Динамика клинико-иммунологических и вирусологических показателей у детей с ВИЧ-инфекцией, получающих антиретровирусную терапию

Актуальность проблемы исследования определяется неуклонным и быстрым увеличением, числа больных. ВИЧ-инфекцией детей и необходимостью разработки оптимальных методов лечения. В России с 1996 года начался эпидемический подъем заболеваемости ВИЧ-инфекцией среди инъекционных наркоманов [19, 22, 28] и вовлечение в эпидемический процесс их многочисленных половых партнеров, что обусловило распространение ВИЧ инфекции в общей популяции. Если в 1988;89 гг. заболеваемость в России среди детей определялась внутрибольничными вспышками в ряде городов [7, 11], то в настоящее время большинство новых случаев ВИЧ-инфекции у детей обусловлено перинатальной передачей вируса.

По данным Российского научно-практического Центра по профилактике и борьбе со СПИДом, на 2.05.2003 г. в нашей стране зарегистрировано 241 242 ВИЧ-инфицированных (цифры фактического заражения по разным оценкам колеблются от 500 тысяч до 2 миллионов человек), в том числе 7099 детей, а темпы распространения заболевания считаются самыми высокими в мире.

В настоящее время в связи с внедрением антиретровирусной терапии (АРВТ), клиническая картина ВИЧ-инфекции существенно изменилась [46]. Исследования, выполненные в нашей стране и за рубежом, представляют данные по клинической картине заболевания, а также результаты использования АРВТ, в основном у взрослых [13, 25 — 30, 32, 36 — 41, 65, 91, 103, 108, 124, 125, 132, 133, 134, 147, 149, 150, 159, 160, 167, 168, 176, 180, 192, 202, 210 — 215, 220]. В то же время многие вопросы клинических проявлений ВИЧ-инфекции и схем терапии у детей недостаточно освещены в литературе и нуждаются в дальнейшем изучении [23, 33, 34, 48, 136, 137, 140, 146, 148, 204, 219, 254, 256, 273], не отработаны в должной мере принципы и схемы АРВТ у детей, особенно на первых годах жизни, критерии начала и эффективности терапии в зависимости от возраста, пути повышения эффективности и смены схем лечения при его неудаче.

Так, стандартом современной высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ) является тройная терапия, включающая два нуклеозидных ингибитора обратной транскриптазы и ингибитор протеазы ВИЧ (2НИОТ+ИП). Однако эта тактика в педиатрии реально не всегда возможна. Лечение детей представляет более сложную задачу, чем взрослых, ибо оно многокомпонентное и сопряжено с выполнением ряда дополнительных условий (режим приема препаратов, связь с едой, учет взаимодействия лекарств разных фармакологических групп, индивидуальная непереносимость и т. д.). Значение этих факторов значительно возрастает у детей, поэтому становится актуальным определение условий, при которых возможно применение альтернативных схем (битерапия) без ущерба для здоровья ребенка. В этой связи представляет интерес изучение эффективности различных схем АРВТ, проводимой на протяжении длительного времени.

Окончательно не разрешен и вопрос о сроках начала АРВТ детям раннего возраста с перинатальной ВИЧ-инфекцией. Во всех ли случаях оправдано назначение антиретровирусной терапии сразу после установления диагноза ВИЧ-инфекции, в соответствии с рекомендациями CDC [117], или, при определенных условиях, можно отсрочить ее начало? В связи с этим представляет интерес изучение критериев эффективности АРВТ у детей раннего возраста.

Необходимо и дальнейшее изучение причин неудачи терапии и путей повышения ее эффективности. Например, важнейшей причиной неудачной терапии является формирование штаммов вируса, устойчивых к АРВТ [96]. В литературе существуют данные о наиболее часто встречающихся мутациях к ингибиторам обратной транскриптазы (ИОТ) и ИП, но большинство из них получено при анализе неудачного лечения заболевания у взрослых пациентов [21, 37, 39, 123, 199], тогда как подобных работ в отношении детей немного [например, 17]. Представляет интерес и дальнейшее изучение распространенности резистентности ВИЧ к различным препаратам. Кроме того, необходим анализ результатов применения новых антиретровирирусных препаратов (АРВП) в инфекционной педиатрической практике.

Все вышеизложенное и обусловило цели и задачи данной работы.

Цель исследования: усовершенствование методов лечения детей с ВИЧ-инфекцией на основании изучения динамики клинико-лабораторных показателей и определения мутаций ВИЧ к антиретровирусным препаратам.

Задачи исследования:

1. Представить клинико-лабораторные данные детей с ВИЧ-инфекцией на фоне антиретровирусной терапии при многолетнем наблюдении.

2. Оценить эффективность различных схем комбинированной антиретровирусной терапии (двойной и тройной) на основании результатов клинических, иммунологических и молекулярно-генетических методов исследования.

3. Определить наиболее рациональные подходы к составлению схем антиретровирусной терапии у детей в зависимости от возраста, иммунного статуса, вирусной нагрузки, стадии ВИЧ-инфекции.

4. Исследовать резистентность к антиретровирусным препаратам у больных для решения конкретных задач по лечению детей, длительное время получающих антиретровирусную терапию.

Научная новизна работы.

Установлены факты, характеризующие влияние АРВТ на клиническую картину ВИЧ-инфекции у детей. Впервые представлены исходы ВИЧ-инфекции и динамика иммунологических и вирусологических параметров у детей с длительными сроками инфицирования (более 8 лет) из нозокомиальных очагов, получающих антиретровирусную терапию. Показано, что оппортунистические заболевания на фоне АРВТ регистрируются в настоящее время редко.

Установлены особенности подхода к антиретровирусной терапии у детей. Показано, что у детей раннего возраста с перинатальной ВИЧ-инфекцией, в отличие от детей старшего возраста, критерием начала терапии и ее эффективности является не столько уровень вирусной нагрузки, сколько клинико-иммунологические данные, параметры физического и психомоторного развития.

Показано, что назначение ВААРТ, включающей три и более препаратов, детям в стадии СПИДа, ранее не получавшим антиретровирусную терапию, препятствует развитию ВИЧ-резистентности на протяжении длительного (более одного года) лечения, эффективного по клинико-иммунологическим данным и динамике вирусной нагрузки, снижающейся до неопределяемого уровня у 75,0% детей. Показано, что наибольшей эффективностью обладают схемы терапии, включающие 2НИОТ и 2ИП (комбинированный препарат калетру). Впервые выделена группа детей с ВИЧ-инфекцией, у которых по клинико-иммунологическим и вирусологическим данным доказано эффективное применение битерапии в течение более двух лет.

Установлено, что выбор АРВП на основании исследования резистентности ВИЧ к АРВП повышает эффективность терапии и позволяет проводить избирательную и обоснованную замену одного препарата, а не всей схемы, сохраняя ресурсы для будущей терапии. Показано, что резистентные штаммы ВИЧ к АРВП могут присутствовать в организме больного ребенка в течение многих лет после их отмены, что приводит к восстановлению резистентности ВИЧ к АРВП при повторном их назначении. Установлены критерии молекулярно-генетического мониторинга терапии.

Подтверждена терапевтическая эффективность и безопасность нового комбинированного препарата — Калетры, установлены показания к ее назначению у детей.

Практическая значимость работы.

С целью контроля за АРВТ (как при определении критериев начала лечения, так и для оценки ее эффективности и решения вопроса о смене комбинации препаратов при неудаче текущей схемы) предложено использовать комплекс современных клинических и высокоинформативных лабораторных методов.

Осуществление выбора антиретровирусных препаратов для лечения, а также назначение альтернативных схем (битерапии) некоторым категориям больных детей и отсроченное начало терапии детям раннего возраста с перинатальной ВИЧ-инфекцией, находящихся в бессимптомной стадии, с целью повышения эффективности терапии предложено проводить по результатам исследования резистентности ВИЧ. В качестве главного критерия назначения АРВТ и оценки ее эффективности у детей раннего возраста с перинатальной ВИЧ-инфекцией предлагается использовать клинико-иммунологические данные.

В схемах терапии первой линии предложено применять препараты с наибольшей противовирусной активностью и наименьшей кросс-резистентностью. Лечение необходимо проводить непрерывно во избежание появления мутаций резистентности, при этом терапия первой линии должна быть, по возможности, самой мощной и включать не менее трех препаратов, что будет препятствовать возникновению устойчивости к отдельным препаратам и обеспечивать длительный терапевтический эффект, подтверждаемый неопределяемым уровнем ВН. Предлагается назначать калетру в качестве препарата выбора при составлении терапевтических схем первой линии детям в стадии СПИДа, а также при наличии первичных мутаций к применяемым ИП.

Предлагаются критерии вирусологического мониторинга при проведении АРВТ у детей, в том числе и обязательное определение лекарственной устойчивости ВИЧ у пациентов, получающих длительное время АРВП, находящихся в удовлетворительном клинико-иммунологическом состоянии и имеющих невысокий уровень ВН. Исследование резистентности ВИЧ к АРВП целесообразно проводить как на старте терапии, так и в процессе ее проведения. На основании проведенных исследований разработаны рекомендации по антиретровирусной терапии детям с ВИЧ-инфекцией разных возрастных групп.

Основные положения, выносимые на защиту Обосновано положение о влиянии антиретровирусной терапии на клинико-иммунологические характеристики ВИЧ-инфекции у детей с манифестной стадией из нозокомиальных очагов со сроком инфицирования более 8 лет, получающих ВААРТ. У таких детей реже регистрировались оппортунистические инфекции (пневмоцистная пневномия, криптококковый менингоэнцефалит и др.). Проведение ВААРТ у детей с низким уровнем С04-лимфоцитов (менее 50/мкл), высокой вирусной нагрузкой и сочетанными оппортунистическими заболеваниями было менее эффективно.

На защиту выносится положение об особенностях подхода к назначению противовирусной терапии и оценки ее эффективности у детей с ВИЧ-инфекцией первых 3 лет жизни в сравнении с детьми старших возрастных групп. Показано, что у детей младшего возраста первостепенное значение имели клинико-иммунологические показатели и в меньшей степени — уровень вирусной нагрузки. Установлено, что наибольшей эффективностью обладает ВААРТ первой линии, при которой с наибольшей частотой ВН снижалась ниже определяемого уровня и редко формировалась резистентность ВИЧ к АРВП.

На основании изучения различных схем АРВТ обоснована возможность применения альтернативных схем (битерапии) детям старшего возраста при недостаточной приверженности к ВААРТ, находящихся в удовлетворительном клинико-иммунологическом состоянии (уровень СЮ4-лимфоцитов не ниже 350/мкл) и умерено повышенной ВН (не выше 50 000 коп/мл).

Обосновано положение о необходимости исследования резистентности ВИЧ к используемым препаратам при определяемых значениях вирусной нагрузки, в том числе и стабильно низких, включая и больных детей, находящихся в удовлетворительном клинико-иммунологическом состоянии. Показано, что такой подход позволяет оперативно обнаруживать устойчивые варианты вируса, исключить применение неоптимальных схем и в более короткие сроки достичь неопределяемого уровня, что практически полностью исключит появление устойчивых вариантов вируса.

204 ВЫВОДЫ.

1 Перед назначением комбинированной антиретровирусной терапии обследованные дети из нозокомиальных очагов (со сроками инфицирования более 8 лет) находились в манифестной стадии ВИЧ-инфекции (клинические категории «В» и «С»). Наиболее частыми оппортунистическими заболеваниями были: грибковые (90,0%, в том числе орофарингеальный кандидоз 86,0%), поражения нервной системы (86,1%, в том числе ВИЧ-энцефалопатия — 48,1%), рецидивирующие заболевания респираторного тракта (83,5%), рецидивирующие герпесвирусные инфекции (77,0%). У больных на фоне эффективной антиретровирусной терапии ВИЧ-инфекция не прогрессировала, не выявлялись оппортунистические инфекции, отсутствовали рецидивы вторичных заболеваний.

2 ВААРТ у детей в стадиях «В» и «С», ранее не получавших антиретровирусных препаратов, обладает наибольшей эффективностью. Она позволяет снизить вирусную нагрузку ниже порога определения через один год терапии у 2/3 больных, через 2 года у 50,0%. ВААРТ, назначаемая после битерапии достоверно менее эффективна — только 25,0% больных через один год терапии имеют уровень ВН ниже определяемого.

3 ВААРТ у детей с длительной нозокомиальной ВИЧ-инфекцией в стадии СПИДа, ранее получавших антиретровирусное лечение, при значениях CD4-лимфоцитов ниже 50/мкл и высокой ВН на фоне тяжелых оппортунистических инфекций, имеет ограниченную эффективность и требует регулярного мониторинга резистентности ВИЧ к используемым препаратам.

4 У детей с недостаточной приверженностью к ВААРТ, умеренным иммунодефицитным состоянием и невысокой вирусной нагрузкой, допустимо применение альтернативных схем антиретровирусной терапии (битерапии), так как она позволяет этим больным сохранить удовлетворительное состояние здоровья и качества жюни и подготовиться к приему более эффективных, но и более сложных схем ВААРТ.

5 У детей младшего возраста с перинатальной ВИЧ-инфекцией клинико-иммунологические данные не всегда соответствуют уровню ВН, поэтому главным критерием ее назначения и основным показателем для оценки эффективности АРВТ должны быть клинические данные (отсутствие прогрессирования заболевания, улучшение физического и психомоторного развития), лишь в совокупности с которыми имеют значение иммунологические и вирусологические показатели. Такой подход позволяет отсрочить начало проведения АРВТ у детей в бессимптомной стадии.

6 Выбор АРВП на основании исследования резистентности ВИЧ к антиретровирусным препаратам повышает вирусологическую эффективность терапии и позволяет проводить избирательную и обоснованную замену конкретного препарата, а не всей схемы, сохраняя ресурсы для будущей терапии. Составление схем терапии с учетом данных по лекарственной устойчивости обеспечивает значительное (более 1,0 lg) и длительное (более 1 года) подавление репродукции вируса.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Рекомендуется детям, находящимся в манифестной стадии ВИЧ-инфекции назначение ВААРТ по предпочтительной схеме, включающей высокоактивные ингибиторы протеаз, что позволяет добиться значительного угнетения репликации ВИЧ и предотвращает развитие резистентности. Эффективность антиретровирусной терапии необходимо оценивать комплексно по клинико-иммунологическим и вирусологическим показателям.

2. Основным критерием начала антиретровирусной терапии и ее эффективности в процессе проведения у детей раннего возраста с перинатальной ВИЧ-инфекцией должны быть клинические и иммунологические данные.

3. Детям раннего возраста с перинатальной ВИЧ-инфекцией, находящимся в удовлетворительном клинико-иммунологическом состоянии начало проведения антиретровирусной терапии может быть отсрочено при условии систематического мониторинга показателей.

4. Детям старшего возраста при недостаточной приверженности к ВААРТ, из неблагополучных социально-бытовых условий, находящихся в удовлетворительном клинико-иммунологическом состоянии (количество СЮ4-лимфоцитов выше 250/мкл) и вирусной нагрузке ниже 50 000−70 000 коп/млпри длительности инфицирования до 8 лет и при условии систематического мониторинга клинических, иммунологических и вирусологических данных может быть рекомендована битерапия на срок до 12−18 месяцев.

5. Наличие первичных мутаций к применяемым ИП является показанием для назначения калетры или препаратов класса ННИОТ (эфавиренц). Калетра является препаратом выбора при назначении ВААРТ первой линии больным детям в стадии СПИДа.

6. Вирусологический мониторинг схем ВААРТ должен включать обязательное определение лекарственной устойчивости при отсутствии максимального подавления репликации вируса (если через 1−6 месяцев от начала терапии показатель ВН не достиг неопределяемых значений) — при повторном появлении определяемого уровня вирусной нагрузки после того, как был достигнут неопределяемый уровеньпри высоких показателях ВН на старте терапиипри существенном снижении вирусной нагрузки на фоне длительного приема антиретровирусных препаратов до стабильно низких значений (менее 10 000 коп/мл), но не достигших неопределяемого уровня.

7. Выбор антиретровирусных препаратов рекомендуется осуществлять на основании исследования резистентности ВИЧ, включая в схемы первой линии препараты, характеризующиеся наименьшей кросс-резистетностью.

8. Антиретровирусная терапия должна проводиться непрерывно, так как перерывы в терапии у больных детей, особенно при активной репликации вируса, повышают вероятность формирования резистентности ВИЧ к препаратам и риск развития оппортунистических инфекций. Повторное назначение ранее использованных препаратов не рекомендуется, так как приводит к быстрому развитию резистентности к ним.