов АПФ, как растворимость и собственная фармакологическая активность лекарственного вещества, а у Р-адреноблокаторов — растворимость, селективность, внутренняя симпатоми-метическая и вазодилатирующая активность определяли характер их влияния на продолжительность жизни крыс, систолическую функцию, уровень нейрогормонов, тонус автономной нервной системы, липидный спектр крови, что позволяет детализировать механизм действия препаратов при ХСН.

С практической точки зрения значимость исследования состоит в доказательстве отсутствия «класс-эффекта» у ингибиторов АПФ и Р-адреноблокаторов. Это требует воздержаться от применения в терапии ХСН препаратов, влияние которых на выживаемость больных в контролируемых клинических испытаниях специально не исследовалось, или его благоприятный характер не был четко установлен. Результаты исследования свидетельствуют о том, что из числа рекомендованных для лечения ХСН ингибиторов АПФ и Р-адреноблокаторов предпочтение следует отдавать каптоприлу и карведилолу. Установлена высокая эффективность пропранолола, не входящего в число применяемых при ХСН препаратов. В случае развития системной гипотензии на фоне комбинированного лечения более целесообразным с прогностической точки зрения следует считать сохранение достигнутой дозы (3-адреноблокатора за счет оптимизации дозировки прочих принимаемых препаратов. Показана возможность учета динамики липидного спектра крови для оценки эффективности фармакотерапии терминальной ХСН.

СВЯЗЬ ТЕМЫ ДИССЕРТАЦИОННОЙ РАБОТЫ С ПЛАНОМ НАУЧНЫХ РАБОТ УЧРЕЖДЕНИЯ.

Диссертация выполнена по плану научно-исследовательской работы ГБОУ ВПО ЯГМА Минздрава России, тема «Исследование эффективности и безопасности различных групп лекарственных препаратов при сердечной недостаточности». Номер государственной регистрации 1 201 052 734.

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Результаты исследования внедрены в научно-исследовательскую работу и учебный процесс кафедр фармакологии, нормальной физиологии с биофизикой ГБОУ ВПО ЯГМА Минздрава России, в научно-методическую работу Департамента здравоохранения Ярославской области.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ.

1. При стабильной ХСН липофильные ингибиторы АПФ и адреноблокаторы без ВСА в равной мере способствовали увеличению продолжительности жизни крыс, в то время как гидрофильный ингибитор АПФ лизиноприл и (3-адреноблокатор с ВСА пиндолол на нее не влияли.

2. При осложнённой ХСН продолжительность жизни крыс увеличивали лишь |3-адреноблокаторы без ВСА, способствовавшие в отличие от ингибиторов АПФ снижению летальности животных в период обострений, и обусловливавшие эффект комбинированного лечения. Наиболее высокой терапевтической активностью обладали неселективные (3-адреноблокаторы карведилол и пропранолол, а среди ингибиторов АПФ — каптоприл, снижавший шестимесячную летальность крыс.

3. р-адреноблокаторы без ВСА по сравнению с ингибиторами АПФ оказывали более выраженное модулирующее действие на системы кортико-симпато-адреналовых гормонов и биогенных аминов плазмы крови и миокарда, причем в период обострения ХСН гиперактивацию нейрогормональ-ных систем эффективнее подавляли неселективные р-адреноблокаторы карведилол и пропранолол. Среди ингибиторов АПФ каптоприл способствовал более выраженному снижению избыточной активности симпато-адреналовой системы.

4. В отличие от ингибиторов АПФ Р-адреноблокаторы без ВСА, в особенности наименее селективные, вызывали существенное повышение тонуса парасимпатического отдела АНС и устойчивое сохранение относительной парасимпатикотонии и общей вариабельности ритма, как при стабильном, так и при осложненном течении ХСН.

5. При осложненной ХСН пропранолол, карведилол, атенолол и бисопро-лол способствовали сохранению синтетической функции печени, что проявлялось в поддержании относительно высокой концентрации общего холестерина и ЛПНП плазмы, в то время как в контроле их содержание падало.

6. Увеличению продолжительности жизни крыс с ХСН на фоне введения Р-адреноблокаторов и ингибиторов АПФ способствовала коррекция гормо-нально-медиаторного дисбаланса и повышение тонуса парасимпатической системы вне зависимости от достигаемой на фоне лечения величины УОК.

ЛИЧНЫЙ ВКЛАД АВТОРА.

Автором проанализированы отечественные и зарубежные источники по теме диссертационного исследования, определены концепция, цель и задачи работы, разработаны методические подходы для их решения, самостоятельно выполнены все эксперименты по изучению прогностических эффектов ингибиторов АПФ и Р-адреноблокаторов при ХСН. Непосредственно автором проведены гемодинамические, электрофизиологические и биохимические исследования для раскрытия механизмов различного влияния изучаемых препаратов и их комбинаций на летальность и продолжительность жизни крыс с ХСН. Осуществлена статистическая обработка, описание и трактовка полученных результатов, сформулированы выводы. Публикации по результатам работы подготовлены при активном участии автора (авторский вклад составляет 80%).

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ.

Материалы и положения диссертации представлены и доложены на Международной конференции «Гемореология в микрои макроциркуляции» (Ярославль, 2005) — I Всероссийском съезде аритмологов (Москва, 2005) — VI Международной научно-практической конференции «Здоровье и образование в XXI веке» (Москва, 2005) — XII, XIII и XV Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2005, 2006, 2008) — I, II и III съездах физиологов СНГ (Сочи, Дагомыс, 2005, Кишинев, 2008, Ялта, 2011) — IV, V, VI и VII Всероссийской конференции с международным участием: «Механизмы функционирования висцеральных систем» (Санкт-Петербург, 2005, 2007, 2008, 2009) — XX съезде физиологического общества им. И. П. Павлова (Москва, 2007) — III съезде фармакологов России «Фармакология — практическому здравоохранению» (Санкт Петербург, 2007) — XI, XII и XIII Всероссийской медико-биологической конференции молодых исследователей «Человек и его здоровье» (Санкт Петербург, 2008, 2009, 2010) — II Международной научной конференции «Актуальные проблемы биологии, нанотехнологий и медицины» (Ростов-на-Дону, 2008) — VII Всероссийской конференции с международным участием, посвященной 160-летию со дня рождения И. П. Павлова (Санкт-Петербург, 2009) — Всероссийской конференции с международным участием, посвященной 85-летию со дня основания Института физиологии им. И. П. Павлова РАН «Механизмы регуляции физиологических систем организма в процессе адаптации к условиям среды» (Санкт-Петербург, 2010).

ПУБЛИКАЦИИ.

По материалам диссертации опубликовано 40 работ, в том числе 18 — в центральных рецензируемых изданиях и журналах, рекомендованных ВАК при Министерстве образования и науки Российской Федерации.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА РАБОТЫ.

Диссертация изложена на 412 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания методов исследования, трех глав собственных наблюдений, заключения, выводов, списка литературы, включающего 594 наименования, в том числе 225 отечественных и 369 зарубежных источников. Работа содержит 39 таблиц, 30 рисунков, 1 приложение.

выводы.

1. У крыс со стабильной ХСН липофильные ингибиторы АПФ (каптоприл, эналаприл) и Р-адреноблокаторы без ВСА (атенолол, метопро-лол, небиволол, пропранолол) способствовали сопоставимому увеличению продолжительности жизни, в то время как лизиноприл и пиндолол значимого влияния на этот показатель не оказали. При введении метопролола совместно с эналаприлом в отличие от сочетания с лизиноприлом достигалось аддитивное снижение годовой летальности крыс относительно контроля.

2. У крыс с осложненной ХСН продолжительность жизни увеличивали лишь Р-адреноблокаторы без ВСА и их комбинации с ингибиторами АПФ, которые в отличие от монотерапии ингибиторами АПФ способствовали снижению летальности животных при обострениях. Наибольшей эффективностью обладали неселективные Р-адреноблокаторы карведилол, пропранолол, а среди ингибиторов АПФ — каптоприл, снижавший шестимесячную летальность крыс.

3. Прогрессировать ХСН сопровождалось типичным ростом сим-патикотонии и снижением общей ВСРнакоплением в миокарде адреналина, гистамина и серотонина, суммарное содержание которых обратно коррелировало с концентрацией норадреналина в сердце и УОКповышением уровня циркулирующего норадреналина и 11-ОКС, концентрация которых отрицательно коррелировала с продолжительностью жизни крыс. Обострения ХСН вызывали характерное усиление барорефлекторной (из-за падения УОК) и дыхательной (вследствие одышки) компонент спектра ВСРгиперактивацию кортико-симпато-адреналовой и серотонин-гистаминовой системнарушение инотропной реакции миокарда на эндогенный адреналин и серотонин.

4. Продолжительность жизни крыс с ХСН не зависела от достигаемой на фоне лечения величины УОК, которая при введении ингибиторов АПФ и их комбинаций с Р-адреноблокаторами была выше, чем при монотерапии Р-адреноблокаторами. В условиях осложненной ХСН из всех ингибиторов АПФ улучшению систолической функции способствовали лишь липофильные вещества каптоприл, эналаприл, квинаприл, периндоприл, а среди р-адреноблокаторов — липофильные кардиоселективные препараты метопро-лол, небивололпри этом вазодилатирующая активность Р-адреноблокатора дополнительно способствовала увеличению УОК.

5. Независимо от тяжести ХСН Р-адреноблокаторы оказывали более выраженное и устойчивое по сравнению с ингибиторами АПФ воздействие на нейрогенную регуляцию сердца, способствуя повышению тонуса парасимпатической системы и общей ВСР относительно исходного состояния и контроля. Наибольшее влияние на АНС выявлялось у менее избирательных Р-адреноблокаторов без ВСА, ослаблявшей действие пиндолола при прогрессировании ХСН, а наименьший эффект — у гидрофильного ингибитора АПФ лизиноприла. Комбинации Р-адреноблокаторов с ингибиторами АПФ вызывали аддитивное повышение тонуса парасимпатической системы.

6. При стабильно протекавшей ХСН и на фоне ее обострения р-адреноблокаторы, в особенности карведилол и пропранолол, более эффективно по сравнению с ингибиторами АПФ подавляли избыточную кортико-симпато-адреналовую активность и препятствовали повышению уровня биогенных аминов в крови и миокарде. Воздействие ингибиторов АПФ ограничивалось повышением концентрации серотонина в крови и снижением активности симпато-адреналовой системы, влияние на которую у липофильных препаратов, особенно каптоприла, было более существенным.

7. При прогрессировании ХСН карведилол и пропранолол предупреждали снижение уровня ЛПНП и общего холестерина, а атенолол и бисо-пролол способствовали поддержанию концентрации ЛПНП, что свидетельствовало о сохранении синтетической функции печени и сопровождалось наибольшим снижением летальности крыс. Уровень общего холестерина и ЛПНП может служить дополнительным критерием эффективности фармакотерапии при терминальной ХСН.

8. Наибольшему снижению летальности и увеличению продолжительности жизни крыс способствовали неизбирательные р-адреноблокаторы без ВСА карведилол и пропранолол, а среди ингибиторов АПФ — липофиль-ный препарат с собственной (в отличие от пролекарств) фармакологической активностью каптоприл. Наиболее благоприятным прогностическим эффектам сопутствовала более эффективная коррекция гормонально-медиаторного дисбаланса и устойчивое доминирование тонуса парасимпатического отдела АНС.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

.

Несмотря на достигнутые успехи, проблема лечения ХСН не теряет своей актуальности в связи с широкой распространенностью заболевания и высокой смертностью пациентов (Беленков Ю.Н. и др., 2010; Мареев В. Ю. и др., 2010; Lindenfeld J. et al., 2010; Roger V.L. et al., 2012). В рандомизированных контролируемых клинических испытаниях доказано благоприятное влияние некоторых ингибиторов АПФ и (3-адреноблокаторов на выживаемость больных ХСН. Учитывая существенные различия в химической структуре и фармакологических свойствах препаратов, остается не ясным, присущ ли данный эффект всему классу ингибиторов АПФ и (3-адреноблокаторов (Корзун А.И. и др., 2003; Прохорович Е. А., 2008; Сидоренко Б. А. и др., 2007; Ухолкина Г. Б., 2010). В отсутствии прямых сравнительных долгосрочных исследований невозможно четко определить, насколько различается активность препаратов в зависимости от набора их фармакологических характеристик. Оценить в клинических условиях эффективность длительной терапии ХСН Р-адреноблокатором без сопутствующего приема ингибитора АПФ в настоящее время затруднительно, так как это противоречит официальным рекомендациям (Мареев В.Ю. и др., 2010; Jessup М. et al., 2009; McMurray J.J.V. et al., 2012). Вместе с тем, в ряде ситуаций прием обоих препаратов в целевых дозах невозможен, а назначение p-адреноблокатора могло бы быть более целесообразным.

В настоящей работе исследованы долгосрочные эффекты нескольких ингибиторов АПФ, Р-адреноблокаторов и их комбинаций на модели ХСН различного течения — относительно стабильного и осложненного, с дополнительными обострениями. ХСН и ее обострения моделировались у крыс посредством дробного дозированного олеоторакса по методике Н. Н. Пятницкого и Ю. А. Блинкова (1970) в собственной модификации (Румянцева Т.А. и др., 2009). В обеих сериях опытов исследуемые препараты вводились внутрижелудочно в дозах, рассчитанных на основе среднетерапевтических или целевых для человека, ежедневно с момента формирования ХСН до естественной гибели животного. Принимая во внимание современную нейрогормональную концепцию патогенеза ХСН для объяснения различного влияния препаратов на летальность крыс, изучалось их воздействие на систолическую функцию, автономную регуляцию сердца, концентрацию кортико-симпато-адреналовых гормонов и уровень биогенных аминов в крови и миокарде, а также липидный спектр плазмы крови.

Результаты гемодинамических и патоморфологических исследований свидетельствуют о том, что двустороннее внутриплевральное введение крысам силиконового масла в дозе 1,5 мл на 100 г массы с повторной его инъекцией через месяц в дозе 1,0 мл на 100 г массы позволяет воспроизвести хроническую бивентрикулярную сердечную недостаточность с преимущественным поражением правых отделов сердца. УОК у крыс с ХСН был снижен на 33−39% по сравнению с интактными животными (р<0,001). В сердце определялись морфологические изменения, свидетельствовавшие о рабочей гипертрофии миокарда правого желудочка и начинающейся гипертрофии левого. В печени наблюдалась картина хронического венозного застоя, дистрофия и некроз части гепатоцитов. В легких выявлялось венозное полнокровие, обнаруживались признаки легочной гипертензии. ХСН формировалась вследствие повышения давления в грудной полости и сдавления сердца извне. Гипертензия малого круга кровообращения, с одной стороны, дополнительно усугубляла недостаточность правого желудочка, что способствовало вовлечению в процесс левых отделов сердца и усиливало гипоксию. С другой стороны, это позволяло учесть значение легочной гипертензии как самостоятельной причины сердечной декомпенсации, актуальной для российской действительности ввиду широкой распространенности хронической обструктивной болезни легких (Мареев В.Ю. и др., 2010).

Полученную базовую модель можно охарактеризовать как экспериментальную ХСН относительно стабильного (неосложненного) течения. По мере ее развития у крыс наблюдалось постепенное нарастание характерной симптоматики в виде одышки, снижения двигательной активности. В терминальном периоде отмечалось снижение веса животных, цианоз мордочки и значительное усиление одышки. При этом УОК за полугодовой период снижался на 28% в сравнении с исходной величиной (р<0,05), в результате чего он становился на 53% меньше, чем у интактных животных (р<0,0001). Следовательно, даже без индуцированных обострений течение ХСН сопровождалось прогредиентным ухудшением систолической функции миокарда. Наибольшие изменения УОК происходили за первые три месяца исследования.

Дополнительные внутриплевральные введения силиконового масла по 1 мл на 100 г массы, выполнявшиеся на базовой модели с интервалом 2 месяца, позволяли индуцировать обострения ХСН и имитировать осложнённое течение патологического процесса. Введенное масло оказывало дополнительное сопротивление сердечным сокращениям, существенно повышая нагрузку на миокард. Декомпенсации гемодинамики сопровождались резким усилением одышки, цианоза и подтверждались измерением УОК, который при каждой дополнительной инъекции масла значимо снижался по отношению к зарегистрированной непосредственно перед обострением величине. Полного восстановления УОК между декомпенсациями ХСН не происходило. В итоге, спустя шесть месяцев, за которые было смоделировано два обострения, величина УОК у выживших крыс в контрольной группе снижалась на 39% по сравнению с исходной (р<0,01) и становилась на 60% меньше, чем у интактных крыс того же возраста (р<0,0001).

На основании результатов гемодинамических, патоморфологических исследований и выживаемости крыс можно условно провести градацию тяжести ХСН в зависимости от объема введенного в плевральные полости силиконового масла. Так, до момента индуцирования первой декомпенсации гемодинамики у животных имелась ХСН легкой степени. В период между первым и повторным обострениями тяжесть ХСН можно считать средней по сравнению с остальным временем исследования. После повторного обострения у животных развивалась тяжелая ХСН. Третья декомпенсация гемодинамики приводила к развитию крайне тяжелой (терминальной) ХСН, от которой в группе контроля погибали даже самые выносливые животные.

На модели ХСН неосложненного (стабильного) течения выявлялось неоднозначное влияние ингибиторов АПФ и Р-адреноблокаторов на летальность крыс. Значимому снижению шестимесячной летальности и увеличению продолжительности жизни крыс относительно контроля способствовали ли-пофильные ингибиторы АПФ каптоприл и эналаприл, а также Р-адреноблокаторы, не обладающие ВСА. Гидрофильный ингибитор АПФ ли-зиноприл и Р-адреноблокатор с ВСА пиндолол не оказывали существенного влияния на показатели выживаемости. Статистически значимой разницы между долгосрочными эффектами ингибиторов АПФ и Р-адреноблокаторов при стабильном течении ХСН не достигалось. Ни один из исследуемых препаратов в режиме монотерапии не оказывал значимого влияния на годовую летальность крыс со стабильной ХСН.

При неосложненном течении ХСН не удалось выявить статистически значимой разницы в летальности и продолжительности жизни крыс, получавших ингибиторы АПФ в сочетании с метопрололом, по сравнению с монотерапией данными препаратами. Однако на фоне комбинированного лечения в большей степени увеличивалась продолжительность жизни животных по отношению к контролю. Следует подчеркнуть, что преимущество липо-фильного ингибитора АПФ перед гидрофильным проявлялось и при комбинированном лечении. Лишь при введении метопролола с эналаприлом доля выживших крыс через год от начала лечения была на 30% больше, чем в контроле (р=0,0002). При сочетании метопролола с лизиноприлом аддитивного эффекта не отмечалось. Тем не менее, статистически значимых различий в летальности и продолжительности жизни крыс, получавших разные варианты комбинированного лечения, не выявлялось.

На модели ХСН, протекавшей с обострениями, долгосрочные эффекты оценивались у более широкого ряда препаратов. Дополнительно исследовалась активность квинаприла, периндоприла, бисопролола и карведилола, а также шести вариантов комбинаций, составленных на основе карведилола, метопролола и небиволола с квинаприлом и эналаприлом. Было показано, что из всех ингибиторов АПФ лишь каптоприл способствовал значимому снижению шестимесячной летальности крыс с осложненным течением ХСН (см. рис. 6.1). Большая эффективность каптоприла по сравнению с ингибиторами АПФ — пролекарствами при тяжелой ХСН, очевидно, связана с наличием у него собственной активности. Метаболическая трансформация липо-фильных препаратов-пролекарств в печени могла нарушаться вследствие дистрофии и некроза гепатоцитов, что выявлялось при патоморфологических исследованиях даже на фоне неосложненной ХСН. Опираясь на литературные данные, можно предположить, что большей эффективности каптоприла при осложненной ХСН могла также способствовать антиоксидантная активность препарата, связанная с наличием в его молекуле сульфгидрильной группы (Остроумова и др., 2008; Сидоренко Б. А., и др., 2007; Subissi A. et al., 1999). Как было показано в ряде экспериментальных исследований (Ап-ning Р. В. et al., 1997; Grover G. J. et al., 1991; Liu X. et al., 1992), кардиопро-тективный эффект у не содержащих SH-группу ингибиторов АПФ отсутствует или выражен существенно меньше.

Завершенные.

Цензу рировэнные.

1.0.

0,9.

S =1 0,8.

СП.

0,7.

0 ш 0,6.

6 а 0, Ь к я 0,4.

I.

0,3 g 0,2.

S.

0,1.

0,0.

— 0,1.

— Контроль.

— Периндоприл.

— Каптоприл.

— Квинаприл.

— Эналаприл.

— Лизиноприл.

I1.

60 80.

I II ] i р=0,053 эналаприл vs контроль.

II Hi / р=0,049 каптоприл vs контроль i-m /J i i i 1 1 i Т 1 71 И 1 1 Г И. -п.

1 II п 1 1, 1 1.

1 II' 1 1.

I2.

120 I.

140 160.

Время жизни (дни).

I' 180 1.

I" .

Рисунок 6.1 — График времен жизни и кумулятивной доли выживших крыс с ХСН, протекавшей с обострениями (отмечены стрелками), при применении ингибиторов АПФ. лом. К концу шестого месяца при введении карведилола выживало на 40−45% крыс больше, чем на фоне действия комбинаций метопролола с ингибиторами АПФ (р=0,005). Кроме того, карведилол способствовал снижению полугодовой летальности животных по сравнению с терапией небивололом в сочетании с квинаприлом на 35% (р=0,03). По всей видимости, вазодилатиру-ющая активность как таковая не играет существенной роли в улучшении отдаленных результатов лечения ХСН.

Особенно отчетливо преимущество наименее избирательных (3-адреноблокаторов проявлялось в период третьего обострения ХСН, когда данные препараты в наибольшей мере предупреждали гибель животных. В результате к концу седьмого месяца лишь на фоне введения атенолола, карведилола и пропранолола летальность крыс оставалась значимо ниже, чем в контроле, в среднем на 20−25% (р<0,0001), чего не отмечалось при применении высокоселективных (Зрадреноблокаторов.

260 240 220 о 200.

5 X.

СО.

180 160 140 120 о- 5 0) о. 100 со.

80 60 # # 1 I ИР МЫ # #.

1 и I # # #.

1Р<�Э.

II*.

О.

— О сс- сс- пс- сс- сс- X сX сX сс- ^ ^ ^ ^ о о о о о о о го го го о о. о. о. о. о. сс- сс- сс- ссо X со X со X о. с: с с= с с: о О О о о о ^ о о о, но о 03 о го сг о. т о. X X сг + + + + + +.

X х X 1- сX, а 1= со О) о. о. со со Б? С[ о ^ X ^ п: со О ю о 1- о. 00 с: с ^ X 0} со со со X С= 1- й> о < с: о. о о ю ю со со о. о 0) о со к а> ^ си а> о. о.

1=- а> 1= ш о. а> п: го ^ го.

Рисунок 6.2 — Продолжительность жизни крыс с осложненной ХСН на фоне лечения. Приведены медианы с интерквартильным размахом, различия значимы по критерию Краскела-Уоллиса. Названия препаратов в комбинациях сокращены.