Диплом, курсовая, контрольная работа
Помощь в написании студенческих работ

Компьютерное моделирование нано-био-селективных полимерных систем на основе гетерофункциональных полиэлектролитов

Диссертация: Компьютерное моделирование нано-био-селективных полимерных систем на основе гетерофункциональных полиэлектролитов
ДиссертацияПомощь в написанииУзнать стоимостьмоей работы

Разработанная методология апробирована на выборке полимерных соединений, синтезированных в лаборатории и прошедших экспериментальное тестирование in vitro на анти-ВИЧ активность (-170 опытных образцов). Выявлена корреляция данных вычислительного {in silico) и биологического (in vitro) экспериментов, позволяющая интерпретировать молекулярные механизмы блокады вирусной мишени в зависимости… Читать ещё >

Содержание

  • Список сокращений
  • Глава I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
    • 1. 1. Полимерные наноструктуры в жизненном цикле клеток и виру- 7 сов
    • 1. 2. Биополимерные наномедиаторы проникновения ВИЧ в клетку
      • 1. 2. 1. Адсорбция вируса на клеточной поверхности
      • 1. 2. 2. Слияние (фузия) мембран вируса и клетки
    • 1. 3. Ингибиторы проникновения ВИЧ-1 в клетку
      • 1. 3. 1. Низкомолекулярные ингибиторы слияния ВИЧ с клеткой
      • 1. 3. 2. Поли (олиго)мерные ингибиторы слияния ВИЧ с клеткой
      • 1. 3. 3. Синтетические полиэлектролитные ингибиторы ВИЧ,
    • 1. 4. Состояние проблемы моделирования агентов блокады белковых мишеней
      • 1. 4. 1. Моделирование агрегации вирусных спиралей СИЯ на поверхности
  • ЫНЯ), инициирующей фузию
    • 1. 4. 2. Моделирование взаимодействий с мишенью НМС
    • 1. 4. 3. Проблемы моделирования синтетических ВМС
    • 1. 5. Выводы и постановка задач собственных исследований
  • Глава II. РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
    • 2. 1. Моделирование и анализ белковых структур (1ЧШ1)з и СНЫ в качестве мишеней воздействия анионных полиэлектролитов
      • 2. 1. 1. Анализ аминокислотной структуры а-спиралей СНЯ и ИНЯ в качестве потенциальных мишеней анионных полиэлектролитов
      • 2. 1. 2. Анализ пространственной организации и характеристик (1ЧНЯ)з
    • 2. 2. Моделирование сополимеров I и их взаимодействий с (ТЧНК)з методами докинга
      • 2. 2. 1. Алгоритм моделирования в рамках возможностей программных средств докинга применительно к специфике исследуемых объектов
      • 2. 2. 2. Результаты докинга
      • 2. 2. 3. Контрольный докинг модельных лигандов на (ТУНЯ)з мишень мутантного штамма вируса
      • 2. 2. 4. Промежуточные
  • выводы и экстраполяция результатов докинга к масштабам материальных цепей сополимеров
    • 2. 3. Моделирование сополимеров I и их взаимодействий с (NHR)3 методами молекулярной динамики
      • 2. 3. 1. Моделирование полимерных цепей более высоких степеней полимеризации, чем допускает процедура докинга (т > 10-^20 →п)
      • 2. 3. 2. Моделирование вариаций полимерных цепей различного мономерного состава и оценка их гибкости
      • 2. 3. 3. Оценка возможной модуляции поведения полимерных цепей, синтезированных методом «живой» радикальной полимеризации по механизму обратимой передачи цепи
    • 2. 4. Сравнительный анализ результатов вычислительного (in silico) и биологического (in vitro) экспериментов, оценка перспектив направленного синтеза ингибиторов ВИЧ повышенной эффективности
      • 2. 4. 1. Анализ экспериментальных данных (НИФ Здоровья и
  • ИНХС РАН) испытаний исследуемых сополимеров на анти-ВИЧ активность
    • 2. 4. 2. Корреляция эффективности блокады ВИЧ-1 и энергии связывания якорных структур с вирусной мишенью (КЧШ)з по результатам докинга
    • 2. 4. 3. Полимер-кооперативные эффекты и «нано-био-селективность» как принципиальное отличие ВМС от НМС в реализации блокады вируса
  • ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТ
    • 3. 1. Формирование моделей
    • 3. 2. Процедура докинга
    • 3. 3. Анализ результатов докинга
    • 3. 4. Процедура молекулярной динамики
    • 3. 5. Оценка гибкости полимерных остовов
  • ВЫВОДЫ

Компьютерное моделирование нано-био-селективных полимерных систем на основе гетерофункциональных полиэлектролитов (реферат, курсовая, диплом, контрольная)

Фундаментальная роль высокомолекулярных соединений (ВМС) в организации живых систем определяет ключевое значение химии ВМС в решении многих актуальных проблем медицины. Так, поиск лекарственных средств на уровне только низкомолекулярных соединений (НМС) вступает в объективное несоответствие с тем обстоятельством, что в подавляющем большинстве случаев (> 90%) мишенями лекарственной терапии являются белки — природно-биологические полимеры, склонные к самоорганизации в нано объекты. «Малая молекула» НМС способна к контакту лишь с локальным участком белковой (нано) мишени, оставляя преобладающую часть макромолекулы свободной от воздействия. Поэтому в результате мутаций болезнетворных микроорганизмов их белковые компоненты быстро выходят из-под лекарственного контроля. Это становится критически актуальной проблемой в случае летально-опасных заболеваний, вызываемых инфекционными агентами повышенной мутационной изменчивости. К их числу относится вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) — возбудитель ВИЧ-инфекции и заболевания СПИД. В этих случаях традиционные НМС-лекарства, а также вакцины, становятся малоэффективными, и возникает острая необходимость создания лекарств нового поколения — на уровне ВМС, адекватно-соразмерных белковым мишеням и искусственно «программируемым» на многоточечную избирательную блокаду таких мишеней. Анализ предшествовавших исследований в этой области позволяет выделить синтетические полиэлектролиты на основе гетерофункционально модифицированных производных чередующихся сополимеров малеинового ангидрида, среди сотен опытных образцов которых выявлены высокоактивные ингибиторы репродукции ВИЧ. Их биологические испытания на экспериментальных моделях инфицирования клеток (in vitro) показали, что блокируется ранний этап проникновения вируса в клетку, предположительно, — слияние (фузия) вирусной оболочки с клеточной мембраной. Однако эксперимент in vitro не дает четкого понимания молекулярных механизмов блокады, что делает актуальным молекулярное моделирование взаимодействий синтетических полимеров с белковыми медиаторами фузии в вычислительном эксперименте (in silico).

Для определения возможных мест связывания лекарства с мишенью широко используется докинг. При этом гибкость структуры лиганда моделируется либо множеством жестких конформаций, либо одной конформацией, которая в процессе докинга подвергается изменениям. Однако в реальном времени вычислительного эксперимента оба подхода практически не применимы к макромолекуле как единому целому в силу ее огромной «конформационной ёмкости» 1. Поэтому не менее актуальной являлась задача выработки стратегии рациональной фрагментации моделей макромолекул для реализации докинга и анализа его результатов в целях исследования механизмов взаимодействий полимеров с мишенью.

Цель работы — исследование методами компьютерного моделирования потенциальных механизмов блокирующего воздействия гетерофункционально модифицированных анионных полиэлектролитов в ряду производных сополимеров ма-леинового ангидрида на белковые (нано) медиаторы слияния оболочки ВИЧ с клеточной мембраной.

Конформационная емкость — количество (множество) возможных конформеров молекулы.

ВЫВОДЫ.

1. Впервые методами докиига и молекулярной динамики выполнено компьютерное моделирование синтетических гетерогенно-модифицированных чередующихся сополимеров малеиновой кислоты, в качестве агентов блокады ключевого нано-медиатора (5,12, 5 нм) проникновения ВИЧ в клетки человека — триспирального комплекса (NHR)3 трех белковых молекул gp41 оболочки вируса.

2. С учетом специфики процедуры докинга и параметров исследуемых объектов разработан и реализован 7-уровневый алгоритм моделирования по принципу последовательных приближений от частных компонент химической структуры синтетических полимеров к целостным полимерным цепям. При этом показана целесообразность применения «гибкого докинга» для моделирования олигомер-ных лигандов, а на завершающих этапах моделирования — дополнительно молекулярной динамики.

3. Разработанная методология апробирована на выборке полимерных соединений, синтезированных в лаборатории и прошедших экспериментальное тестирование in vitro на анти-ВИЧ активность (-170 опытных образцов). Выявлена корреляция данных вычислительного {in silico) и биологического (in vitro) экспериментов, позволяющая интерпретировать молекулярные механизмы блокады вирусной мишени в зависимости от структуры полимерного остова, степени его полимеризации, природы и состава боковых групп и дистанций между ними. Получен также прогноз модуляции блокады мишени при введении в цепь остатков три-тиокарбонатного агента «живой» полимеризации.

4. Впервые сформулированы параметры «химического программирования» макромолекул на эффективную блокаду вирусного нанокомплекса (NHR)3. Показана возможность «переключения» способа блокирующего воздействия полимера на мишень с аксиального на более эффективный опоясывающий или комбинированный. Заданная «нано-био-селективностъ» предполагает: 1) степень полимеризации (п=30−50), соразмерную вирусной нано-мишени- 2) наличие нацеленных на «карманы» мишени эффективно-якорных алициклов- 3) оптимизацию мостиков для прививки «якорей» к полимерному остову и дистанций между местами прививки — через каждые 3−4 звена.

5. Ввиду невозможности аналогичной настройки химических параметров на заданную нано-селективность на уровне НМС, проведенные исследования подтверждают принципиальные преимущества ВМС для создания лекарств нового поколения. Полученные результаты имеют важную прикладную перспективу проектирования и направленного синтеза ВМС-лекарств против ВИЧ и других инфекционных агентов, проникающих в клетки человека посредством белковых медиаторов слияния (1 и 3 классов).

Основное содержание диссертационной работы изложено в публикаг^иях [192−205].

Показать весь текст

Список литературы

  1. Ю.А. Биоорганическая химия. М.: Просвещение, 1987. -815 с.
  2. А.И. Основы молекулярной биологии вирусов и антивирусной терапии. Минск: Высшейшая школа, 2005. — 214 с.
  3. А.Г. Вирусология. М.: Медицина, 1986. — 336 с.
  4. Alberts В., Johnson A., Lewis J., Raff М., Roberts К., Walter P. Molecular Biology of the Cell / 5th edition New York: Garland Science, 2007. — 1725 p.
  5. P. Биомембраны. Молекулярная структура и функции. М.: Мир, 1997. -624 с.
  6. Ю.А. Мембранная биология: от липидных бислоев до молекулярных машин // Соросовский образовательный журнал. 2000. — Т. 6, № 8. -С. 12−17.
  7. А.В. Пути создания биоселективных полимерных систем комбинированного противовирусного действия // Дисс.. д.х.н.: 02.00.06 М., 2005. -333 С.
  8. Атлас по медицинской микробиологии, вирусологии и иммунологии / Ред. Воробьев А. А., Быков А. С. М.: МИА, 2003 — 232 с.
  9. The Springer Index of Viruses / Ed. by Tidona C., Darai G. 2nd edition. Springer Sci, Business Media, 2011.-2088 p.
  10. Field’s Virology / Ed. by Knipe D. M., Howley P. M. 5th Edition. Philadelphia: Lippincott-Raven Publishers, 2007. — 2950 p.
  11. Mori Y., Matsuura Y. Structure of hepatitis E viral particle // Virus Research -2011. Vol. 161. № LP. 59−64.
  12. Dong J., Dong L., Mendez E., Tao Y. Crystal structure of the human astrovirus capsid spike//PNAS. 2011. Vol. 108. № 31. P. 12 681.
  13. Cotmore S.F., Tattersall P. Parvoviral Host Range and Cell Entry Mechanisms // Advances in Virus Research. 2007. Vol. 70. P. 183−232.
  14. Lindenbach B.D., Thiel H.-J., Rice C.M. The Flaviviridae: Viruses and Their Replication // Field’s Virology / Ed. by Knipe D. M., Howley P. M. 5th Edition. -Philadelphia: Lippincott-Raven Publishers, 2007. P. 1101−1152.
  15. Carter G.R., Wise D.J. Coronaviridae // A Concise Review of Veterinary Virology / Carter G.R., Wise D.J. and Flores E.F. International Veterinary Information Service, Ithaca NY (URL: www.ivis.org), Last updated: 14-Dec-2005- A3424.1205
  16. Zhu P., Winkler H., Chertova E., Taylor K.A., Roux K.H.Cryoelectron Tomography of HIV-1 Envelope Spikes: Further Evidence for Tripod-Like Legs // PLoS Pathogens. 2008. Vol. 4. № 11. 9 p. URL: http://www.plospathogens.org/
  17. Hu G., Liu J., Taylor K.A., Roux K.H. Structural Comparison of HIV-1 Envelope Spikes with and without the VI/V2 Loop // Journal of Virology. 2011. Vol. 85. № 6. P. 2741−2750
  18. ViPR Virus Pathogen Resource. URL: http://www.viprbrc.org
  19. Overby A.K., Pettersson R.F., Grunewald K., Huiskonen J.T. Insights into bunyavirus architecture from electron cryotomography of Uukuniemi virus // PNAS. 2008. Vol. 105. № 7. P. 2375−2379.
  20. Southern P.J. Arenaviridae: The viruses and their replication // Field’s Virology. Vol. 1 / Ed. by Knipe D. M., Howley P. M. 3d Edition. Philadelphia: LippincottRaven Publishers, 1996-P. 1505−1519.
  21. Roseman A.M., Berriman J.A., Wynne S.A., Butler P.J.G., Crowther R.A. A structural model for maturation of the hepatitis В virus core // PNAS. 2005. Vol. 102. № 44 P. 15 821−15 826.
  22. Human Herpesviruses: Biology, Therapy, and Immunoprophylaxis // Ed. by Arvin A., Campadelli-Fiume G., Mocarski E. Cambridge: Cambridge University Press, 2007, — 1388 p.
  23. Cyrklaff M., Risco C., Fernandez J.J., Jimenez M.V., Esteban M., Baumeister W., Carrascosa J.L. Cryo-electron tomography of vaccinia virus // PNAS. 2005. Vol. 102. № 8. P. 2772−2777
  24. , J. А. Патогенез ВИЧ-инфекции: 25 лет открытий и загадок // AIDS (русское издание International AIDS Society). 2009 — Т. 2, № 2. — С. 99−112.
  25. Gelderblom H.R., Hausmann E.H.S., Ozel M., Pauli G. Morphogenesis and morphology of HIV Structure-function relations // Archives of Virology. 1989. Vol. 106. P. 1−13.
  26. Gelderblom H.R., Boller K. Human Immunodeficiency Virus: From Virus Structure to Pathogenesis // Structure-Function Relationships of Human Pathogenic Viruses / Ed. by Holzenburg and Bogner Kluwer Academic Plenum Publishers. -NY, 2002-P. 295−330.
  27. Hedestam G.B. K., Fouchier R.A.M., Phogat S., Burton D.R., Sodroski J., Wyatt R.T. The challenges of eliciting neutralizing antibodies to HIV-1 and to influenza virus //Nature Reviews Microbiology. 2008. Vol. 6. P. 143−155.
  28. Hertje M., Zhou M., Dietrich U. Inhibition of HIV-1 Entry: Multiple Keys to Close the Door // ChemMedChem (Wiley-VCH Verlag GmbH& Co.). 2010. Vol. 5. № 11. P. 1825−1835.
  29. Ohshiro Y., Murakami Т., Matsuda K., Nishioka K., Yoshida K., Yamamoto N. Role of cell surface glycosaminoglycans of human T cells in human immunodeficiency virus type-1 (HIV-1) infection // Microbiology & Immunology. 1996. Vol. 40. № 11. P. 827−835.
  30. Ibrahim J., Griffin P., Coombe D.R., Rider C.C., James W. Cell-surface heparan sulfate facilitates human immunodeficiency virus Type 1 entry into some cell lines but not primary lymphocytes // Virus Research. 1999. Vol. 60. № 2. P. 159−169.
  31. De Clercq E. Strategies in the design of antiviral drugs // Nature Reviews. Drug Discovery. 2002. Vol. 1. P. 13−25.
  32. Kwang P.D., Wyatt R., Sattentau Q.J., Sodroski J., Hendrickson A. Oligomeric modeling and electrostatic analysis of the gp 120 envelope glycoprotein of human immunodeficiency virus. // Journal of Virology. 2000. Vol. 74. № 4. P.1961−1972
  33. Zwick M.B., Saphire E.O., Burton D.R. Gp41: HIV’s shy protein // Nature Medicine. 2004. Vol. 10. P. 133−134.
  34. Tsibris A. Update on CCR5 inhibitors: scientific rationale, clinical evidence, and anticipated uses // The PRN Notebook (URL: www.prn.org). 2007. Vol. 12. P. 1−9.
  35. P.M., Игнатьева Г. А. СПИД. M.: Народная академия культуры и общечеловеческих ценностей, 1992. — 352 с.
  36. И.В., Сербии А. В., Тимофеев Д. И., Бакулина А. Ю., Киселева Я. Ю., Перминова Н. Г. Анализ структурно-функциональной организации хемокинового рецептора CXCR4 и поиск новых подходов к терапии ВИЧ-инфекции // Биотехнология. 2003. — № 4. — С. 3−21.
  37. Montano М., Williamson С. The Molecular Virology of HIV-1 // AIDS in Africa Springer Link, 2002 — P. 11−34
  38. Mc Manus C.M., Doms R.W. Fusion Mediated by the HIV-1 Envelope Protein // Subcellular Biochemistry. 2002. Vol. 34. P. 457−482
  39. Peisajovich S.G., Shai Y. HIV gp41: A Viral Membrane Fusion Machine // Viral Membrane Proteins: Structure, Function, and Drug Design, ed. by Fischer W. -NY: Kluwer Academic / Plenum Publishers, 2005. P.35−47
  40. Garg H., Blumenthal R. Role of HIV Gp41 mediated fusion/hemifusion in bystander apoptosis // Cellular and Molecular Life Sciences. 2008. Vol. 65. № 20. P. 3134−3144.
  41. Tan K., Liu J.-H., Wang J.-H., Shen S., Lu, M. Atomic structure of a thermostable subdomain of HIV-1 gp41 // Proceedings of the National Academy of Sciences. USA. 1997. Vol. 94. P.12 303−12 308.
  42. Chan D.C., Fass D., Berger J.M., Kim P. S. Core structure of gp41 from the HIV envelope glycoprotein // Cell. 1997. Vol. 89. P. 263−273.
  43. Koshiba Т., Chan D.C. The prefusogenic intermediate of HIV-1 gp41 contains exposed C-peptide regions // Journal of Biological Chemistry. 2003. Vol. 278. № 9. P. 7573−7579.
  44. Taylor В., Olender S., Wilkin T.J., Hammer S.M. Advances in Antiretroviral Therapy // Topics in Antiviral Medicine (IAS-USA). 2011. Vol. 19. № 2. P. 69−97.
  45. Д.И., Перминова Н. Г., Сербии A.B., Тимофеев И. В. Мембрано-тропные соединения и препараты, воздействующие на ранние стадии ВИЧ-инфекции // Антибиотики и химиотерапия. 2003. — Т. 48, № 2. — С. 29−41.
  46. Lobritz М.А., Ratcliff A.N., Arts E.J. HIV-1 Entry, Inhibitors, and Resistance // Viruses. 2010. Vol. 2. P. 1069−1105.
  47. Johnson V.A., Calvez V., Gunthard H.F., Paredes R., Pillay D., Shafer R., Wensing A.M., Richman D.D. 2011 Update of the Drug Resistance Mutations in
  48. HIV-1 // Topics in Antiviral Medicine (IAS-USA). 2011. Vol. 19. № 4. P. 156−164
  49. Cai L., Jiang S. Development of Peptide and Small-Molecule HIV-1 Fusion Inhibitors that Target gp41 // ChemMedChem. 2010. Vol. 5. № 11. P. 1813−1824.
  50. Zhou G., Wu D., Snyder B., Ptak R.G., Kaur H., Gochin M. Development of indole compounds as small molecule fusion inhibitors targeting HIV-1 glycoprotein^ // Journal of Medicinal Chemistry. 2011. Vol. 54. № 20. P. 7220−723.
  51. Judice J.K., et al. Inhibition of HIV type 1 infectivity by constrained a-helical peptides: implications for the viral fusion mechanism. // Proceedings of the National Academy of Sciences. USA. 1997. Vol. 94. P. 13 426−13 430.
  52. Wang W., Weiss C.D. Inhibitors that target fusion // Entry Inhibitors in HIV Therapy (ed. By Reeves J.D., Derdeyn C.A.). Birkhuser Verlag/Switzerland, 2007 -P. 79−97.
  53. Kilby J.M., Eron J.J. Novel Therapies Based on Mechanisms of HIV-1 Cell Entry //New England Journal of Medicine. 2003. Vol. 348. P. 2228−2238.
  54. Colman P.M. New Antivirals and Drug Resistance /7 Annual Review of Biochemistry. 2009. 78:95−118
  55. Cunico W., Gomes C.R.B., Vellasco Junior W.T. HIV recentes avancos na esquisa de farmacos //Quimica Nova. 2008. Vol. 31. № 8. P. 2111−2117.
  56. Frey G., Peng H., Rits-Volloch S., Morelli M., Cheng Y., Chen B. A fusion-intermediate state of HIV-1 gp41 targeted by broadly neutralizing antibodies // Journal of the National Academy of Sciences. USA. 2008. Vol. 105. № 10. P. 3739−3744.
  57. Welch BD, Francis JN, Redman JS, Paul S, Weinstock MT. Design of a Potent D-Peptide HIV-l Entry Inhibitor with a Strong Barrier to Resistance // Journal of Virology. 2010. Vol. 84. № 21. P. l 1235−11 244.
  58. Baron A., Kreuz С., Gosselin G., Lamaty F., Martinez J., Surleraux D., Pierra C., Clayette P. Synthesis and Anti-HIV Activity of d-peptide Analogs as HIV Fusion Inhibitors // Antiviral Research. 2011. Vol. 90. № 2. P. A28−29.
  59. Gaston F. Developpement d’inhibiteurs d’entree du virus VIH-1 // These Presentee pour obtenir le titre de Docteur de L’Universite de Provence Aix-Marseillei: Bioinformatique, Biochimie structurale et genomique Toulouse, 2008. — 250 p.
  60. Horne W.S., Cellman S.H. Foldamers with Heterogeneous Backbones // Accounts of Chemical Research. 2008. Vol. 41. № 10. P. 1399−1408.
  61. A.B. Биологически активные сополимеры на основе фурана и малеинового ангидрида//Дисс. .к.х.н.: 02.00.06-М., 1987. 150 с.
  62. Serbin А. V. New anti-viral drug design for ecological security of people // Ecological Congress International Journal. 1997. Vol. 1. № 2. P. 31−34.
  63. Serbin А.V., Kasyan L.I., Bourcteine М.Е., Boukrinskaya A.G. Norbornene containing antivirals: synthesis and evaluation of new poly anionic derivatives // Antiviral Research. 1999. Vol. 41. № 2. P. 46.
  64. Bukrinskaya A.G., Serbin A.V., Bogdan О.Р., Stotskaya L.L., Alimova I.V., Klimochkin Yu.N. Adamantane Analogues Block Early Steps of HIV Infection // Antiviral Research. 1993. Vol. 20. № 1. P. 63.
  65. Boukrinskaia A.G., Serbin A.V., Bogdan O.P., Stotskaya L.L., Alymova I.V., Klimoehkin Yu.N. Polymerie Adamantane Analogues // US Patent № US005880154A. 1999.
  66. Egorov Y., Serbin A., Alikhanova О., Burshtein М., Lupandin S., Bukrinskaya A. Raft-tropic antivirals: 1. Synthesis and anti-HIV-l evaluation of cholesten-containing polyanions // Antiviral Research. 2007. Vol. 74. № 3. P. 49.
  67. Ю.А. Модификация структуры и биоселективности полимерных кар-бокси- и сульфокислот функциональными производными алициклического ряда // Дисс. .K.X.H.: 02.00.06 М., 2006. — 128 с.
  68. Egorov Y., Serbin A., Kasyan L., Tarabara I., Alikhanova О. Intramolecular ali-cyclic synergists for polyanionic antivirals // Antiviral Research. 2006. Vol. 70. № 1.P. 42.
  69. Serbin A., Karaseva E., Egorov Y., Dunaeva I., Pavlova M., Kushch A. A macromolecular basis for microbicides dual protecting against HIV and cytomegalovirus infection// Antiviral Research. 2009. Vol. 82. № 2. P. 66.
  70. E.H. синтез и свойства анионных полиэлектролитов, содержащих фрагменты аминокислот и наноструктурирующих белков капсида ВИЧ // Дисс. .к.х.н.: 02.00.06-М, 2010- 135 с.
  71. И.В., Перминова Н. Г., Сербии A.B., Тимофеев Д. И., Плясунова O.A. Комплекс мембранотропных соединений для профилактики и лечения ВИЧ-инфекции//Патент РФ 2 315 617. 2005.
  72. Karaseva E., Serbin A., Rodionov I., Vasiliev A., Abramov V., Alikhanova O. HIV-1 Gag matrix protein fragments and polyaeid conjugates designed for the HIV inhibition // Antiviral Research. 2009. Vol. 82. № 2. P. 59.
  73. Serbin A., Egorov Y., Alikhanova O. Poly-cooperation of ionic and non-ionic antiviral vectors // Antiviral Research. 2007. Vol. 74. № 3. P. 51.
  74. Stotskaya L.L., Serbin A.V. Antiviral Macromolecular Therapeutic Systems: Principles and Methods of Design // Antiviral Research. 1993. Vol. 20. № 1. P. 183.
  75. Serbin A.V., Klimochkin Yu.N., Boukrinskaya A.G., Stotskaya L.L., Kasyan L.I., Kozeletskaya K.N. Polymeric redesign of adamantane, norbornane and azidothymidine related antiviral drug // Antiviral Research. 2002. Vol. 53. № 3. P. A50.
  76. Serbin A., Egorov Y., Tykvinski S., Alikhanova O. Nano-responsible multifunctional antivirals // Antiviral Research. 2006. Vol. 70. № 1. P. 86.
  77. Burshtein M., Serbin A., Bukrinskaya A. Effect of different adamantane and norbornene derivatives on HIV-1 infection in vitro. // Antiviral Research. 2006. Vol. 70. № l.P. 45.
  78. К.Н., Стоцкая Л. Л., Сербии А. В., Мунши К., Соминина А. А., Киселев О. И. Структура и антивирусная активность адамантансодержащих препаратов // Вопросы вирусологии. 2003. — Т. 48, № 5. — С. 19−26.
  79. Bourcteine М.Е., Serbin A.V., Khakhulina T.V., Kasyan L.I., Kasyan A.O., and Boukrinskaya A.G. Newly developed polyanionic derivative of norbornene inhibits HIV-1 replication // Antiviral Research. 1999. Vol. 41. № 2. P.45.
  80. Huang SY, Zou X (2010) Advances and challenges in protein-ligand docking // International Journal of Molecular Sciences. Vol. 11. P. 3016−3034.
  81. Mohan V., Gibbs A.C., Cummings M.D., Jaeger E.P., DesJarlais R.L. Docking: successes and challenges // Current Pharmaceutical Design. 2005. Vol. 11. P. 323−333
  82. Taylor R.D., Jewsbury P.J., Essex J.W. A review of protein-small molecule docking methods // Journal of Computer-Aided Molecular Design. 2002. Vol. 16. P. 151−166.
  83. PDB 1AIK-HIV gp41 core structure. URL: htip :/7www.rcsb.org/pdb/explore/explore.do?structureld: 1 AI К
  84. Ramirez C.G.G. Desino, sintesis y estructura de dominios helicoidales influencia la introduccion de aminoacidos D // Doctoral tesis Barcelona, 2007. — 60 p.
  85. Cong X.J., Tan J.J., Liu M., Chen W.Z., Wang C.X. Computational Study of Binding Mode for N-substituted Pyrrole Derivatives to HIV-1 gp41 // Progress in Biochemistry and Biophysics. 2010. Vol. 37. № 8. P. 904−915.
  86. Index Nominum: International Drug Directory. 20th Edition MedPharm, 2011. -2889 p. — ISBN: 978−3-8047−5053−1
  87. Killian MS, Levy J.A. HIV/AIDS: 30 years of progress and future challenges // European Journal of Immunology. 2011. Vol. 41. № 12. P. 3401−3411.
  88. HIV drug resistance. WHO information (2011) -URL: In tp ://www.who.int/hiv/topics/drugresistance/en/index.html
  89. Maeda H. Recollections of 45 years in research: from protein chemistry to polymeric drugs to the EPR effect in cancer therapy. N.Y.: Nova Science PUBLISHER, 2012. — 580 p. — ISBN: 978−1-61 761−101−8
  90. Kelly CG, Shattock RJ (2011) Specific microbicides in the prevention of HIV infection // Journal of Internal Medicine. Vol. 270. P. 509−519.
  91. H.A., Васильев A.E. Физиологически активные полимеры. М.: Химия, 1986.-296 с.
  92. Rosenfeld R., Vajda S., DeLisi С. Flexible docking and design // Annual Review of Biophysics and Biomolecular Structure. 1995. Vol. 24. P. 677−700.
  93. Dias R., Filgueira de Azevedo Jr. W. Molecular Docking Algorithms // Current Drug Targets. 2008. Vol. 9. P. 1040−1047.
  94. Nikolaienko Г Ли., Bulavin L.A., Govorun D. M .(2011) The S'-deoxyadenylic acid molecule conformational capacity: quantum-mechanical investigation using density functional theory (DFT) // Ukr.Biokhim.Zh. 2011. Vol. 83. № 4. P. 16−28.
  95. О.А. Компьютерное моделирование разбавленных растворов по-лиамфолитов // Дисс. к.х.н. Тверь, 2007 — 112 с. URL: http://www.dissercat.com/content/kompyuternoe-modelirovanie-razbavlennykh-rastvorov-poliamfolitov
  96. Li J. Basic molecular dynamics // Handbook of Materials Modeling (ed. by Yip S.) New York: Springer, 2005. — P. 565−588. URL: http://li.mit.edn/Archive/Papers/05/Li05−2.8.pdf
  97. Lu M., Ji H., Shen S. Subdomain folding and biological activity of the core structure from human immunodeficiency virus type 1 gp41: implications for viral membrane fusion // Journal of Virology. 1999. Vol. 73. № 5. P. 4433−4438.
  98. Markosyan R.M., Ma X., Lu M., Nunberg J.H. The mechanism of inhibition of HIV-1 Env-mediated cell-cell fusion by recombinant cores of gp41 ectodomain // Virology. 2002. Vol. 302. № 1. P. 174−184.
  99. Qadir M.I., Malik S.A. Genetic variation in the HR region of the env gene of HIV: a perspective for resistance to HIV fusion inhibitors // AIDS Research and Human Retroviruses. 2010. Vol. 26. № 11. P. 1−7.
  100. Muegge I.A., Martin Y.C. General and fast scoring function for protein-ligand interactions: a simplified potential approach // Journal of Medicinal Chemistry. 1999. Vol. 42. № 5. P. 791−804.
  101. Liu J., Shu W., Fagan M.B., Nunberg J.H., Lu M. Structural and functional analysis of the HIV gp41 core containing an Ile573 to Thr substitution: implications for membrane fusion // Biochemistry. 2001. Vol. 40. P. 2797−2807.
  102. Gallo S.A., Puri A., Blumenthal R. HIV-1 gp41 six-helix bundle formation occurs rapidly after the engagement of gpl20 by CXCR4 in the HIV-1 Env-mediated fusion process //Biochemistry. 2001. Vol. 40. № 41. P. 12 231−12 236.
  103. Serbin A., Karaseva E., Chernikova E., Dunaeva I., Krutko E., Filatova M., Zezin A. Graft and RAFT Reactive Macro Reagents: 3. Bis-copoly-(divinyl ether-alt-maleic anhydride).-trithiocarbonate // Macromolecular Symposia. 2010. Vol. 296. № l.P. 80−91.
  104. Kuntz I.D., Blaney J.M., Oatley S.J., Langridge R., Ferrin Т.Е. A geometric approach to macromolecule-ligand interactions // Journal of Molecular Biology. 1982. Vol. 161. № 2. P. 269−288.
  105. Jones G.P., Willett P., Glen R., Leach A.R., Taylor R. Development and validation of a genetic algorithm for flexible docking // Journal of Molecular Biology. 1997. Vol. 267. № 3. P. 727−748.
  106. DOCK 6.5 Users Manual. URL: http://d ()ck.compbio.ucsf.edu/DOCK6/dock6manual.htm#ZouGBSA
  107. M. Т., Jorgensen E.M. In vivo analysis of membrane fusion // Encyclopedia Life Sci. Chihester: Wiley, 2009. — P. 1−14.
  108. LeDuc D. L., Shin Y.K. Insights into a structure-based mechanism of viral membrane fusion // Bioscience Reports. 2000. Vol. 20. № 6. P. 557−570.
  109. Dutch R.E., Jardetzky T.S., Lamb R.A. Virus membrane fusion proteins: biological machines that undergo a metamorphosis // Bioscience Reports. 2000. Vol. 20. № 6. P. 597−612.
  110. Porotto M., Doctor L., Carta P., Fornabaio M., Greengard O., Kellogg G.E., Moscona A. Inhibition of Hendra virus fusion // Journal of Virology. 2006. Vol. 80. № 19. P. 9837−9849.
  111. Weissenhorn W., Carfi A., Lee K.H., Skehel J.J., Wiley D.C. Crystal structure of the Ebola virus membrane fusion subunit, GP2, from the envelope glycoprotein ectodomain // Molecular Cell. 1998. Vol. 2. P. 605−616
  112. Rahaman A., Srinivasan N., Shamala N., Shaila M.S. The fusion core complex of the Peste des Petits Ruminants virus is a six-helix bundle assembly // Biochemistry. 2003. Vol. 42. № 4. P. 922−931.
  113. Clark M., Cramer III R. D., Van Opdenbosch N. Validation of the General Purpose Tripos 5.2 Force Field // Journal of Computational Chemistry. 1989. Vol. 10. P. 982- 1012.
  114. DOCK 6. URL: http://dock.compbio.ucsf.edu/DOCK6/dock6manual.htm Connolly M. Solvent-accessible surfaces of proteins and nucleic acids // Science. 1983. Vol. 221. P. 709−713.
  115. DMS. URL: http://www.cgl.ucsf.edU/Overview/software.html#dms Nelder, J.A. and Mead, R., A Simplex-Method for Function Minimization // Computer Journal. 1964. Vol. 7. P. 308−313.
  116. Hawkins G.D., Cramer C.J., Truhlar D.G. Pairwise Solute Desereening of Solute Charges from a Dielectric Medium // Chemical Physics Letters. 1995. Vol. 246. P. 122−129.
  117. Hawkins D., Cramer C., Truhlar D. Parametrized models of aqueous free energies of solvation based on pairwise desereening of solute atomic charges from a dielectric medium // Journal of Physical Chemistry. 1996. Vol. 100. № 51. P. 19 824−19 839.
  118. Verdonk M.L., Cole J.C., Hartshorn M.J., Murray C.W., Taylor R.D. Improved Protein-Ligand Docking Using GOLD // PROTEINS: Structure, Function, and Genetics. 2003. Vol. 52. P. 609−623
  119. Clark R.D., Strizhev A., Leonard J.M., Blake J.F., Matthew J.B., Consensus scoring for ligand/protein interactions // Journal of Molecular Graphics and Modelling. 2002. Vol. 20. P. 281−295.
  120. Case D.A., Darden T.A., Cheatham I Т.Е., Simmerling C.L., Wang J. AMBER 8. San Francisco: University of California, 2004.
  121. Wang, J., Wolf, R.M., Caldwell, J.W., Kollman, P.A., Case, D.A. Development and Testing of a General Amber Force Field // Journal of Computational Chemistry. 2004. Vol. 25. P. 1157−1173.
  122. Duan Y., Wu C., Chowdhury S. et al. A point-charge force field for molecular mechanics simulations of proteins based on condensed-phase quantum mechanical calculations // Journal of Computational Chemistry. 2003. V. 24. P. 1999−2012.
  123. Lee M.C., Duan Y. Distinguish protein decoys by using a scoring function based on a new Amber force field, short molecular dynamics simulations, and the generalized Born solvent model // Proteins. 2004. Vol. 55. P. 620−634.
  124. Onufriev A., Bashford D., Case D.A. Exploring protein native states and large-scale conformational changes with a modified generalized born model // Proteins. 2004. Vol. 55. P. 383−394.
  125. Jorgensen W.L., Chandrasekhar J., Madura J.D. Comparison of simple potential functions for simulating liquid water // Journal of Chemical Physics. 1983. Vol. 79. P. 926−935.
  126. X.T., Алтайский M.B., Пузынин И. В., Методы молекулярной динамики для моделирования физических и биологических процессов // Физика элементарных частиц и атомного ядра. 2003. — Т. 34, № 2. -С. 474−515.
  127. VMD, Visual Molecular Dynamics. URL: http://www.ks.uiuc.edu/Research/vmd/
  128. Kuhn W. Uber die Gestalt fadenformiger Molekule in Losungen" (On the shape of filform molecules in solutions) // Kolloidzeitschrift. 1934. Vol. 68. P. 2.
  129. Guth E., Mark H., Zur Innermolekularen Statistik, Insbesondere Bei, Kettenmolekulen I // Monatshefte Fur Chemie. 1934. Vol. 65. № 93. P. 93−121.
  130. Eyring H., The Resultant Electric Moment' of Complex Molecules // Physical Review. 1932. Vol. 39. № 4. P. 746−748.
  131. Oka S., Proc. // Phys.-Math. Soc. Japan 24 (1942) 657
  132. B.H. Жёсткоцепные полимерные молекулы Ленинград: Наука, 1986.-380 с.
  133. Ullner М., Woodward С.Е. Orientational Correlation Function and Persistence Lengths of Flexible Polyelectrolytes // Macromolecules. 2002. Vol. 35. P. 1437−1445
  134. А.Ю., Хохлов А. П. Статистическая физика макромолекул. М.: Наука, 1989.-344 с.
  135. Cifra P., Bleha Т., Simulation of Chain Organization in Encapsulated Polymers // Macromolecular Symposia. 2010. Vol. 296. P. 336−341.
  136. Ч., Шиммел П. Биофизическая химия. Т. 3. М.: Мир, 1985. -536 с.
Заполнить форму текущей работой

На отлично!