Основные принципы безопасного проведения заместительной гормонотерапии у женщин с постовариэктомическим синдромом после радикального лечения рака шейки матки и рака эндометрия

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ.

Достижения современной онкологии в изучении молекулярных механизмов патогенеза, диагностики и лечения злокачественных новообразований репродуктивных органов приводят к постепенному увеличению числа излеченных женщин молодого возраста с онкогинекологическим заболеванием в анамнезе и проявлением ПОЭС. Следовательно, перед врачами встает вопрос о целесообразности и безопасности использования ЗГТ у этой особой категории женщин.

Необходимо отметить, что лечение рака гениталий в репродуктивном возрасте в большинстве случаев подразумевает овариэктомию. На сегодняшний день как отечественными, так и зарубежными авторами доказана необходимость назначения ЗГТ женщинам молодого возраста после овариэкто-мии по поводу доброкачественных заболеваний. Однако вопрос об онкологических больных остается открытым и малоизученным.

Несомненные достижения в изучении рака шейки матки и рака эндометрия, стратегии и тактике гистологического скрининга, усовершенствование методов комбинированного лечения позволили добиться стабильных и достаточно высоких показателей пятилетней выживаемости, которые составляют среди больных РШМ моложе 50 лет 65% (8, 14), РЭ моложе 50 лет -77% (14, 60). Однако современные методы лечения злокачественных новообразований нередко приводят к утрате качественных характеристик жизни. В частности, у больных РШМ, РЭ выключение функции яичников вследствие хирургического и/или лучевого лечения, обеспечивающее радикальность терапии, вызывает сложный комплекс сдвигов в нейроэндокринной регуляции функций организма. Основным проявлением этих нарушений является по-стовариэктомический синдром (ПОЭС), характеризующийся вегетативнососудистыми, психоэмоциональными и обменно-эндокринными нарушениями.

В последние годы все чаще делается акцент на появление «новой философии» в лечении гинекологического рака: целью терапии сегодня является сохранение не только жизни, но также и качества жизни пациента (13, 144), Отмечается, что после лечения онкологического заболевания пациентки, в большинстве своем, стремятся сохранить прежний образ жизни, социально-экономический статус, а следовательно, и трудовую активность (7, 131). Все большее внимание привлекает наличие постовариэктомических расстройств у излеченных онкогинекологических больных, что диктует необходимость поиска адекватных методов коррекции ПОЭС у данной категории пациенток.

Учитывая генез расстройств у женщин с ПОЭС, патогенетически обоснованным методом лечения является в настоящее время заместительная гормонотерапия.

Совокупность эпидемиологических, клинико-морфологических и мо-лекулярно-биологических данных указывает на отсутствие гормонозависи-мости плоскоклеточных форм РШМ. До настоящего времени исследования взаимосвязи между ЗГТ в анамнезе и риском РШМ единичны. Ряд авторов отмечают снижение риска развития РШМ на фоне эстрогензаместительной терапии. Кроме того, снижение риска сохраняется в течение 10 лет и более после проведения ЗГТ (70, 111, 146).

Рак эндометрия также долгое время считался абсолютным противопоказанием к ЗГТ, поскольку полагали, что экзогенные эстрогены могут стимулировать пролиферацию оставшихся в организме раковых клеток и вызвать рецидив заболевания (11, 65). Тем не менее, некоторые врачи назначали ЗГТ после лечения рака эндометрия женщинам с тяжелым климактерическим синдромом и не зарегистрировали отрицательного влияния гормонов на частоту рецидивов и выживаемость.

Более того, в некоторых работах результат при приеме ЗГТ оказался даже несколько лучше, чем без ЗГТ (66, 75, 88, 104). Так, J. Chapman (88) провел ретроспективное исследование 131 больной с I и II стадиями рака эндометрия. После изучения факторов риска установлено отсутствие достоверных различий в частоте или времени рецидивирования рака среди женщин, принимавших и не принимавших ЗГТ. Показано также, что прием эстрогенов в комбинации с прогестагенами не способствует развитию низкодифферен-цированного рака эндометрия или его рецидивированию (74, 75).

Довольно оптимистичные результаты наблюдения представил в 1999 г. Н. Nagata (139).

Представленные исследования в Европе и США с 2001 года по приме-ненинию ЗГТ после радикальной терапии рака шейки матки и рака эндометрия имели небольшое число пациенток в основном с благоприятным прогнозом и непродолжительный, с онкологической точки зрения, срок наблюдения. Поэтому на сегодняшний день нельзя с абсолютной уверенностью говорить о безопасности ЗГТ и рекомендовать широко использовать гормоны у всех женщин после лечения РЭ и РШМ, даже начальных стадий с хорошим прогнозом.

На фоне первых, весьма обнадеживающих результатов, неожиданным для многих исследований оказалось то, что ЗГТ ассоциируется с повышенным риском тромбозов и тромбоэмболических осложнений (133, 155). По данным Rosedal (155), если риск тромбозов глубоких вен (ТГВ), при наличии мутации FV Leiden или мутации протромбина G20210A, повышается в 4,5 раза, а ЗГТ повышает риск развития венозных тромбозов в 3,6 раза, то при их сочетании отмечается увеличение риска в 11 раз (39, 52, 155). Таким образом, использование ЗГТ в перии постменопаузе уже само по себе является фактором риска тромбоза, поскольку, кроме эффектов ЗГТ, возможных скрытых тромботических нарушений, накладываются еще и возрастные особенности функционирования системы гемостаза и иммунной системы.

Тромбоэмболии сосудов различной локализации занимают во всех странах ведущее место среди причин инвалидизации, смертности и сокращения средней продолжительности жизни населения. Как показано рядом исследований, примерно у 5% онкологических больных с новообразованиями репродуктивной системы развиваются тромбозы глубоких вен.

Диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови — постоянный спутник злокачественного роста, вызывающее блокаду сосудов микро-циркуляторного русла фибрином и микротромбами, что ведет к нарушению функции органов. Сегодня очевидно, что в основе тромбофилии при злокачественных опухолях лежат как прямые, так и опосредованные механизмы активации факторов свертывания крови, уменьшение фибринолитического потенциала крови, нарушение тромбоцитарно-сосудистого звена системы гемостаза, а также анатомически обусловленные расстройства оттока крови.

В случае оперативного лечения перечисленные выше изменения гемостаза усугубляются, в связи с чем опасность развития тромбоэмболических осложнений возрастает в еще большей степени. Известно, что частота тромбоза глубоких вен нижних конечностей у онкобольных, перенесших оперативные вмешательства, в 2−3 раза превышает аналогичный показатель у лиц, которым произведены подобные операции по поводу доброкачественных опухолей.

Таким образом, не вызывает сомнения необходимость оценки риска развития тромбозов или геморрагий, а также профилактика этих нарушений у онкогинекологических больных при подготовке и проведении ЗГТ. А также выявление той категории пациентов, которым ЗГТ категорически противопоказана.

Анализ материалов отечественных и, преимущественно, иностранных источников показал, что наряду с достаточной изученностью постовариэкто-мических расстройств и их коррекции в женской популяции в целом, в настоящее время вопросы клинико-гемостазиологических особенностей применения ЗГТ у онкогинекологических больных, в частности больных РШМ, РЭ остаются мало исследованы, что и определило актуальность проблемы и практическую значимость проведения настоящей работы.

ЦЕЛИ И ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Целью исследования является оценка эффективности и безопасности ЗГТ в коррекции постовариэктомического синдрома пациенток после радикального лечения рака шейки матки, рака эндометрия, усовершенствование принципов профилактики тромбофилических осложнений до и во время ее проведения.

Для достижения намеченной цели поставлены следующие задачи:

1. Провести скрининговые исследования на выявление молекулярных маркеров скрытой тромбофилии у женщин, перенесших онкогинекологиче-ские заболевания, которым показана ЗГТ.

2. Изучить клинико-гемостазиологические особенности у женщин после радикального лечения рака шейки матки, рака эндометрия в процессе приема ЗГТ.

3. Изучить динамику уровней маркеров ДВС-синдрома при проведении ЗГТ у данной категории больных.

4. Изучить динамику маммографических изменений биохимических параметров в процессе ЗГТ после радикального лечения рака шейки матки, рака эндометрия.

5. Оценить частоту рецидива рака гениталий при применении ЗГТ.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА ТЕМЫ.

Проведенное нами исследование выявило особенности клинического течения постовариэктомического синдрома у больных раком шейки матки, раком эндометрия после радикального лечения, позволило определить характерные изменения системы гемостаза на фоне приема различных препаратов ЗГТ.

Впервые на основе тестирования ряда показателей биохимии крови, системы гемостаза, маммографических и клинических данных был обоснован выбор препарата ЗГТ с целью купирования ПКС и профилактики возможных осложнений.

Также впервые разработана тактика ведения (сроки гемостазиологиче-ского контроля, необходимая длительность терапии и т. д.) у женщин, перенесших радикальное лечение онкогинекологических заболеваний. Впервые проведена оценка различных параметров гомеостаза на 3−6-9−12 месяцах за-местительнои гормонотерапии у вышеуказанной категории больных.

В процессе исследования были выработаны клинико-гемостазиологические критерии назначения препаратов ЗГТ больным раком шейки матки, раком эндометрия с постовариэктомическим синдромом.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ ИССЛЕДОВАНИЯ:

На основании изучения клинико-гемостазиологических особенностей пациенток с постовариэктомическим синдромом после радикальной терапии рака шейки матки и рака эндометрия разработана тактика проведения эффек-тивнои и безопасной ЗГТ у данной категории больных.

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ:

1. Заместительная гормонотерапия является патогенетически обоснованной при тяжелой степени выраженности постовариэктомического синдрома у больных раком шейки матки, раком эндометрия после радикального лечения и наличия благоприятного онкологического прогноза.

2. Безопасность проведения заместительной гормонотерапии у больных постовариэктомическим синдромом, перенесших рак шейки матки, рак эндометрия, обеспечивается регулярным скринингом на реальную и скрытую тромбофилию, оценкой состояния молочных желез и биохимических показателей с целью своевременной коррекции возможных нарушений.

3. Трехлетнее применение препаратов ЗГТ («Эстрожель», «Фемостон 1/5») и тканеселективного модулятора эстрогенной активности «Ливиала» у пациенток, прошедших радикальное лечение рака шейки матки, рака эндометрия, не вызывает рецидив основного онкогинекологического заболевания и развития рака молочной железы.

4. В период терапии «Эстрожелем» и «Фемостоном 1/5» коррекция ят-рогенной селективной активации тромбоцитарного звена с помощью антиаг-регантов возможна на любом этапе и не требует прекращения ЗГТ. Усиление фибринообразования на фоне «Ливиала», «Эстрожеля» и «Фемостона 1/5» носит обратимый характер в условиях профилактического применения низкомолекулярных гепаринов. При наличии генетически обусловленных форм тромбофилии и неэффективности противотромботической терапии показано прекращение приема препаратов ЗГТ и переход на альтернативные способы купирования постовариэктомического синдрома.

Работа выполнена на кафедре акушерства и гинекологии медико-профилактического факультета ММА им. И. М. Сеченова (зав. кафедройпрофессор А.Д. Макацария).

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ РАБОТЫ В ПРАКТИКУ.

Полученные результаты исследования и основные рекомендации, вытекающие из них, внедрены в практику гинекологических отделений ОКД № 1 Комитета здравоохранения г. Москвы, кафедры акушерства и гинекологии медико-профилактического факультета ММА им. И. М. Сеченова, ГУ Поликлиника РАМН.

Диссертация обсуждена и апробирована на расширенной конференции кафедры акушерства и гинекологии медико-профилактического факультета ММА им. И. М. Сеченова, врачей родильного дома № 67, врачей гинекологического отделения ОКД № 1.

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ РАБОТЫ.

Диссертация изложена в традиционной форме, состоит из введения, обзора литературы, глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, практических рекомендаций и списка литературы.

Выводы.

1. Важнейшим условием безопасной и эффективной ЗГТ у пациенток после хирургической кастрации и излечения рака шейки матки и рака эндометрия явилось исключение пациенток, с клиническими и лабораторными признаками тромбофилии, наличием сопутствующей соматической и гинекологической патологии или наличием доброкачественных и злокачественных образований молочных желез.

2. Проявления постовариэктомического синдрома различной степени выраженности отмечаются практически у всех пациенток репродуктивного возраста, перенесших радикальное хирургическое лечение рака шейки матки или рака эндометрия.

3. Появление первых симптомов ПОЭС отмечалось уже в раннем послеоперационном периоде (у 95% больных). Максимальная выраженность постовариэктомического синдрома с преобладанием психовегетативных расстройств приходится на последующие 9−12 месяцевдалее нейровегетатив-ные нарушения постепенно регрессируют, психоэмоциональныедлительное время носят стойкий характер, а обменно-трофические прогрессируют.

4. Препараты «Эстрожель», «Ливиал», «Фемостон 1/5» у пациенток с раком эндометрия, раком шейки матки в анамнезе оказывают положительное воздействие на липидный спектр крови: снижают уровень общего холестерина на 15−24%, понижают уровень атерогенных фракций липопротеидов и триглицеридов на 20−22%, у лиц с гипергомоцистеинемией снижается содержание гомоцистеина до 12−13%. Отмечается исчезновение «возрастных» АФА в 100% к 6-му месяцу ЗГТ.

5. Повышение тромбоцитарной активности, развивающееся к концу 1-го года проведения гормонотерапии препаратами «Эстрожель», «Ливиал», «Фемостон 1/5», у 87% больных носит обратимый характер в условиях профилактического приема антиагрегантов («Тромбо-Асс», «Курантил N»). Усиление фибринообразования после 6−12 мес. ЗГТ, выраженное в нарастании молекулярных маркеров тромбофилии (ТАТ, РКМФ, D-димер), купируется применением низкомолекулярного гепарина («Фраксипарин») в профилактических дозах.

6. Возникновение клинических проявлений тромбоза, стойкое повышение уровня молекулярных маркеров тромбофилии, а также выявление генетической формы тромбофилии являлось показанием к прекращению приема препаратов ЗГТ и заменой их альтернативными методами купирования ПОЭС.

7. Контролируемое применение препаратов ЗГТ «Эстрожель», «Фемо-стон 1/5», «Ливиал» в реабилитации больных перенесших радикальное лечение рака шейки матки и рака эндометрия не привело к рецидиву онкогинеко-логического заболевания и заболеваемости молочной железы (по результатам 3- летнего наблюдения).

Практические рекомендации.

1. Учитывая более раннее, по сравнению с естественной менопаузой, появление и выраженность психоэмоциональных, нейровегетативных, об-менно-трофических нарушений у больных после радикального лечения РШМ, РЭ, целесообразно назначение ЗГТ до развития постовариэктомиче-ского синдрома уже в раннем послеоперационном периоде, начиная с 1 месяца, но не позднее.

3-х лет с момента операции.

2. При выборе препарата ЗГТ пациенткам с ПОЭС после лечения РЭ, РШМ следует отдавать предпочтение «Ливиалу» в случае наличия у пациентки ФКМ или масталгии, при наличии сопутствующих хронических заболеваний ЖКТ оправдан прием «Эстрожеля», а пациенткам молодого возраста показан «Фемостон 1/5».

3. Наряду с клиническим, биохимическим, маммографическим обследованием перед назначением ЗГТ необходимо учесть данные семейного и личного тромботического анамнезаучитывать проявления АФС — наличие синдрома потери плода, тяжелые гестозы, ПОНПданные общесоматического анамнеза: мигрени, артериальная гипертензия, болезни почек, неврологические проявления и провести общеоценочные тесты системы гемостаза: определение циркуляции В А-АФА, тесты свертывания крови: ТЭГ и специальные тесты выявления тромбинемии и фибринообразования: ПДФ-РКМФ, D-димер и скрининг на предмет скрытой генетически обусловленной тромбофилии (FV Leiden, MTHRC 677 Т, Pt G2021 А, поскольку отсутствие личного или семейного тромботического анамнеза не исключает наличие тромбофилии.

4. Эффективность «Эстрожеля», «Ливиала», «Фемостона 1/5» и однотипное влияние этих препаратов на клинические, биохимические показатели позволяют в равной степени использовать оценку их с целью суждения об эффективности коррекции проявлений ПОЭС у больных РШМ, РЭ после радикального лечения.

5. При наличии у больных после РШМ, РЭ циркуляции АФА (ВА) и отсутствии тромботического анамнеза, первичного АФС: привычного невынашивания беременности, эпизодов внутриутробной гибели плода и т. д. — назначение ЗГТ не противопоказано под регулярным контролем (каждые 3 месяца) за ТЭГ, агрегацией тромбоцитов, ПДФ, РКМФ, D-димер.

6. В процессе использования препаратов ЗГТ рекомендуется дополнительное контрольное гемостазиологическое обследование (ПДФ, D-димер, функция тромбоцитов, ТЭГ и др.), контроль 1 раз в 3 месяца. При положительных результатах РКМФ, D-димер и при неэффективности профилактической противотромботической терапии НМГ («Фраксипарин» 0,3−0,6 мл/сут) дальнейшая ЗГТ не показана. Данным пациенткам следует предложить альтернативные способы купирования ПОЭС.

7. При повышении функции тромбоцитов на фоне ЗГТ у пациенток после радикального хирургического лечения РШМ, РЭ без клинических проявлений АФС и отрицательных показателях скрининговых тестов тромбофилии возможно продолжение приема препаратов ЗГТ с назначением антиагрегант-ной терапии препаратами «Тромбо-Асс» 50−100 мг/сут, «Курантил N» 75 мг х 3 раза в сутки, под контролем количества и функции тромбоцитов.

8. У женщин возрастной группы 46−50 лет рекомендуется проводить короткие курсы ЗГТ, не более 6−9 месяцев, как «терапию адаптации», направленную на купирование посткастрационных расстройств. Эта длительность терапии является как эффективной, так и максимально безопасной для пациенток, имеющих сопутствующие проявления нарушений в системе гемостаза и наличие В А/АФА. Проведение продолжительной ЗГТ (более 9−12 месяцев) возможно в условиях динамического наблюдения за ТЭГ, агрегацией тромбоцитов, РКМФ, D-димерклинико-биохимическими показателями, состоянием молочных желез.