Биотрансформация лекарственных средств

Биотрансформация представляет собой метаболические превращения лекарственных средств. В большинстве реакций образуются метаболиты, более полярные, чем исходные лекарственные средства. Полярные метаболиты хуже растворяются в липидах, но обладают хорошей растворимостью в воде, а значит, в меньшей мере подвергаются энтерогепатической циркуляции (выведению с желчью в кишечник и повторному всасыванию в кровь) и реабсорбции в почечных канальцах. Без биотрансформации одна терапевтическая доза снотворного средства фенобарбитала могла бы находиться в организме 100 лет.

Эндобиотики подвергаются превращениям под влиянием специфических ферментов, осуществляющих метаболизм их эндогенных аналогов. Ксенобиотики используют для метаболизма ферменты с малой субстратной специфичностью, например, окисляются при участии цитохрома Р-450. Его предшественник появился у бактерий примерно 1,5 млрд лет назад. После расхождения путей эволюции растений и животных около 1,2 млрд лет назад у животных возникли изоферменты цитохрома Р-450 3 и 4 для обезвреживания токсических веществ растений. Выход живых существ из моря на сушу около 400 млн лет назад сопровождался появлением большого числа новых видов растений, часть которых образовывала неизвестные ранее токсические продукты. У животных для безопасного питания этими растениями сформировались изоферменты цитохрома Р-450 1 и 2.

Биотрансформация ксенобиотиков происходит в печени (90−95%), слизистой оболочке тонкой кишки, почках, легких, надпочечниках, коже, крови. Наиболее изучены процессы биотрансформации на мембранах гладкого эндоплазматического ретикулума (ЭПР) печени. При гомогенизации и ультрацентрифугировании клетокканальцы ЭПР разрываются и превращаются в функционально активные фрагменты — микросомы. Реакции биотрансформации протекают также в ядре, цитозоле, митохондриях, на плазматической мембране.

Процессы биотрансформации разделяются на две фазы. В реакциях первой фазы — метаболической трансформации — молекулы лекарственных средств подвергаются окислению, восстановлению или гидролизу. Большинство лекарственных средств преобразуется в неактивные метаболиты, но также могут появляться активные и токсические производные (табл. 3−1). В редких случаях изменяется характер фармакологической активности. Благодаря этому явлению был обнаружен один из первых антидепрессантов — ипрониазид. Изначально ипрониазид® использовали как противотуберкулезное средство, но потом обнаружили, что он обладает антидепрессивными свойствами. В реакции деалкилирования ипрониазид превращается в изониазид, который не оказывает антидепрессивного действия и используется только как противотуберкулезное средство.

Во второй фазе — реакциях конъюгации — к лекарственным средствам присоединяются ковалентной связью полярные фрагменты с образованием неактивных продуктов. Для активации полярных фрагментов необходимы затраты энергии.

Таблица 3−1. Активные метаболиты лекарственных средств.