Мочегонные средства, подавляющие реабсорбцию в дистальных извитых канальцах Тиазиды и тиазидоподобные диуретики (ингибиторы симпорта Na+-Cl)

Наиболее популярное средство группы тиазидов производное бензотиадиазина с сульфонамидной группойгидрохлоротиазид.

Гидрохлоротиазид является слабой кислотой и, подобно сильнодействующим диуретикам, подвергается секреции в проксимальных извитых канальцах (с помощью транспортера органических анионов 1 -го типа). С током первичной мочи он достигает начальных отделов дистальных извитых канальцев. Подавляет в их апикальной мембране симпорт №±С1^-, присоединяясь к участку связывания С1на белке-симпортере. Умеренно ингибирует карбоангидразу проксимальных извитых канальцев, нарушает биоэнергетику почек, подавляет транспорт жирных кислот из крови в нефроциты.

Гидрохлоротиазид не изменяет или ухудшает кровоснабжение почек. Его мочегонный эффект прекращается у пациентов с клубочковой фильтрацией ниже 30 мл/мин. При тяжелых формах сердечной и почечной недостаточности мочегонное действие отсутствует.

Под влиянием гидрохлоротиазида увеличивается экскреция №+ (до 5−10%), К+, Н+, Мд²⁺, С1″, незначительно возрастает выведение НС03и фосфатов, задерживается в крови Са Реабсорбция Ca²+ усиливается в проксимальных извитых канальцах и петле нефрона по механизму обмена Na+/Ca²+. Гиперкальциемия подавляет секрецию паратиреоидина паращитовидными железами, что нарушает реабсорбцию Mg²+ в толстом сегменте восходящего колена петли. K+ и H+ секретируются в дистальных извитых канальцах и корковом сегменте собирательных трубочек дальше места действия гидрохлоротиазида.

Умеренный мочегонный эффект гидрохлоротиазида обусловлен скромной ролью дистальных извитых канальцев в реабсорбции Na+. Гидрохлоротиазид не нарушает канальцево-клубочковой обратной связи. Аналогично сильнодействующим диуретикам он вызывает гипохлоремический алкалоз.

Гидрохлоротиазид значительно снижает АД при артериальной гипертензии, так как уменьшает ОЦК и расширяет сосуды. В гладких мышцах артерий и вен он нарушает вход Na+, Ca²+ и воды, уменьшает плотность и чувствительность циторецепторов, реагирующих на сосудосуживающие вещества. Гипотензивное влияние гидрохлоротиазида утрачивается после удаления почек и при отрицательном балансе Na+ у экспериментальных животных. Гидрохлоротиазид не расширяет сосуды в экспериментах in vitro.

Гидрохлоротиазид назначают больным артериальной гипертензией, особенно он эффективен при изолированной систолической и низкорениновой объемзависимой артериальной гипертензии у пожилых больных. Эффективность гидрохлоротиазида выше у женщин. Лечебный эффект наступает через 2−4 нед курсового приема, при этом значительно снижается риск мозгового инсульта, инфаркта миокарда и ХСН.

Гидрохлоротиазид обычно назначают в суточной дозе 12,5 мг. Максимальная суточная доза составляет 25 мг. При отсутствии гипотензивного действия в этой дозе терапию дополняют калийсберегающим диуретиком, ингибитором АПФ, блокатором АТГ рецепторов или p-адреноблокатором (не доказана эффективность комбинации с блокаторами кальциевых каналов).

Достоинством гидрохлоротиазида является кальцийсберегающее действие, препятствующее прогрессированию остеопороза у пожилых больных и развитию мочекаменной болезни. Более того, при остеопорозе гидрохлоротиазид повышает концентрацию в крови маркеров новообразования кости Nтелопептида и остеокальцина, снижает концентрацию маркеров резорбции костной ткани оксипролина и щелочной фосфатазы.

Гидрохлоротиазид всасывается из кишечника (65−75%), оказывает мочегонное действие через 1−2 ч после приема и в течение 10−12 ч. Выводится из организма в неизмененном виде, имеет период полуэлиминации 2,5 ч.

Гидрохлоротиазид назначают внутрь в течение 3−7 дней с перерывом на 3−4 дня или при длительной терапии ;

• 2- 3 раза в неделю. Показания к применению гидрохлоротиазида следующие:
  • • ХСН (II-III функционального класса);
  • • артериальная гипертензия (самостоятельно и в комбинации с антигипертензивными средствами);
  • • цирроз печени с портальной гипертензией и асцитом;
  • • отеки при нефротическом синдроме, хронической почечной недостаточности, за исключением тяжелых форм с нарушением клубочковой фильтрации;

нефрогенный несахарный диабет;

отеки, вызванные терапией АКТГ и глюкокортикоидами;

гипокальциемия, остеопороз, гипервитаминоз D;

• • бромизм (препятствует связыванию Br с симпортером №±СГ). Побочные эффекты гидрохлоротиазида являются дозозависимыми и частично совпадают с нежелательным действием сильнодействующих диуретиков. У ряда больных при терапии появляются:
• • гипокалиемия, гипомагниемия (опасность желудочковой тахикардии типа «пируэта» и фибрилляции желудочков, некроза и фиброза миокарда, увеличение риска внезапной сердечной смерти);
• • гиперкальциемия;
• • гипохлоремический алкалоз (чаще при бессолевой диете, потере хлоридов в связи с рвотой или диареей);
• • усиление гиперурикемии у больных подагрой;
• • ортостатическая гипотензия;
• • повышение концентрации в плазме крови триглицеридов и холестерина ЛНП;
• • гипергликемия, инсулинорезистентность (возникает в результате гипокалиемии);
• • головокружение, головная боль, ксантопсия, слабость;
• • анорексия, диспепсические расстройства, обострение панкреатита и холецистита;
• • снижение либидо, эректильная дисфункция;
• • кожная сыпь, фотодерматоз, тромбоцитопения.

идрохлоротиазид незначительно увеличивает риск развития карциномы почек, хотя известно, что на 1 случай карциномы приходится предотвращение 20−40 инсультов и 4−18 смертей.

Гидрохлоротиазид противопоказан при гипокалиемии, тяжелой почечной и печеночной недостаточности, нарушениях мозгового кровообращения, подагре, повышенной чувствительности к сульфаниламидам, в первой половине беременности и во время грудного вскармливания. Назначение гидрохлоротиазида больным сахарным диабетом 2-го типа оценивается неоднозначно: с одной стороны, он вызывает гипергликемию, с другой нежелательные метаболические эффекты компенсируются профилактикой сердечно-сосудистых осложнений сахарного диабета.

Тиазидоподобные диуретики имеют сульфонамидную группу, по механизму действия близки к гидрохлоротиазиду, отличаются медленным выведением почками и большей продолжительностью мочегонного эффекта. К средствам этой группы относятся:

• • хлорталидон ;
• • клопамид ;
• • индапамид .

Хлорталидон хорошо всасывается при приеме внутрь (60−70%), экскретируется с мочой (65%) и желчью (10%) в неизмененном виде. Период полуэлиминации составляет 44 ч. Мочегонный эффект развивается через 2−4 ч после приема и длится 24−72 ч. Клопамид и индапамид (индолинильное производное клопамида) также обладают высокой биодоступностью при приеме внутрь, их действие наступает спустя 1−3 ч и продолжается около суток. Индапамид подвергается биотрансформации в печени, его период полуэлиминации достигает 1022 ч.

Тиазидоподобные диуретики принимают внутрь. Показания к назначению хлорталидона и клопамида такие же, как для гидрохлоротиазида. Индапамид применяют при артериальной гипертензии. В дозе 2,5 мг он оказывает только гипотензивное влияние, так как 80% молекул накапливаются в стенке артерий. Индапамид стимулирует синтез простагландина Е2 и простациклина в эндотелии, ослабляет реакцию гладких мышц на прессорные факторы, препятствует входу в гладкие мышцы Ca²+ по потенциалозависимым каналам L-типа, вызывает регресс гипертрофии левого желудочка, проявляет свойства антиагреганта, уменьшает микроальбуминурию.

Снижает АД у 80% больных, резистентных к терапии ингибиторами АПФ. Умеренное мочегонное действие индапамида развивается к концу 1-й недели курсовой терапии и становится максимальным через 3 мес.

Тиазидоподобные диуретики переносятся лучше, чем гидрохлоротиазид. Они в меньшей степени нарушают метаболизм липидов и углеводов. Более того, индапамид увеличивает в крови больных артериальной гипертензией концентрацию ЛВП, снижает концентрацию ЛНП и триглицеридов, повышает толерантность к глюкозе. При ХСН лечение индапамидом проводят с осторожностью вследствие удлинения интервала О-Т с опасностью возникновения нарушений сердечного ритма.