Клинико-патогенетические закономерности нарушений структурно-функциональных свойств эритроцитов и тромбоцитов при микрососудистых осложнениях сахарного диабета типа 1

Актуальность исследования. В настоящее время сахарным диабетом (СД) типа 1 страдает около 20 млн. человек, что составляет в структуре общей заболеваемости СД около 10% (ВОЗ, 1999). В Российской Федерации по данным обращаемости и регистрации в 2002 г. насчитывалось более 170 тыс. больных СД типа 1, из которых 9,4% составили дети и подростки [Балаболкин М.И., 2004]. Сахарный диабет (СД) является одной из актуальных медико-социально-экономических проблем во всем мире. Несмотря на достигнутые успехи в изучении патогенеза развития СД с использованием новейших молекулярно-генетических, биохимических и иммунологических методов исследования, распространенность заболевания и частота развития осложнений увеличивается в эпидемиологических масштабах во всем мире, удваиваясь каждые 10−15 лет. По прогнозам специалистов, к 2030 г. будет болеть СД каждый 25-й житель планеты, из которых 10−20% составят больные СД типа 1. Известно, что СД типа 1 развивается преимущественно в молодом возрасте и в связи с возникновением тяжелых сосудистых осложнений приводит к увеличению временной нетрудоспособности, повышенной инвалидизации и смертности пациентов в наиболее активном периоде их жизни [Дедов И.И. и соавт., 2003; Уильямз Г., Пикап Д. К., 2003]. У подростков 15−18 лет, заболевших сахарным диабетом в детстве, распространенность поздних осложнений заболевания более чем в 2 раза превышает таковую у детей [Касаткина Э.П., 1999]. При этом наибольшую угрозу представляют микрососудистые осложнения со стороны органов зрения, почек и нервной системы. В связи с этим одной из основных проблем современной диабетологии является предупреждение осложнений СД типа 1 и их адекватная коррекция.

Состояние хронической гипергликемии на фоне инсулиновой недостаточности характеризуется многообразными нарушениями обмена веществ, изменениями окислительно-восстановительных процессов и микроциркуляции, что в свою очередь способствует прогрессированию гипоксии и в конечном итоге приводит к осложнению патологического процесса [Козлов Ю.А., 1995; Watala С., 1995; Балаболкин М. И. и соавт., 1998, 2002; Доровских Я. А., 1998; Новицкий В. В. и соавт., 1999; Aronson D., Rayfield Е., 2002; Трусов В. В. и соавт., 2004].

Особая роль в каскаде указанных патологических изменений придается нарушениям реологических свойств крови [Голубяткова Г. А. и соавт., 1987; Балаболкин М. И. и соавт., 1999, 2003; Аминева Н. В. и соавт., 2002; Галенок В. А., 2005; Esper R. et al., 2006]. Помимо дисбаланса коагуляционного гемостаза, одним из патогенетических звеньев изменений реологического статуса крови является структурно-функциональная дестабилизация ее клеточных компонентов (эритроцитов, тромбоцитов), возникающая при СД типа 1 вследствие неэнзимопатического гликирования белков, окислительной модификации липидных и белковых молекул в мембране кровяных клеток [Ишанходжаев Т.М. и соавт., 1992, Колосова М. В., 1999; Александрова Е. А. и соавт., 2001; Дедов И. И. и соавт., 2003; Martin-Gallan Р. et al., 2003].

В последнее время стали появляться работы, направленные на исследование особенностей молекулярной организации мембран эритроцитов и тромбоцитов, определяющих их микрореологические свойства, что открывает новые перспективы в изучении патогенеза сосудистых осложнений. Однако накопленные к настоящему времени фактические данные о механизмах модификации эритроцитарных и тромбоцитарных мембран при СД [Caimi G et al., 1995; Тархова Е. П., 1998; Нелаева A.A., Трошина И. А., 1999; Новицкий В. В. и соавт., 1999; Киреев П. А. и соавт., 2000; Кравец Е. Б. и соавт., 2000; Александрова Е. А. и соавт., 2001] весьма противоречивы.

Исходя из этого, несомненный научный интерес представляет комплексная оценка микрореологических свойств клеток крови у больных СД типа 1 с различной степенью выраженности диабетических микроангиопатий. Получение в этом направлении новых фундаментальных знаний позволит разработать патогенетически обоснованные способы коррекции нарушений микрореологических свойств клеток крови при СД типа 1, обеспечив тем самым поиск путей профилактики и лечения поздних сосудистых осложнений.

Цель исследования: определить роль нарушений структурно-метаболических и функциональных свойств эритроцитов и тромбоцитов в механизмах развития и прогрессирования сосудистых осложнений СД типа 1, разработать патогенетически обоснованные методы их коррекции.

Для достижения поставленной цели были сформулированы следующие задачи исследования:

1. Проанализировать причины развития сосудистых осложнений у больных СД типа 1 с учетом давности заболевания, компенсации метаболических нарушений и тактики терапевтического подхода.

2. Дать комплексную характеристику структурных и функциональных свойств мембраны эритроцитов, поверхностной архитектоники и агрегационной способности красных кровяных клеток при сосудистых осложнениях СД типа 1.

3. Выявить клинико-патогенетические закономерности вовлечения в патологический процесс тромбоцитов при диабетических микроангиопатиях СД типа 1.

4. На основе знаний о патогенетических звеньях развития и прогрессирования сосудистых осложнений СД типа 1 разработать и внедрить патогенетически обоснованные подходы их лечения и профилактики.

Научная новизна: Впервые получены данные фундаментального характера о закономерностях изменений микрореологических свойств эритроцитов и тромбоцитов при СД типа 1 в зависимости от выраженности сосудистых осложнений и состояния углеводного обмена. Показано, что структурные и функциональные изменения мембран эритроцитов и тромбоцитов у больных СД типа 1 с диабетическими микроангиопатиями носят однонаправленный характер (увеличение содержания холестерина, снижение уровня общих липидов и фосфолипидов, перераспределение их фракционного состава в мембранах, возрастание микровязкости липидной фазы, угнетение активности Ыа+, К±АТФазы). Установлено, что нарушения морфо-функциональных свойств эритроцитов у пациентов с СД типа 1 коррелируют со степенью выраженности сосудистых осложнений, причем изменения обратимой агрегации красных клеток крови наиболее выражены в фазу декомпенсации углеводного обменанарушение агрегабельности тромбоцитов у пациентов с СД типа 1 сопряжены с изменением структурно-функциональных свойств мембраны кровяных пластинок. Получены новые данные, свидетельствующие о терапевтической и профилактической эффективности при диабетических микроангиопатиях препаратов, обладающих мембраностабилизирующим эффектом.

Теоретическая и практическая значимость. Результаты исследований расширяют существующие на сегодняшний день представления о механизмах нарушений реологического статуса крови при СД типа 1, осложненном развитием микроангиопатий. Сформулированы фундаментальные положения о роли нарушений структурно-функциональных свойств мембран эритроцитов и тромбоцитов в генезе сосудистых осложнений С Д типа 1. Разработаны патогенетически обоснованные подходы к лечению и профилактике диабетических микроангиопатий при СД типа 1- даны рекомендации по внедрению в комплексную терапию СД препаратов, направленных на восстановление микрореологических свойств клеток крови.

Положения, выносимые на защиту: 1. Выраженность микрососудистых осложнений у больных СД типа 1 определяется стажем заболевания и уровнем компенсации углеводного обмена. Механизмы развития и прогрессирования сосудистых осложнений сопряжены с изменением микрореологических свойств эритроцитов и тромбоцитов.

2. Структурные и функциональные нарушения мембран эритроцитов и тромбоцитов у больных СД типа 1 с диабетическими микроангиопатиями имеют однонаправленный характер (увеличение содержания холестерина, снижение уровня общих липидов и фосфолипидов в мембране, перераспределение их фракционного состава, возрастание микровязкости липидной фазы, угнетение активности Ыа+, К±АТФазы).

3. Морфо-функциональные нарушения эритроцитов коррелируют со степенью выраженности сосудистых осложнений, при этом обратимая агрегация эритроцитов существенно выражена в фазу декомпенсации углеводного обмена. Степень выраженности нарушений агрегационной способности тромбоцитов у больных СД типа 1 наиболее значима у пациентов с длительным стажем заболевания.

4. Значимая роль нарушений структуры мембран эритроцитов и тромбоцитов клеток в механизмах изменения их функциональных свойств позволяет использовать для профилактики и коррекции диабетических микроангиопатий препараты, обладающих мембраностабилизирующим эффектом.

Апробация и реализация результатов работы. Результаты проведенных исследований докладывались и обсуждались на V международном конгрессе молодых ученых и специалистов «Науки о человеке» (Томск, 2004), VI международном конгрессе молодых ученых и специалистов «Науки о человеке» (Томск, 2005), V Всероссийском конгрессе эндокринологов «Высокие медицинские технологии в эндокринологии» (Москва, 2006).

Исследования поддержаны Советом по грантам при Президенте РФ для поддержки ведущих научных школ РФ по проблеме «Молекулярные основы нарушений структуры, метаболизма и функции клеток крови при патологии» (НШ-1051.2003.4).

Основные результаты настоящего диссертационного исследования включены в лекционный курс и практические занятия по теме «Сосудистые осложнения сахарного диабета» для студентов 5 и 6 курсов, в лекционный курс «Патофизиология углеводного обмена» для студентов 3 курса лечебного и педиатрического факультетов ГОУ ВПО СибГМУ Росздрава.

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 11 работ, из них 5 — в центральных рецензируемых журналах.

168 ВЫВОДЫ.

1. Одним из механизмов развития и прогрессирования диабетических микроангиопатий являются нарушения структурно-функциональных свойств эритроцитов и тромбоцитов периферической крови.

2. Изменения структуры и функции мембран красных кровяных клеток и тромбоцитов у больных СД типа 1 с диабетическими микроангиопатиями характеризуются снижением содержания общих липидов и фосфолипидов, увеличением доли холестерина, перераспределением фракционного состава фосфолипидов в виде увеличения доли лизофосфатидилхолина, сфингомиелина на фоне снижения содержания фосфатидилэтаноламина и фосфатидилхолина, возрастанием микровязкости липидной фазы, угнетением активности №+, К±АТФазы. Степень выраженности дезорганизации структуры липидного бислоя мембран эритроцитов и тромбоцитов наиболее значима при декомпенсации углеводного обмена.

3. У пациентов СД типа 1 нарушения поверхностной архитектоники эритроцитов периферической крови (снижение числа функционально полноценных двояковогнутых дискоцитов, увеличение количества переходных, предгемолитических и дегенеративно-измененных форм эритроцитов) коррелируют со степенью выраженности сосудистых осложнений.

4. При СД типа 1 усилена агрегационная способность эритроцитов, нарастающая по мере прогрессирования диабетической нефропатии и/или ретинопатииизменения агрегационных характеристик эритроцитов наиболее выражены в фазу декомпенсации углеводного обмена. Усиление агрегационной способности тромбоцитов у больных СД типа 1 с длительным стажем заболевания сопряжено с дезорганизацией липидного бислоя и угнетением активности Ка+, К±АТФазы тромбоцитарной мембраны.

5. Значимая роль нарушений структуры мембраны эритроцитарных и тромбоцитарных клеток в механизмах изменения их функциональных свойств патогенетически обосновывает целесообразность использования для профилактики и коррекции диабетических микроангиопатий препаратов, обладающих мембранотропным эффектом.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. На фоне длительной декомпенсации углеводного обмена у пациентов СД типа 1 следует проводить постоянное мониторирование микроальбуминурии и регулярное офтальмологическое обследование (не менее 3−4 раз в год) с последующей коррекцией лечения и профилактических мероприятий.

2. Выраженная дезорганизации эритроцитарной мембраны и изменения морфофункционального статуса эритроцитов, способствующие укорочению продолжительности их жизни, у больных СД типа 1, имеющих II и III стадии сосудистых осложнений, требуют более частого определения НЬА1С (1 раз в 2−3 мес).

3. Получение наиболее выраженного мембранотропного эффекта в процессе проведения комбинированной терапии (препарат а-липоевой кислоты в дозе 600 мг/сут внутривенно капельно в сочетании с сулодексидом в дозе 600 LSU/сут внутримышечно в течение 15 сут) позволяет рассматривать приведенную схему лечения как патогенетически оправданную терапию, направленную на предупреждение развития хронических микрососудистых осложнений.