Ультразвуковая оценка функционального состояния левого желудочка сердца при высокодозной немиелоаблативной химиотерапии у больных злокачественными лимфомами

Больным опухолевыми гемобластозами, включая агрессивные и высокоагрессивные неходжкинские лимфомы, а также у ряда больных лимфомой Ходжкина с рецидивами и резистентным течением, традиционно применяют химиотерапию и лучевое лечение. В зависимости от нозологической формы лимфомы, пятилетняя безрецидивная выживаемость у таких больных составляет от 40 до 90%.

Одним из способов повышения эффективности лечения данной категории пациентов является проведение химиотерапии с использованием цито-статических препаратов в повышенных разовых дозах (в 2−50 раз и более превышающих обычные) или сокращение интервалов между стандартными курсами [Engert A. et al., 1999]. Показания к такого рода лечению основаны на результатах международных многоцентровых рандомизированных исследований, показавших преимущества высокодозной химиотерапии по сравнению с ранее использовавшимся лечением [Brusamolino Е. et al., 2007; Child J. et al., 2003].

Многократное превышение дозы цитостатика во многих случаях является единственно возможным способом преодолеть резистентность опухолевых клеток, нечувствительных к стандартной химиотерапии, и, соответственно, дает шанс на достижение полного ответа по регрессии опухоли и возможное излечение больным, многие из которых ранее считались в прогностическом плане безнадежными. Однако осложнения, развивающиеся вследствие токсического действия цитостатических средств на здоровые органы и ткани, являются основным препятствием к проведению эффективного лечения. Одним из пагубных осложнений высокодозной химиотерапии является сердечная недостаточность, развивающаяся вследствие кардиотоксичности цитостатиков. Кардиотоксичность может развиваться и при применении невысоких доз антрациклинов, но при увеличении разовых и кумулятивных доз как антрациклинов, так и антиметаболитов, винкаалкалоидов и алкилирующих агентов, возможность ее возникновения резко возрастает.

По данным литературы известно, что кардиотоксические эффекты вы-сокодозной химиотерапии, ассоциирующиеся со значительными нарушениями диастолической и систолической функций сердца [Емелина Е.И. и др., 2007; РоргасЬ А. е! а1., 2008; УеИ Е. е! а1., 2004], могут возникать сразу во время лечения и/или проявить себя в течение месяцев или даже лет после окончания лечения [КшШпеп Т. е! а1., 2005; УеЬ Е. е! а1., 2004]. Эти сведения, несмотря на актуальность вопроса, немногочисленны и требуют дальнейшего изучения [Емелина Е.И. и др., 2007; БеепБ^а е1. а1., 1999]. В отечественной литературе, также, практически отсутствуют сообщения, касающиеся изменений систоло-диастолических показателей сегментарной и глобальной сократимости миокарда у больных, развившихся на фоне лечения высокими дозами антрациклинов [ПавлюковаЕ. и др., 2002].

Наиболее чувствительным неинвазивным методом выявления ранних проявлений токсичности и нарушений сердечной функции является трансторакальная эхокардиография с импульсно-волновым тканевым допплеровским исследованием. Прогресс диагностических и цифровых технологий позволяет в настоящее время по-новому оценивать анатомо-физиологические особенности сердца и его патологические изменения с использованием тканевого допплера для выявления ранних функциональных изменений миокарда [Алехин М.Н., 2006].

Факт отсутствия обобщенных работ с использованием наиболее чувствительных неинвазивных методик выявления раннего доклинического вовлечения сердечной мышцы в патологический процесс, послужил основанием для проведения настоящего исследования.

Цель исследования. Оценить функциональное состояние левого желудочка сердца методом эхокардиографии с тканевым допплеровским спектром у больных злокачественными лимфомами, получавших высокодозную химиотерапию.

Задачи исследования:

1. Оценить систоло-диастолические показатели сегментарного движения миокарда боковой и заднеперегородочной стенок ЛЖ на основе им-пульсноволновой тканевой допплерографии у больных злокачественными лимфомами до начала, после 2-х и 4-х циклов высокодозной химиотерапии.

2. Оценить показатели миокардиального доплеровского индекса (МР1) у больных злокачественными лимфомами.

3. Оценить показатели глобальной систолической и диастолической функций ЛЖ у больных злокчественными лимфомами в процессе высокодозной химиотерапии.

4. Сопоставить возникновение доклинической систоло-диастолической дисфункции во временном соотношении с глобальной левожелудочковой дисфункцией.

Научная новизна. Впервые у больных злокачественными лимфомами на основании применения метода тканевой допплеровской эхокардиографии в импульсно-волновом режиме удалось выявить эффекты раннего (субклинического) проявления кардиотоксичности высокодозной химиотерапии, в то время как показатели глобальной функции сердца, выявляемые при рутинном эхокардиографическом исследовании, в соответствующий временной период не изменяются.

При динамическом допплеровском исследовании обнаружено стабильное поступательное увеличение индексов, отражающих прогрессирование миокардиальной систолической и диастолической дисфункций, возникающих в короткие сроки после начала высокодозного химиолечения.

Практическая значимость. При лечении больных злокачественными лимфомами с использованием высоких доз цитостатиков проведение трансторакального эхокардиографического исследования в режиме тканевого доп-плеровского изображения рекомендуется выполнять в динамике: до начала лечения, после 2-х и после 4-х циклов. Это позволит выявить ранние доклинические признаки кардиотоксичности, так как уже на ранних этапах лечения (в течение первых 2-х циклов ПХТ) происходят изменения скоростных показателей движения миокарда на сегментарном уровне. У больных, ранее не подвергавшихся химиоили лучевому лечению, после 2-х циклов терапии следует ожидать появления нарушений сегментарной систолической функции, предшествующих возникновению глобальных дисфункций. Проявления кардиотоксичности у больных, ранее подвергавшихся химиотерапии, в эти же сроки манифестируют проявлениями сегментарной диастолической дисфункции.

Изменение глобальных функций ЛЖ могут быть выявлены при рутинном трансторакальном исследовании в более поздние сроки (после 2-х циклов лечения), тогда как на данный период времени сегментарные нарушения миокардиального движения имеют высокую степень выраженности.

С помощью методики тканевого допплеровского изображения возможно выявление ранних (субклинических) признаков систоло-диастолической дисфункции в сегментах с наибольшей степенью снижения скоростных показателей движения миокарда, когда глобальная систолическая и диастоличе-ская функции левого желудочка еще не нарушены. Данная методика позволяет проводить детальный анализ сегментарной систоло-диастолической динамики и является важным неинвазивным методом выявления миокардиаль-ной дисфункции в результате токсического влияния высокодозной химиотерапии на миокард как наиболее потенциально угрожающего осложнения и риска развития застойной кардиомиопатии.

Применение практическими врачами знаний разработанной хронологии возникновения миокардиальной дисфункции на сегментарном и глобальном уровнях позволит оптимально и своевременно корректировать текущий лечебный процесс и избежать возникновения токсических повреждений миокарда у больных злокачественными лимфомами, приводящих к значительным нарушениям сердечной функции, и как следствие, к снижению качества жизни.

Выводы.

1. Ультразвуковое исследование функционального состояния левого желудочка сердца с использованием импульсно-волнового тканевого допплеровского изображения позволило установить, что высокодозная химиотерапия приводит к снижению скоростных показателей сегментарного движения миокарда в результате развития субклинической кардиотоксичности: в I группе (ранее нелеченных больных) после 2-х циклов снижение Vmax s в верхушечных сегментах составило 33% в боковом и 38% в заднеперегородочном, а после 4-х циклов лечения — 50% и 25% от исходного значения соответственно.

Во П группе (ранее неоднократно получавших химиои лучевое лечение больных) после 2-х циклов химиолечения снижение Vmax е в среднем сегменте составило 17%, а после 4-х циклов — 20% в базальном и 23% в среднем сегментах боковой стенки ЛЖ. Изменений систолического движения миокарда не зафиксировано ни в одном из сегментов изучаемых стенок.

2. Медианные значения миокардиального допплеровского индекса (MPI) увеличивались в обеих группах уже в ранние сроки после начала лечения.

Поступательное увеличение MPI свидетельствует о прогрессировании глобальных как систолической, так и диастолической миокардиальной дисфункции в процессе высокодозной химиотерапии.

3. По результатам данных, полученных методом трансторакальной эхо-кардиографии, самым динамичным показателем, отражающим глобальную систолическую функцию ЛЖ, оказалась фракция выброса (ФВ), которая в I группе возросла после 2-х циклов (р<0,05), но достоверно снизилась после 4-х циклов химиолечения (р<0,01) по отношению к исходному значению.

У больных П группы выявлено более раннее и интенсивное развитие глобальной диастолической дисфункции.

4. Ранние (выявленные после 2-х циклов лечения) проявления кардио-токсичности высокодозной химиотерапии у пациентов I группы в виде нарушений систолического сегментарного движения миокарда не оказывают влияния на глобальную систолическую функцию ЛЖ. После 4-х циклов ПХТ, при снижении скоростных показателей движения миокарда во всех сегментах ЛЖ — отмечается увеличение конечно-диастолического и конечно-систолического размеров его полости и снижение ФВ.

Во П группе больных ранняя диастолическая дисфункция на сегментарном уровне коррелирует с развитием глобальных диастолических нарушений ЛЖ.

Практические рекомендации.

1. При лечении больных злокачествеными лимфомами с использованием высоких доз цитостатиков проведение трансторакального эхокардио-графического исследования в режиме тканевого допплеровского изображения рекомендуется выполнять в динамике: до начала лечения, после 2-х и после 4-х циклов. Целесообразно оценивать скоростные показатели сегментарного движения миокарда, поскольку установлено, что они отражают структурные изменения миокарда (степень фиброза) и плотность (3-адренорецепторов в исследуемых сегментах. Это позволит выявить ранние субклинические признаки кардиотоксичности, так как уже на ранних этапах лечения (в течение первых 2-х циклов ПХТ) происходят изменения скоростных показателей движения миокарда на сегментарном уровне. У ранее неле-ченных больных после 2-х циклов терапии следует ожидать появления нарушений сегментарной систолической функции, предшествующих возникновению глобальных дисфункций. Проявления кардиотоксичности у больных, ранее подвергавшихся химиотерапии, в эти же сроки манифестируют проявлениями сегментарной диастолической дисфункции.

Изменения глобальных функций ЛЖ могут быть выявлены при рутинном трансторакальном исследовании в более поздние сроки (после 2-х циклов лечения), тогда как на данный период времени сегментарные нарушения миокардиального движения имеют высокую степень выраженности.

2. На основании установленного факта поступательного увеличения миокардиального допплеровского индекса ЛЖ у пациентов в обеих группах (имеющих цитостатическую терапию в анамнезе и ранее нелеченных), что свидетельствует о прогрессировании глобальных как систолической, так и диастолической миокардиальной дисфункции, необходимо расчитывать данный показатель на каждом этапе лечения при эхокардиографическом исследовании ЛЖ, для оценки прогностического риска развития застойной кар-диомиопатии в будущем.

3. На основании полученных данных о том, что кардиотоксическое влияние высокодозной химиотерапии на миокард характеризуется развитием глобальной диастолической дисфункции I типа с возрастанием жесткости и снижением податливости растяжению стенок ЛЖ, целесообразно проводить эхокардиографическое исследование ЛЖ с применением оценки показателей трансмитрального допплеровского потока на всех контрольных этапах.

4. Применение знаний установленной хронологии возникновения мио-кардиальной дисфункции на сегментарном и глобальном уровнях в ответ на кардиотоксическое воздействие высоких доз цитостатиков у больных злокачественными лимфомами, позволит оптимизировать текущий лечебный процесс и избежать возникновения токсических повреждений миокарда, приводящих к значительным нарушениям сердечной функции и, как следствие, к снижению качества жизни.