Клинико-диагностическое значение некоторых цитокинов и аутоантител к коллагенам при недифференцированной дисплазии соединительной ткани

Актуальность исследования.

Многочисленные исследования последних лет дали ответы на ряд вопросов, относящихся к проблеме недифференцированной дисплазии соединительной ткани. Однако до настоящего времени отношение к этой патологии остается неоднозначным: от представления о ней как о состоянии с хорошим долгосрочным прогнозом до сопряженности с повышенным риском возникновения редких, но весьма серьезных осложнений (Сторожаков Г. И. и соавт., 2001, Клеменов А. В., 2005, Яковлев В. М. и соавт., 2005, Stefanadis J., 2000, Avierinos J. F., 2002, Hayek E., 2005). В связи с этим выбор клинической тактики для конкретного пациента с недифференцированной ДСТ нередко вызывает затруднения у практических врачей.

Широкий клинический диапазон соединительнотканной дисплазии предопределяется сложностью морфологии и функции соединительной ткани. Соединительная ткань в организме человека занимает особое место, будучи представленной во всех органах и системах, выполняет многообразные и сложные функции поддержания гомеостаза (Серов В.В., 1981). Дисплазия соединительной ткани часто ассоциируется с расстройством гомеостаза на тканевом и органном уровнях (Кадурина Т.И., 2000]) в основном за счет изменения состояния и взаимосвязей регуляторных систем, влияющих на основные звенья физиологических и патологических процессов. Одними из таких регуляторных систем являются цитокины, ростовые факторы — медиаторы межклеточных взаимодействий, системное изучение которых у этой категории пациентов не проводилось. Другой важной составляющей органных дисфункций при ДСТ является нарушенный синтез коллагена, обнаруживаемый у большинства больных. Возникающий при метаболизме коллагена иммунный ответ в виде циркулирующих аутоантител — в целом физиологический процесс элиминации продуктов жизнедеятельности соединительнотканных структур — может характеризовать уровень активности иммунной системы, ее снижение или формирование аутоиммунных феноменов и даже персистирующих иммунных реакций, косвенно указывающих на вовлеченность в патологический процесс отдельных типов коллагена.

Изучение роли регуляторных медиаторов межклеточных взаимодействий и аутоантител к коллагену при недифференцированной ДСТ представляет несомненный теоретический и практический интерес так как, с одной стороны, позволит уточнить некоторые механизмы развития недифференцированной ДСТ, обусловливающие ее клинический полиморфизм, а, с другой, обогатит арсенал практических врачей новыми диагностическими критериями недифференцированных форм соединительнотканной дисплазии. Изучение этих показателей может быть использовано для стратификации риска недифференцированных форм ДСТ, совершенствования тактики ведения данной категории пациентов и определения программы лечения ассоциированной патологии.

Цель исследования:

Изучение клинико-диагностического значения некоторых медиаторов межклеточных взаимодействий и аутоантител к коллагенам при недифференцированной дисплазии соединительной ткани.

Задачи исследования:

1. Определить содержание интерлейкина 1|3, фактора некроза опухоли а, интерферона у и основного фактора роста фибробластов в сыворотке крови пациентов с недифференцированной ДСТ.

2. Определить в сыворотке крови больных уровни аутоантител к коллагенам I, II, III, IV и V типов.

3. Установить взаимосвязь цитокинов, FGF-b и аутоантител к коллагенам с внешними и кардиальными признаками ДСТ.

4. Выявить особенности показателей цитокинов, FGF-b и аутоантител к коллагенам при недифференцированной ДСТ с клиническими показателями нарушенной нейроиммунорегуляции (вегетативной дисфункцией, хронической инфекционной патологией).

5. Определить уровни цитокинов и FGF-b как факторов, причастных к регуляции сосудистого тонуса у пациентов с недифференцированной ДСТ и отягощенной по артериальной гипертензии наследственностью.

6. Уточнить вклад выявленных нарушений в содержании цитокинов, ростового фактора, аутоантител к коллагенам в дифференцированную оценку гетерогенной группы пациентов с недифференцированной ДСТ.

Научная новизна исследования.

Впервые на большом клиническом материале проведено изучение и установлены изменения сывороточных уровней цитокинов, в частности интерлейкина ip, фактора некроза опухоли а, интерферона у, основного фактора роста фибробластов и аутоантител к коллагенам с учетом их типоспецифической принадлежности у пациентов с недифференцированной ДСТ. Получены новые данные об увеличении числа случаев сниженного содержания ФНО-а и ИФН-у и повышении уровня фактора роста фибробластов, о количественных и качественных особенностях сывороточных концентраций цитокинов, FGF-b при различных внешних и кардиальных проявлениях ДСТ. Впервые представлены сведения о наличии повышенной продукции аутоантител к коллагенам, преимущественно интерстициальным, при недифференцированной ДСТ. Максимальные количественные нарушения цитокинов и аутоантител к коллагенам установлены в случаях выраженной суставной гипермобильности, множественных сердечных микроаномалий, миксоматозной дегенерации ПМЕС, сравнительно высокого уровня митральной регургитации. Выявлены особенности сывороточного содержания медиаторов межклеточных взаимодействий и аутоантител к коллагенам в зависимости от клинических проявлений вегетативной дисфункции, у пациентов с недифференцированной ДСТ и отягощенной по артериальной гипертензии наследственностью и в случаях ассоциированной с ДСТ хронической инфекционной патологией ЛОР-органов. На основе полученных данных предложены дополнительные критерии диагноза недифференцированной ДСТ.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту:

— снижение содержание цитокинов и повышение фактора роста фибробластов, аутоантител к коллагену у пациентов недифференцированной ДСТ;

— максимально выраженное нарушение содержания ИЛ-1(3, ФНО-а, ИФН-у, FGF-b и аутоиммунитета к коллагену при клинически значимых диспластических проявлениях опорно-двигательного аппарата и сердца;

— существование тесной зависимости между сывороточными уровнями цитокинов, фактора роста фибробластов и вегетативной диерегуляцией, отягощенной по артериальной гипертензии наследственностью;

— снижение уровня цитокинов при ДСТ, ассоциированной с хронической инфекцией ЛОР-органов;

— возможность использования сывороточных показателей медиаторов межклеточных взаимодействий и аутоантител к коллагенам для целей дифференцированного диагноза недифференцированной ДСТ.

Научно-практическая значимость работы.

Установлено снижение содержания ФНО-а и ИФН-у в сыворотке крови у пациентов с недифференцированной дисплазией соединительной ткани, что может быть использовано для оценки риска ассоциированной патологии в виде очагов хронической инфекции и служить основанием для их активного поиска и последующей санации. Доказано существование зависимости между рядом клинико-инструментальных характеристик соединительнотканной дисплазии — таких как гипермобильность суставов, множественность внутрисердечных микроаномалий, миксоматозная дегенерация и сравнительно высокая степень митральной регургитации ПМК — и показателями цитокинов, аутоантител к коллагенам, позволяющей выделить больных с нарушениями в системе клеточных медиаторов и аутоиммунитета. Особенности цитокинового статуса в виде низкого содержания ФНО-а и ИФН-у и высокого уровня FGF-b в сыворотке крови, сопряженные с отягощенной по артериальной гипертензии наследственностью и нарушенной вегетативной реактивностью могут использоваться для целей раннего выявления признаков сосудистой дизрегуляции.

Практическое использование полученных результатов.

Результаты исследования используются в практике работы кардиологических отделений № 1 и № 2 ГУЗ «КККД», кардиологического отделения № 1 МУЗ Городской клинической больницы № 3, терапевтического отделения ГУЗ «СККЦ ОСВМП» г. Ставрополя. Основные положения диссертационной работы используются в учебном процессе на кафедрах внутренних болезней № 1 с курсом поликлинической терапии, внутренних болезней педиатрического и стоматологического факультетов Ставропольской государственной медицинской академии.

Материалы диссертации изложены в 7 печатных работах, доложены на XIV итоговой межрегиональной научной конференции студентов и молодых ученых (Ставрополь, 2006), V съезде кардиологов ЮФО «Диспансеризация, качественная диагностика, лечение и реабилитация — залог успеха кардиологической службы» (Кисловодск, 2006), Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Некоронарогенные заболевания миокарда: диагностика, лечение, проблемы профилактики» (Санкт-Петербург, 2006). Апробация работы проведена на объединенном заседании кафедр внутренних болезней № 1 с курсом поликлинической терапии и внутренних болезней педиатрического и стоматологического факультетов Ставропольской государственной медицинской академии.

ВЫВОДЫ.

1. При недифференцированной дисплазии соединительной ткани установлено увеличение числа случаев сниженного содержания ФНО-а, ИФН-у в сыворотке крови и повышение уровней основного фактора роста фибробластов, аутоантител к коллагенам преимущественно I и II типов, свидетельствующие о важной роли медиаторов межклеточных взаимодействий и состояния аутоиммунитета к коллагену в патогенезе соединительнотканной дисплазии.

2. Для сколиотической деформации позвоночника, синдрома гипермобильности суставов, ПМК I степени в сочетании с АРХ (или ПТК) характерно снижение ФНО-а, в случаях трех сердечных микроаномалийповышение ИЛ-1р. При миксоматозной дегенерации ПМК снижение ФНО-а сочетается с увеличением ИЛ-1р.

3. Сывороточная концентрация FGF-b при недифференцированной ДСТ характеризуется максимальным повышением в случаях сочетания сколиоза с воронкообразной деформацией грудной клетки, ПМК II степени с АРХ, трех сердечных микроаномалий, миксоматозной дегенерации ПМК и митральной регургитации выше I степени, при выраженной суставной гипермобильности у женщин.

4. Сравнительно высокий уровень аутоантител к коллагенам зарегистрирован у пациентов с недифференцированной соединительнотканной дисплазией, в фенотипе которых выявлены воронкообразная деформация грудной клетки и ее сочетание со сколиозом (I, III, IV типы коллагена), выраженный синдром гипермобильности суставов, преимущественно у женщин (I, II типы), миксоматозная дегенерация пролабирующего митрального клапана (II, V типы коллагена).

5. Интегральный показатель максимальных количественных нарушений со стороны медиаторов межклеточных взаимодействий и аутоантител к коллагенам I-V типов сопровождался у пациентов с дисплазией соединительной ткани выраженной суставной гипермобильностью, множественными внутрисердечными микроаномалиями, миксоматозной дегенерацией пролабирующего митрального клапана и сравнительно высоким уровнем митральной регургитации.

6. Аномальный характер нейровегетативной реактивности и отягощенная по артериальной гипертензии наследственность у больных дисплазией соединительной ткани сопряжены с нарушениями в состоянии медиаторов межклеточных взаимодействий — ФНО-а, ИФН-у и FGF-b, причастных к регуляции сосудодвигательных реакций.

7. Недифференцированная дисплазия соединительной ткани, ассоциированная с хронической инфекционной патологией JIOP-органов, характеризуется низким содержанием ФНО-а и ИФН-у в сыворотке крови.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Определять содержание цитокинов для оценки состояния иммунной системы у лиц с признаками дисплазии соединительной ткани. При снижении уровней ИФН-у, ФНО-а стратифицировать риск развития ассоциированной патологии, активно выявлять и санировать очаги хронической инфекции.

2. Использовать комплекс клинико-инструментальных показателей для предварительной оценки выраженных нарушений продукции ФНО-а, ИФН-у, ИЛ-1 (3, FGF-b и аутоантител к коллагенам у пациентов с недифференцированной соединительнотканной дисплазией.

Такими показателями считать:

1) выраженную гипермобильность суставов;

2) множественные внутрисердечные микроаномалии;

3) миксоматозную дегенерацию пролабирующего митрального клапана;

4) уровень митральной регургитации, превышающий I степень.

3. Оценивать уровень ФНО-а, ИФН-у и FGF-b в сыворотке крови при недифференцированной дисплазии соединительной ткани в случаях отягощенного по артериальной гипертензии наследственного анамнеза и нарушенной вегетативной реактивности — для раннего выявления дисрегуляции эндотелийзависимых факторов, определяя последнюю при снижении содержания ФНО-а и ИФН-у, а также увеличении FGF-b в сыворотке крови.