Диплом, курсовая, контрольная работа
Помощь в написании студенческих работ

Исследование эффективности и безопасности применения препарата «Консупрен» после аллогенной трансплантации почки

Диссертация: Исследование эффективности и безопасности применения препарата «Консупрен» после аллогенной трансплантации почки
ДиссертацияПомощь в написанииУзнать стоимостьмоей работы

До внедрения в клиническую практику иммунодепрессивных препаратов трансплантацию органов проводили очень редко в связи с острым отторжением трансплантата в первые дни и недели после пересадки. Начало применения циклоспорина (CsA) 1983 г. произвело революцию в трансплантологии: выживаемость трансплантатов почки в первый год после операции повысилась на 30−35%. Несмотря на появление в 90-х годах… Читать ещё >

Содержание

  • Глава 1. Литературный обзор
    • 1. 1. Иммунологические аспекты трансплантации органов
      • 1. 1. 1. Отбор донора и реципиента
      • 1. 1. 2. Реакция отторжения трансплантата
    • 1. 2. Циклоспорин, А — препарат выбора при трансплантации почки
      • 1. 2. 1. Механизм действия циклоспорина
      • 1. 2. 2. Фармакокинетика циклоспорина
      • 1. 2. 3. Влияние JIC на уровень CsA в крови
      • 1. 2. 4. Фармакодинамические и фармакинетические особенности препаратов на основе циклоспорина. А
      • 1. 2. 5. Использование CsA в комбинированной тройной иммунодепрессивной терапии
      • 1. 2. 6. Побочные эффекты и клиническая безопасность CsA
      • 1. 2. 7. Внепочечные токсические эффекты CsA
      • 1. 2. 8. Мониторинг биохимических и общеклинических показателей
    • 1. 3. Математические модели фармакокинетики и биокинетики
    • 1. 4. МДА как маркер проявления токсического воздействия на организм
    • 1. 5. Определение CsA в биоматериале методом ФПИА
    • 1. 6. Определение CsA в препарате «Консупрен»
      • 1. 6. 1. ИдентификацияСзА в препарате «Консупрен»
      • 1. 6. 2. ВЭЖХ как метод количественного определения CsA в препарате «Консупрен»
  • Глава 2. Объекты и методы исследования
    • 2. 1. Объекты исследования
      • 2. 1. 1. Критерии включения больных в исследование
      • 2. 1. 2. Схема приема препарата Консупрен и других лекарственных средств во время проведения исследования
      • 2. 1. 3. Длительность проведения исследования и оценка эффективности лечения препаратом Консупрен
      • 2. 1. 4. Демографические характеристики больных, включенных в исследование
    • 2. 2. Методы исследования
      • 2. 2. 1. Физикальное обследование
      • 2. 2. 2. Мониторинг лабораторных показателей
      • 2. 2. 3. Мониторинг концентрации CsA в крови
      • 2. 2. 4. Определение МДА в плазме крови
      • 2. 2. 5. Опрделение подлинности CsA в препарате методом ИК-спектрофотометрии
      • 2. 2. 6. Количественное определение CsA в препарате Консупрен методом ВЭЖХ
  • Глава 3. Результаты и их обсуждение
    • 3. 1. Оценка биохимических и общеклинических показателей
      • 3. 1. 1. Выживаемость трансплантата и пациента
      • 3. 1. 2. Побочные эффекты
      • 3. 1. 3. Оценка нефротоксического эффекта препарата «Консупрен»
      • 3. 1. 4. Оценка гепатотоксического эффекта
      • 3. 1. 5. Влияние препарата «Консупрен» на уровень липидов в крови пациентов
      • 3. 1. 6. Влияние препарата «Консупрен» на концентрацию глюкозы
      • 3. 1. 7. Влияние препарата «Консупрен» на водно-электролитный баланс
      • 3. 1. 8. Общеклиническое исследование крови
    • 3. 2. Терапевтический лекарственный мониторинг
      • 3. 2. 1. Дозирование препарата и его концентрация в крови
    • 3. 3. Кинетические характеристики биохимических показателей
    • 3. 4. МДА — как новый диагностический маркер токсичности
    • 3. 5. Методики идентификации и количественного определения содержания CsA в препарате «Консупрен»
      • 3. 5. 1. Методика идентификации CsA в препарате
      • 3. 5. 2. Количественное определение CsA в препарате
  • Выводы
  • Список литературы
  • Приложения
  • Список сокращений
  • CsA — циклоспорин А
  • AJIT — аланинаминотрансфераза
  • ACT — аспартатаминотрансфераза
  • АТП — аллогенная трансплантация почки
  • ВЭЖХ — высокоэффективная жидкостная хроматография
  • ИБС — ишемическая болезнь сердца
  • ЛП — липопротеины

ЛПВП — липопротеиды высокой плотности ЛПНП — липопротеиды низкой плотности ЛПОНП — липопротеиды очень низкой плотности ЛС — лекарственное средство МДА — малоновый диальдегид НТД — нормативно-техническая документация ПОЛ — продукты перекисного окисления липидов ТГ — триглицериды

ФПИА — флуоресцентно-поляризационный анализ ЩФ — щелочная фосфатаза

Исследование эффективности и безопасности применения препарата «Консупрен» после аллогенной трансплантации почки (реферат, курсовая, диплом, контрольная)

Актуальность исследования.

С того момента, как в 1954 г была произведена первая успешная пересадка почки, трансплантация органов позволила значительно увеличить продолжительность жизни и повысить качество жизни больных с терминальной стадией хронической почечной недостаточности. Сегодня в мире ежегодно производится около 25 тыс. пересадок почки [Шумаков В.И., 1999 г].

До внедрения в клиническую практику иммунодепрессивных препаратов трансплантацию органов проводили очень редко в связи с острым отторжением трансплантата в первые дни и недели после пересадки. Начало применения циклоспорина (CsA) 1983 г. произвело революцию в трансплантологии: выживаемость трансплантатов почки в первый год после операции повысилась на 30−35%. Несмотря на появление в 90-х годах новых иммунодепрессантов, препараты циклоспорина продолжают оставаться ключевым звеном в проведении иммуносупрессивной терапии при трансплантации органов [Danovitch G., 1997].

На фармацевтическом рынке России в настоящее время присутствуют как оригинальный препарат «Сандиммун — Неорал» («Новартис», Швейцария), так и его дженерики — «Панимун — Биорал» («Панацея», Индия) и «Консупрен» («Галена», Чехия). При несомненных достоинствах давно применяемого оригинального препарата у него есть один существенный недостаток — высокая стоимость. Поэтому все большее распространение в клинической практике получают дженериковые препараты на основе циклоспорина (CsA). Применение данной группы JIC не только необходимо, но и жизненно важно для больных после трансплантации органов. В связи с этим перед фармацевтической химией и фармакологией стоит задача оценки эффективности и безопасности дженериковых препаратов на основе CsA.

В последнее время на российском рынке фармацевтических препаратов одной из самых серьезных проблем стало появление большого числа фальсифицированных лекарственных средств. В области трансплантологии жизненно важных органов, в том числе и почек, необходимым условием успешного функционирования трансплантата и выживания пациента является медикаментозное проведение иммунодепрессивной терапии. Поэтому проблема некачественных препаратов представляет реальную угрозу для жизни людей. Актуальной задачей фармацевтической химии является адаптация упоминаемых в НТД методик к реальным условиям идентификации и количественного определения циклоспорина в ЛП.

Появление клинических симптомов повреждения печени, почек и других органов-мишеней характеризуется значительной индивидуальной вариабельностью и продолжительным индукционным периодом проявления токсических повреждений, вызванных высокими начальными дозами CsA [Keown Р.А., 1992]. Это создает значительные трудности при оценке адекватности проводимой терапии. В связи с этим поиск новых диагностических маркеров и их кинетических характеристик для выявления ранней, бессимптомной токсичности является чрезвычайно актуальной проблемой.

Известно, что интенсификация процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ) является одним из основных проявлений нарушений обменных процессов и повышений эндогенной интоксикации организма [Karatas F., 2002]. Поэтому среди маркеров токсичности могут быть продукты ПОЛ, в частности, малоновый диальдегид (МДА).

Цель и задачи исследования

.

Целью настоящего исследования является оценка безопасности и эффективности применения нового препарата «Консупрен» на основе циклоспорина, А в течение шести месяцев у больных после аллогенной трансплантации почки.

Для реализации поставленной цели необходимо было решить следующие задачи:

1. Провести терапевтический лекарственный мониторинг нового лекарственного препарата «Консупрен» (Чехия) в капсулах у больных после аллогенной трансплантацией почки методом ФПИА.

2. Определить изменение биохимических показателей крови у больных на фоне приема препарата «Консупрен» — нефротоксичности (креатинин, мочевина), гепатотоксичности (ACT, AJTT), липидного обмена, водно-электролитного баланса, общего клинического анализа крови и мочи.

3. Провести оценку биокинетических параметров (k)? 11/2, C0j CL, D/C) отдельных биохимических констант и общеклинических показателей крови для прогнозирования правильности лечения.

4. Провести сравнительный анализ биохимических и фармакокинетических показателей препарата «Консупрен» с препаратом «Панимун-Биорал» (Индия).

5. Подтвердить впервые обнаруженную возможность использования МДА в крови в качестве диагностического маркера для выявления ранней, бессимптомной токсичности организма при иммунодепрессивной терапии СуА.

6. Адаптировать к условиям основного эксперимента методов идентификации и количественного определения CsA, которые упоминаются в зарубежной НТД без детализации.

Научная новизна.

Впервые проведена оценка эффективности и безопасности нового на отечественном фармацевтическом рынке препарата «Консупрен», как основного иммунодепрессивного средства при аллогенной трансплантации почки.

Определено влияние CsA на биохимические и общеклинические показатели крови у больных в пост трансплантационный период (шесть месяцев) после АТП.

Разработаны кинетические подходы для прогнозирования изменений биохимических и общеклинических показателей, позволившие оценивать правильность проведения терапии.

Доказана возможность использования содержания малонового диальдегида в сыворотке крови как нового диагностического маркера для выявления ранней бессимптомной токсичности организма при применении препаратов на основе циклоспорина.

Методики определения подлинности и количественного определения CsA, упоминаемые в зарубежной НТД без детализации, адаптированы к условиям основного эксперимента.

Научно-практическая значимость результатов исследования.

Представленный в работе материал позволяет использовать новый на российском фармацевтическом рынке препарат «Консупрен» в качестве основного иммунодепрессивного средства при проведении трансплантации органов.

Выявленные изменения биохимических и общеклинических показателей крови позволят врачам быстро и безошибочно осуществлять коррекцию нежелательных побочных эффектов при проведении терапии данным J1C.

Используемые кинетические подходы по контролю изменений биохимических и общеклинических показателей крови позволят прогнозировать состояние больных в первые 6 месяцев после проведенной трансплантации.

По изменению содержания биохимических маркеров, в частности, впервые использованному нами МДА, осуществлять оптимальное дозирование препарата в соответствии с индивидуальными возможностями организма.

Адаптированные к условиям основного эксперимента методики • идентификации и количественного определения CsA в препарате.

Консупрен" позволят контролировать качество, проводить фармацевтический анализ JIC и воспрепятствовать использованию фальсифицированных лекарственных препаратов.

Внедрение в практику.

Заключительные результаты проведенного исследования об эффективности и безопасности нового препарата «Консупрен» были направлены в Научный центр экспертизы и государственного контроля лекарственных средств (приложение к письму — от 26.07.2001 № 291−22/91).

Результаты исследования внедрены в учебный процесс (специальность фармацевтическая химия) кафедры фармацевтической и токсикологической химии медицинского факультета РУДН:

1. Акт внедрения в учебный процесс № 3 методики определения критериев качества JIC — безопасности и эффективности препаратов на основе циклоспорина, от 21.03.2003.

2. Акт внедрения в учебный процесс № 4 методики математического моделирования эффективности фармакотерапии при лечении препаратами на основе циклоспорина, от 21.03.2003.

3. Акт внедрения в учебный процесс № 5 методики идентификации и количественного определения препаратов на основе циклоспорина, от 21.03.2003.

Положения, выносимые на защиту.

• Результаты терапевтического лекарственного мониторинга нового препарата «Консупрен» (Чехия) в капсулах на основе циклоспорина с использованием метода ФПИА) у больных после аллогенной трансплантации почки;

• Результаты контроля изменений биохимических показателей крови у больных на фоне приема препарата «Консупрен» нефротоксичности (креатинин, мочевина), гепатотоксичности (ACT, AJIT), липидного обмена (холестерин, триглицериды, ЛПВП, ЛПОНП, ЛПНП, холестериновый индекс атерогенности), водно-электролитного баланса (Na+, К+, Mg2+, СГ, Са2+), общеклинического анализа крови;

• Результаты оценки биокинетических характеристик процессов восстановления значений до физиологической нормы для биохимических и общеклинических показателей;

• Результаты сравнительного анализа биохимических и фармакокинетических показателей дженериковых препаратов «Консупрен» (Чехия) и «Панимун-Биорал» (Индия);

• Обоснование возможности использования МДА в крови как нового диагностического маркера для выявления ранней, бессимптомной токсичности организма при применении иммунодепрессивной терапии циклоспорином у больных после аллогенной трансплантации почки;

• Результаты адаптации к условиям основного эксперимента методик идентификации (ИК-спектрофотометрия) и количественного определения (ВЭЖХ) CsA в препарате «Консупрен» .

Апробация работы. Результаты исследований были доложены на межкафедральной конференции (кафедры биохимии, фармацевтической и токсикологической химии) медицинского факультета РУДНна II Всероссийском съезде по трансплантологии и разработке искусственных органов (Москва 2002) — на IX и X Российском конгрессе «Человек и лекарство» (Москва 2002, 2003 гг.) — на ежегодной конференции «Национальные дни лабораторной медицины России» (Москва 2002). Публикации. По результатам диссертации опубликовано 10 работ. Объем и структура работы. Диссертация изложена на 150 стр. машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов исследований и их обсуждения, заключения, выводов и библиографического указателя, включающего 170 источников. Работа иллюстрирована шестью рисунками и 35 таблицами.

Выводы.

1. Динамика биохимических и общеклинических параметров крови свидетельствуют об эффективности и безопасности препарата «Консупрен», который может быть рекомендован к применению после трансплантации органов как альтернативное оригинальному препарату средство с иммунодепрессивным действием.

2. Проведенный терапевтический лекарственный мониторинг препарата «Консупрен» показал, что в течение первых шести месяцев возможно снижение дозы препарата с 9,888 мг/кг/сут до 2,954 мг/кг/сут при сохранении необходимого терапевтического уровня циклоспорина в крови.

3. Осуществлено кинетическое моделирование оценки правильности лечения на основе терапевтического лекарственного мониторинга и контроля биохимических показателей крови у больных с первичным трансплантатом почки. Определены значения к1- t½, С0, CL (для гемоглобина), условный объем распределения (D/C для CsA) процессов стабилизации биохимических показателей — маркеров токсичности — в рамках одночастевой кинетической модели.

4. Кинетика восстановления физиологической нормы креатинина и мочевины на фоне приема препарата «Консупрен» в течение первых шести месяцев после АТП свидетельствует об отсутствии нефротоксического эффекта у больных после АТП.

5. Постоянство содержания ферментов ACT и АЛТ в крови на уровне нормы в течение первых шести месяцев после АТП свидетельствует об отсутствии гепатотоксичности, что является важным преимуществом препарата «Консупрен» перед дженериковым препаратом «Панимун-Биорал» (Индия).

6. Кинетика восстановления гемоглобина и нормализация всех других показателей общеклинического анализа крови в течение первых шести месяцев после АТП свидетельствует о безопасности препарата «Консупрен» .

7. С увеличением срока применения препарата «Консупрен» (> 7 недель), как и других JIC на основе циклоспорина, сопровождается появлением гиперхолестеринемии — у всех пациентов, гиперкалиемией — у 19%, возникновением сахарного диабета — у 15% больных.

8. Впервые обнаружена возможность использования МДА как маркера ранней (в первые 4 недели после АТП) бессимптомной токсичности циклоспорина, проявляющейся у отдельных больных позднее (к 24 неделе) в виде выраженной нефротоксичности.

9. Методики идентификации (ИК-спектрофотометрия) и количественного определения (ВЭЖХ) циклоспорина, А в препарате «Консупрен» адаптированы к условиям основного эксперимента.

Показать весь текст

Список литературы

  1. В.В. Роль малонового диальдегида в регуляции перекисного окисления липидов в норме и патологии. //Автореф. М. 1990. — С. 38.
  2. В.Н. Нарушения метаболизма тирозина и процессов свободнорадикального перекисного окисления липидов при опухолях у детей и пути их коррекции. // Диссертация. 1998. — 250с.
  3. О.С. Достижения и перспективы в проблеме пересадки почки // Клиническая медицина. 1992. — № 3. — С.5−8.
  4. Ю.Б., Леонова М. В. Введение в клиническую фармакологию. -М.: ООО «Медицинское информационное агенство», 2002. 128с.
  5. Ю.Б., Моисеев B.C., Лепахин В. К. Клиническая фармакология и фармакотерапия. М.: Универсунг паблишинг, 1997. — Вып. 2 — 530с.
  6. Н.Т., Фархутдинов P.P. Антиоксиданты: пути и перспективы их применения в медицине. // Токсикология и фармакология антиоксидантов.- 1987. С.3−9
  7. М.В. Биологические аспекты аллотрансплантации почки. М.: Медицина, 1978. — 384с.
  8. Е.Б., Мальцева Е. Л., Пальмина Л. П. Биохимические аспекты селективного воздействия антиоксидантов на чувствительность опухоли и органов животного к антибластическим воздействиям. // Экспериментальная онкология. 1993. — Т.5. -№ 1. — С.64−67.
  9. С.Д., Гуревич К. Г. «Биокинетика»-М.: ФАИР-ПРЕСС, 1999.-720 с.
  10. Ю.А., Арчаков А.м. Перекисное окисление липидов в биологических мембранах. М.: Медицина, 1972. — 320с.
  11. Р.Я. Значение антигенов гистосовместимости и вирусной инфекции при аллогенной трансплантации органов. // Диссертация. 1997. -С.187
  12. Высокоэффективная жидкостная хроматография в биохимии: Пер. с англ./Под ред. А. Хеншен. М.: Мир, 1988. — 688с.
  13. В.Г. Иммунология: Учебник. М.: Нива России, 2000. -488с.
  14. Изменение показателей перекисного окисления липидов в процессе лечения детей, страдающих различными онкологическими заболеваниями / В. Н. Байкова, Г. В. Казакова, К. О. Думбрайс и др. // Вопросы онкологии. -1997. № 4.-С. 453−456
  15. Иммунологические методы исследований: Пер. С англ./ Под ред. И. Лефковитса, Б. Перниса. -М.: Мир, 1988. -530 с.
  16. О.Н. Ренальная дисфункция почечного аллотрансплантата при применении циклоспорина А. // Диссертация. 1997. — С.114
  17. Н.Н., Хоронько В. В., Сергеева С. А. Фармакокинетика. Ростов н/Д, 2001. -381с.
  18. Клиническая биохимия/ Под ред. В. А. Ткачука. -М.: ГЭОТАР-МЕД, 2002.-360с.
  19. Ф.И., Коровкин Б. Ф., Меньшиков В. В. Биохимические исследования в клинике: М., Элиста.: А1111 «Джангар», 2001.- 216с.
  20. Д.Р., Бенитт П. Н. Клиническая фармакология: В 2-х т. Т.2: Пер. С англ. -М.: «Медицина», 1993, 672 с.
  21. И.В., АфанасьевВ.В., Цыбулькин Э. К., Неженцев м.В. «Клиническая токсикология для детей и подростков"-С.-Петербург.:Интермедика, 1998.-304 с.
  22. В.Дж. Клиническая биохимия/ Пер. с англ.- М.- Спб.: «Издательство БИНОМ"-«Невский Диалект», 2000.- 368с.
  23. М.Д. Лекарственные средства. Т.2. -Изд. 13-е. -Харьков: Торсинг, 1997. -С.208−209.
  24. Г. А., Антонова JI.A. Фармацевтическая химия: Учебник. -2-е изд. М.: Медицина, 1993. — 576с.
  25. И.И. «Основы фармакокинетики»-М.: ГЭОТАР-МЕД, 2002.-192 с.
  26. О.Д. Некоторые особенности процессов перекисного окисления липидов у онкологических больных и возможности их коррекции. //Диссертация. 1992. — С. 140
  27. Г. И., Кишкун А. А. Клиническая оценка результатов лабораторных исследований. -М.: Медицина, 2000. 544с.
  28. Органическая химия: учебник /А.П. Лузин, С. Э. Зурабян, Н. А. Тюкавкина и др. /Под ред. Н. А. Тюкавкиной. — М.:Медицина, 1998. 496с.
  29. С.А. Циклоспорин, А в комбинированной иммуносупрессии у больных с почечным трансплантатом. // Диссертация. 1996. — С. 108
  30. Принципы и методы оценки нефротоксичности, связанной с воздействием химических веществ. -ВОЗ: Женева, 1994. -284 с.
  31. О.Ю. «Статистический анализ медицинских данных применение прикладных программ STATISTICA» -М.: Медиа Сфера, 2002.-312 с.
  32. И.В. Нефротоксические эффекты циклоспорина, А (сандиммуна) у больных с трансплантированной почкой: Объяснительная гипотеза //Вестн. новых мед. технологий. — 1997. — № 4. — С.49−50
  33. Е.И., Гришина Т. И. Клиническая иммунология. М.: Медицина, 1998. — 272с.
  34. Справочник Видаль: Лекарственные препараты в России -М.:АстраФармСервис, 2003. 1488с.
  35. В.А. «Клиническая биохимия»— М.: ГЭОТАР-МЕД, 2002.-360 с.
  36. Трансплантация руководство /под ред. Академика В. И. Шумакова. -М.: Медицина, 1995. — 320с.
  37. В.А., Дроздова Г. А., Казанская Т. А., Билибин Д. П., Демуров Е. А., Патологическая физиология. М.: Фонд «За экономическую грамотность», 1997.-568с.
  38. P.M., Игнатьева Г. А., Сидорович И. Г. Иммунология: Учебник. -М.: Медицина, 2000. -432 с.
  39. Ю.Я. Аналитическая химия (аналитика) // Учебн. для вузов. Т 1.-М.: Высш. шк, 2001. -615с.
  40. А.А. Основы иммунологии. М.:Медицина, 1999. — 608с.
  41. Aktinson М.А., Maclaren N.K. The pathogenesis of insulin-dependent diabetes mellitus. //New Engl. J. Med. 1995. — № 331. — p. 1428−1436.
  42. Alsina J. Management of nephrotoxic drugs. // Transplant. Proc. 1999. -V.31 (1−2) — p. 1117−1119.
  43. Albrechtsen D., Berg K.J., Bondevik H. Improved results using cyclosporine in cadaveric renal transplantation // Transplant. Proc. — 1986. — V. 18. No2. (June) — p. 92−94.
  44. A monoclonal Antibody Fluorescent Polarization Immunoassay for Cyclosporine /Р. Wang, V. Meucci, E. Simpson, M. Morrison, S. Lunetta, M. Zajac, R. Boeckx // Transplant. Proc. 1990. — V. 22. — No3. (June) — p. 11 861 188.
  45. Auchincloss H., Russell P. S. Transplantation immunology and immunogenetics. // Oxford book of surgery www. med-lib.ru/english/oxford
  46. Awni W.M., Heim-Duthoy K., Kasiske B.L. Impact of Lipoproteins on Cyclosporine Pharmacokinetics and Biological Activity in Transplant Patients //Transplant. Proc. — 1990. -V. 22. -No3. (June) — p. 1193−1196.
  47. Barr W.H. Cyclosporine: The Case for Expanding Bioequivalence Criteria to Include Measures of Individual Bioequivalence in Relevant Population Subsets //Transplant. Proc. — 1999. -№ 31. (Suppl ЗА)-p. 25S-30S.
  48. Batiuk T.D., Pazderka F., Halloran P. Calcineurin activity is only partially inhibited in leukocytes of cyclosporine treated patients // Transplantation -1995. -№ 59.-1400−1404.
  49. Bayenes J., Dominiczak M. Medical Biochemistry // Mosby. 2002. — 567p.
  50. Benet L.Z. Relevance of Pharmacokinetics in Narrow Therapeutic Index Drugs //Transplant. Proc. — 1999. -№ 31. — p. 1642−1644.
  51. Benett W.M., Demattos A., Meyer M.M. Chronic cyclosporine nephropathy // Kidney Int. 1996. -№ 50. -p. 1089−1100.
  52. Benett W.M., Burdmann E.A., Andoh T.F. Nephrotoxicity of immunosuppressive drug //Nephrol. Dial. Transplant. 1994. — № 9. — 141−145.
  53. Beveridge T. Clinical transplantation. overview // Prog.Allergy. — 1989. -Vol.38.-p.269−292.
  54. Biologic Activity of Cyclosporine Metabolites /К.Sewing, U. Christians, K. Kohlhaw, H. Radeke, S. Strohmeyer et al. //Transplant. Proc. 1990. — V. 22. -No3. (June)-p. 1129−1134
  55. Brayman K.L., Egidi F.M., Naji A. Renal transplantation at the University of Pennsylvania Medical Centre: An update of results in the cyclosporine era // Clinical transplantation. -1992. p. 215−225.
  56. British Pharmacopoeia. Ciclosporin. London, 2001. — P. 10−13 — 10−14.
  57. Campistol J.M., Grinyo J.M. Exploring treatment options in renal transplantation: the problems of chronic allograft dysfunction and drug-related nephrotoxicity. // Transplantation. 2001. — V.71 (11 Suppl) — p. S42−51.
  58. Chargo R. Dislipidemia and long-term immunosupression. // Transplant. Proc. 2002. — V.34 — № 1 — p. 124 — 126.
  59. Cockburn I. Cyclosporine A: a clinical evaluation of drug interactions. //Transplant. Proc. -1986. -V.18. -№ 5. -p.50−55.
  60. Cofan F., Zambon D., Laguna G.C. Fatty acid composition of low-density lipoprotein in renal transplant recipients treated with cyclosporine. // Transplant. Proc. 2002. — V.34 — № 1 — p. 374 — 376.
  61. Copeland K.R., Yatscoff R.W. Immunosuppressive Activity and Toxicity of Cyclosporine Metabolites Characterized by Mass Spectroscopy and Nuclear
  62. Magnetic Resonance // Transplant. Proc. 1990. — V. 22. — No3. (June) — p. 11 461 149
  63. Current Immunosuppression: an update. London: Royal Society of Medicine Press Ltd., 1997, — 130p.
  64. Current opinions on therapeutic drug monitoring of immunosuppressive drugs/ L.M. Shaw, D.W. Holt, P. Keown, R. Venkataramanan, R.W. Yatscoff // Clin. Ther. 1999. — V. 21. -NolO. — p.1632 — 1652.
  65. Danovitch Gabriel. New immunosuppressive agents for organ transplantation // Current immunosuppression: an update. 1997. — p. 1−7.
  66. Diethelm A.G. Clinical diagnosis and management of the renal transplant recipient with cyclosporine nephrotoxicity. // Transplant. Proc. -1986. -V.18. -№ 1. -p.82−87.
  67. De Groen P.C. Cyclosporine and the Liver: How One Affects the Other //Transplant. Proc. — 1990. — V. 22. — No3. (June) — p. 1197−1202.
  68. Dominiczak M.H. Seminars in clinical biochemistry. // Glasgow: University of Glasgow. 1997.-p.415.
  69. Donahoo W.T., Kosmiski L.A., Eckel R.H. Drugs causing dyslipoproteinemia. // Endocrinol. Metab. Clin. 1998. — V.27 (3) — p.677−697
  70. Draper et al. A review of recent studies on the metabolism of exogenous and endogenous MDA. //Xenobiotica. 1990. — № 20 (9) — p. 901 -907
  71. Draper et al. The metabolism of MDA. //Lipids. 1986. — № 21 (4) — p. 305 307
  72. Duchin Ken. Comparative pharmacokinetics of Consupren, Sandimmun and Neoral in healhy subjects // Current immunosuppression: an update. -1997. -p.33−37.
  73. Evaluation of four automated methods for determination of whole blood cyclosporine concentration / A. Hamwi, M. Veitl, G. Manner, K. Ruzicka, C. Schweiger, T. Szekeres // Am. J. Clin. Pathol. 1999. — V. 112. — No3. — p. 358 365.
  74. European Pharmacopoeia. Ciclosporin. Sainte-Ruffin-France, 1997. — P.648.
  75. European Pharmacopoeia 2002. — 4th edition — 2400p.
  76. First M.R., Vaidya P.N. et al. Proteinuria following transplantation. // Transplantation. 1984. — V.38. — p.607−612.
  77. Fernandez-Fresnedo G., Escallada R., Rodrigo E. Persistent proteinuria as a useful parameter to distinguish between chronic renal rejection and cyclosporin nephrotoxicity. // Transplant. Proc. 2002. — V.34. — № 1. — p.365−366.
  78. Fernandez-Fresnedo G., Escallada R., Rodrigo E. Proteinuria is an independent risk factor of cardiovascular disease in renal transplant patients. // Transplant. Proc. 2002. — V.34. — № 1.-p.367−369.
  79. Fries D., Hiesse C., Charpentier B. Triple combination of low-dose cyclosporine, azathioprine, and steroids in first cadaver donor renal allograft. // Transplant. Proc. -1987. -V.19. p.1911−1914.
  80. Fulop M. Algorithms for diagnosing some electrolyte disorders. // Am. J. Emerg. Med. 1998. — № 16. -p.76−84.
  81. Ginns L.C., Morris P.J., Cosimi A.B. Transplantation London: Blackwell Science, 1999.-942p.
  82. Gossmann J., Radounikli A., Bernemann A., et al. Pathophysiology of cyclosporine-induced nephrotoxicity in humans: a role for nitric oxide? // Kidney Blood Press Res. 2001. — V.24(2) — p. 111 -115.
  83. Isoniemi H.M., Ahonen J. et al. Long-term consequences of different immunosupressive regimens for renal allografts. // Transplantation. — 1993. V.55. p.494−499.
  84. Jansen P.L., Bosma P.L., Chowdhury J.R. Molecular biology of bilirubin metabolism. //Progr. Liver Dis. 1995. — № 13. — 125−150.
  85. Janeway C., Traver P., Hunt S., Walport M. Immunibiology. // 3rd edn. -London: Garland. 1997. -p.577.th
  86. Japanese Pharmacopoeia 2002. — 14 edition — 1370p.
  87. Johnson C.P., McBride M., Cherikh W.S. Renal function in the first year after transplantation predicts longterm survival // Am. J. Transplant. 2001. — № 1 (Suppl.l). — p. 146.
  88. A., Holt D.W. -Cyclosporine dosing//Transplantation. 1995. — № 60(11)-p. 1376−1377.
  89. Johnston A., Holt D.W. Bioequivalence criteria for cyclosporine // Transplant. Proc. 1999.-V.31 -№ 3 — p. 1649- 1653.
  90. Johnston A., Holt D.W. Generic substitution for cyclosporine: what should we be looking for in new formulation? // Transplant. Proc. 1998. — V.30 — № 5 — p. 1652- 1653.
  91. Helderman J. General consideration of immunosuppressive therapies -efficacy versus toxicity, // Transplant. Proc. 2001. — V.33 — № 3A — p. 2S — 3S.
  92. Hennersdorf F., Wellnhofer E., Musci M. Aspects of cyclosporine A toxicity in the development of coronary artery disease in transplant recipients. // Transplant. Proc. 2002. — V.34 — № 4 — p. 1 185 — 1187.
  93. Henricsson S., Lindholm A. Inhibition of cyclosporine metabolism by other drugs in vitro. // Transplant. Proc. 1988. — V. 20. -No2. — p.569−571.
  94. Holt D.W., Marsden J.Т., Johnston A. Quality assessment of cyclosporine measurement: comparison of current methods // Transplant. Proc. 1990. — V.22 -№ 3 — p. 1234−1239.
  95. Holt D.W., Mueller E.A., Kovarik J.M. Sandimmun Neoral pharmacokinetics: impact of the new oral formulation // Transplant. Proc. 1995.- V.27-№i p. 1434−1437.
  96. Holt D.W., Johnston A. The impact of cyclosporine formulation in clinical outcomes//Transplant. Proc. 2000 — V.32 -№ 7-p. 1552−1555.
  97. Hutchinson Ian. Mode of action immunosuppressive agents // Current immunosuppression: an update. -1997. p.25−33.
  98. Kahan B.D. The impact of Cyclosporine on the Practice of Renal Transplantation //Transplant. Proc. — 1989. — V. 20 — № 3, Suppl 1 (June) — p. 34S-40S.
  99. Kahan B.D., Welsh M., Schoenberg L. Variable oral absorbtion of cyclosporine. A biopharmaceutical risk factor for chronic renal allograft rejection // Transplantation. 1996. — № 62. — p. 599−606.
  100. Karatas F., Karatepe M., Baysar A. Determination of free malondialdehyde in human serum by high-performance liquid chromatography. //Analytical Biochemistry. — 2002. — V.311 — № 1. — p. 114−116.
  101. Kaufman D. Renal transplantation (Medical). Www. emedicine.com/med/topic2604.htm.
  102. Keown P.A., Stiller C.R., Laupacis A.L. The effects and side effects of cyclosporine: relationship to drug pharmacokinetics. // Transplant. Proc. 1992. -V. 14. -No.4-p. 659−661.
  103. Klitmalm G.B., Iwatsuki S., Starzl Т.Е. Cyclosporine A hepatotoxicity following renal transplantation. // Clin. Pharmacol. Ther. 1996. — № 39. — p.208−210.
  104. Kosey M., Kveder R., Kandus A. Post transplant diabetes mellitus: a serious complication of immunosupression in renal allograft recipients. // Transplant. Proc.- 2002. V.34 — № 2 — p. 685 — 688.
  105. Krentz A.J. Immunosuppression in renal transplantation. Postoperative glucose intolerance was certainly underestimated. // BMJ 1999. — V.319 (7217) -p.1136−1137.
  106. Kumar M., Singhal S.K., Singh A. Development and validation of a stability indicating HPLC assay method for cyclosporine in cyclosporine oral solution USP // J. Pharm. Biomed. Anal. 2001. — V. 25. — No 1. — p. 9−14.
  107. Kuypers P., Evenenoel C., Maes B. Role of immunosuppressive drugs in the development of tissue -invasive cytomegalovirus infection in renal transplant recipients. //Transpant. Proc. -2002. Vol. 34. — № 4. — p. 1164−1165.
  108. Lemaire M., Fahr A., Maurer G. Pharmacokinetics of cyclosporine: inter-and intra-individual variations and methabolic pathways //Transplant. Proc. -1990.-V. 22. -No3. (June)-p. 1110−1112.
  109. Levy G.A. Relationship of Pharmacokinetics to Clinical Outcomes //Transplant. Proc. — 1999. — № 31. — p. 1654−1658
  110. Lindholm A., Kahan B.D. Influence of cyclosporine pharmacokinetics, trough concentrations, and AUC monitoring on outcome after kidney transplantation // Clin.Pharmacol.Therap. -1993. -№ 54. p.205−218.
  111. Lidholm A., Dahlqvist R., Groth G.G. A prospective study of cyclosporine concentration in relation to its therapeutic effect and toxicity after renal transplantation. // Br. J. Clin. Pharmacol. -1990. -№ 30. -p.443−452.
  112. Martinez-Castelao A., Crinyo J.M., Gill-Vernet S. Lipid-lowering long-term effects of 6 different statins in hypercholesterolemic renal transplant patients under cyclosporine immunosupression. // Transplant. Proc. 2002. — V.34 — № 4 — p. 398 -400.
  113. Mati Ivo. Clinical trials with Consupren // Current immunosuppression: an update.-1997.-p. 15−19.
  114. Mason J. Renal side-effects of cyclosporine. // Transplant. Proc. -1990. -V.22. p.1280−1283.
  115. Masri M.A. Cyclosporin pharmacokinetics in stable renal patients // Current immunosuppression: an update. —1997. -p.37−43.
  116. Masri M.A., Barbari A., Stephan A. Cyclosporine pharmacokinetics in stable renal transplant patients: effect of formulation Sandimmun versus Consupren versus Neoral // Transplant.Proc. -1996. -V.27. -1318−1320.
  117. Mauer G., Lemaire M., Biotransformation and distribution in blood of cyclosporine and its metabolites// Transplant.Proc. 1986. — V. 18. — p. 35−34
  118. Menegazzo L.A., Ursich M.J., Fukui R.T., et al. Mechanism of the diabetogenic action of cyclosporin A. // Horm. Metab. Res. 1998. — V. 30(11) -p.663−667
  119. Mihara M., Uchiyama M. Determination of malonaldehyde precursor in tissues by thiobarbituric acid test. // Anal/ Biochem. 1978. — V. 86(1) — p.271−278
  120. Mihara M., Uchiyama M., Fukuzawa K. Thiobarbituric acid value on fresh homogenate of rat as a parameter of lipid peroxidation in aging, CC14 intoxication, and vitamin E deficiency. //Biochem. Med. 1980. — V.23(3) — p.302−311
  121. Mihatsch M.J., Riffel В., Gudat F. The differential diagnosis between rejection and cyclosporine A toxicity. // Kidney Int. 1995. — V.48. — Suppl.52. -p.63−69
  122. Miller L.W. Cardiovascular toxicities of immunosuppressive agents. // Am. J. Transplant. 2002. — V.2 (9) — p.807−818.
  123. Moller D.E., Flier G.S. Insulin resistance-mechanism, syndromes and implications. //New Engl. J. Med. 1991. — № 325. -p.938−948.
  124. Morales J.M., Andres A., Rengel M., et al. Influence of cyclosporin, tacrolimus and rapamycin on renal function and arterial hypertension after renal transplantation. // Nephrol. Dial. Transplant. 2001. — V.16. — Suppl.l. — p. 121 -124.
  125. Morris P.J. Immunosuppression. // Oxford book of surgery -www. med-lib. ru/ English /oxford.
  126. Moyer T.P., Post G.R., Steroiff S. Cyclosporine nephrotoxicity is minimized by adjusting dosage on the basic of drug concentration in blood. // Transplant. Proc. 1991,-V. 16. -No4.-p. 1119−1121.
  127. Murthy J.N., Yatscoff R.W., Soldin S.J. Cyclosporine metabolite cross-reactivity in different cyclosporine assays // Clin. Biochem. 1998. — V. 31. -No3.- p. 159−163.
  128. Nahas A.M. Mechanisms of experimental and clinical renal scaring. // Oxford Textbook of Clinical Nephrology. Davison, Cameron, Crunfeld. — 1998. — Vol.3.- p.1749−1776.
  129. Nashan В., Bleck J., Wonigeit K. Effect of the application form of cyclosporine on blood levels: comparison of oral solution and capsules. // Transplant. Proc. 1988. — V. 20. — Suppl. 2 — p. 637−639
  130. Neto А.В., Haapalainen E., Ferreira R., et al. Metabolic and ultrastructural effects of cyclosporin A on pancreatic islets. // Transpl. Int. 1999. — V.12 (3) -p.208−12.
  131. Niederberger W., Lemaire M., Maurer G. Distribution and binding of cyclosporine in blood and tissues. // Transplant. Proc. 1983. — V. 15. — Suppl. 1 -p. 2419−2421
  132. Padi S.S., Chopra K. Salvage of cyclosporine A-induced oxidative stress and renal dysfunction by carvedilol. // Nephron 2002. — V.92 (3) — p.685−692.
  133. Palanduz S., Sever M.S., Ozturk S. Genotoxic potential of cyclosporine A in patients with renal transplantation. // Cell. Biol. Toxicol. 1999. — V.15 — № 1 — p. 13 — 17.
  134. Paul L.C. Immunosupressive drug-induced toxicities compromising the half-life of renal allograft. // Transplant. Proc. 1998. — V. 30 — p. 7S-13S.
  135. Paul L.C. Overview of side effects of immunosuppressive therapy. // Transplant. Proc. 2001. — V.33 — № 3 — p. 2089 — 2091.
  136. Perez Fontan M., Rodriguez-Carmona A., Garcia Falcon Т., et al. Early proteinuria in renal transplant recipients treated with cyclosporin. // Transplantation. 1999. — V. 67(4) — p.561−568.
  137. Prevot A., Semama D.S., Tendron A., et al. Endothelin, angiotensin II and adenosine in acute cyclosporine A nephrotoxicity. // Pediatr. Nephrol. 2000. -V.14 (10−11) — p.927−934.
  138. Rang H.P., Dale M.M., Ritter J.M. Pharmacology // Edinburg: Churchill Livingstone, 1999. 830p.
  139. Roitt I., Brostoff J., Male D. Immunology London: Mosby, 2002. — 482p.
  140. Rodl S., Khoshsorur G. Binding of cyclosporine A to human serum lipoproteins //Transplant. Proc. 1990. — V. 22 — № 1. (February) — p. 287−288
  141. Ross R. The pathogenesis: a perspective for the 1990s. Nature. — 1993. -№ 362. — p.801−809.
  142. Sandimmun in transplantation. Practical guide. Basle: Sandoz Pharma Ltd., 1992.
  143. Satyanarayana P. S., Chopra K. Oxidative stress-mediated renal dysfunction by cyclosporine A in rats: attenuation by trimetazidine. // Ren. Fail. 2002. — V.24 (3) — p.259−274.
  144. Schareck W.D., Hopt U.T., Muller G.H. Reduction of nephrotoxicity and improvement of immunosuppression by combination of cyclosporine A and azathioprine. //Transplant. Proc. -1987. -V.19. -p.1937−1939.
  145. Schroeder Tj. A comparison of the clinical utility of the radioimmunooassay, high-performance liquid chromatography, and TDx Cyclosporine assays in the outpatient renal transplant recipients. //Transplantation. 1989. — V. 47 — № 2. — p. 262−266.
  146. Schroeder Tj., Hariharan S., First M.R. Variations in bioavailability of cyclosporine and relationship to clinical outcome in renal transplant subpopulations // Transplant.Proc. -1995. -V.27. -837−839.
  147. Schuck Otto. Evaluation of the progression of chronic transplant nephropathy // Current immunosuppression: an update. -1997. -p.23−25.
  148. Selection of an Optimal Assay Method for Monitoring Cyclosporine Therapy/ T.G. Rosano, C.A. Brooks, M.T. Dybas, S.M. Cramer, C. Stevens, B.M. Freed //Trasplant. Proc. 1990. — V. 22.-No3. (June) — p. 1125−1128.
  149. Thakur V., Kumar R., Dhawan I.K. Correlation between serum magnesium and blood cyclosporine A concentrations in renal transplant recipients. // Ann. Clin. Biochem. 2002. — № 39. — p.70−72.
  150. The Pharmacopoeia of Japan. Twelth edition (English version). Ciclosporin. Japan.2001. — P.364−365.
  151. The determination of metabolite Ml 7 and its meaning for immunosuppressive cyclosporine therapy / Khoschsorur G., Auer Т., Lanzer G., Petritsch P., Holzer H., Tscheliessnigg K.H. // Angiology. 1998. — V. 49. — No4. — p. 307−314.
  152. The Unaited States Pharmacopeia. The National Formulary. USP XXIII. Cyclosporine. Twinbrook Parkway, Rockvill M.D., 1995. — P.443−446.
  153. Thompson C.B., June C.H., Sullivan K.M. Association between cyclosporine neurotoxicity and hypomagnesaemia. // Transplant. Proc. -1992. -V.ll. -№ 4. -p.1234−1237.
  154. Van Buren C.T., Kerman R., Agostino G. The cellular target of cyclosporine A action in humans // Surgery (United States). 1982. — № 92. — p. 167−174.
  155. Vathsala A., Weinberg R.B., Schoenberg L. Lipid abnormalities in renal transplant recipients treated with cyclosporine // Transplant. Proc. 1989. — V.21. -p. 3670−3673.
  156. Vitko S. Triple therapy with a new formulation of cyclosporin-A after kidney transplantation: single centre experience // Current immunosuppression: an update. -1997. -p.19−23.
  157. Weir M. Impact of immunosuppressive regimes on post transplant diabetes mellitus. //Transplant. Proc. -2001V.33 № 5 — p. 23S -25S.
  158. Wood A.J., Lemaire M. Pharmacologic aspects of cyclosporine therapy: pharmacokinetics. // Transplant. Proc. 1985. — V. 17. — Suppl. 1. — p. 27−32.
  159. Wu J., Zhu Y.H., Patel S.B. Cyclosporin-induced dyslipoproteinemia is associated with selective activation of SREBP-2. // Am. J. Physiol. 1999. -V.211 (6 Pt l)-p. E1087−94.
  160. Zehnder C., Beveridge Т., Nuesch E. Cyclosporine A capsules: bioavailability and clinical acceptance study in renal transplant. // Transplant. Proc. 1988. — V. 20.-Suppl.l — p. 641−643.
  161. Yatscoff R. Pharmacodynamic aspects of monitoring cyclosporin // Current immunosuppression: an update. -1997. -p.43−53.
  162. Yee G.C. Pharmacokinetic interactions between cyclosporine and other drugs //Trasplant. Proc. 1990. — V. 22. — No3. (June) — p. 1203−1207.
  163. Yee G.C., McGuire T.R. Pharmacokinetic drug interactions with cyclosporine (part I). // Clin. Pharmacokinet. 1990. — № 19. — p.319−332.
  164. Yee G.C., McGuire T.R. Pharmacokinetic drug interactions with cyclosporine (part II). //Clin. Pharmacokinet. 1990. — № 19. -p.400−415.
  165. Акт внедрения в учебный процесс № 3методики определения критериев качества JTC безопасности и эффективности препаратов на основе циклоспорина А
  166. Указанные рекомендации использованы в лекционном курсе (2 часа) и лабораторно-практических занятиях (4 часа) в осеннем (9 семестре). Методические материалы хранятся па кафедре.
  167. Декан медицинского факультета РУДН профессор у^Л Фролов В.А.
  168. Зав. кафедрой фармацевтической и токсикологическойхимии, профессор ^ Плетенева Т.В.
  169. Акт внедрения в учебный процесс № 4методики математического моделирования эффективности фармакотерапии при лечении препаратами на основе циклоспорина А
  170. В курсе токсикологической химии (8 семестр) в рамках программного раздела «Токсикокинетика» осуществлено внедрение принципов определения кинетических параметров для ряда биохимических показателей токсичности препаратов на основе циклоспорина А.
  171. Указанные рекомендации использованы в лекционном курсе (2 часа) и лабораторио-практических занятиях (4 часа) в весеннем (8 семестре). Методические материалы хранятся на кафедре.1. Г,
  172. Декан медицинского факультета РУДН профессор
  173. Зав. кафедрой фармацевтической и токсикологически химии, профессор1. Плетенева Т.В.
  174. Акт внедрения в учебный процесс № 5методики идентификации и количественного определения препаратов на основе циклоспорина А
  175. Chrospher 100 RP 18 средний размер частиц 5 мкм• Детектор: УФ, 210 нм
  176. Указанные рекомендации использованы в лекционном курсе (2 часа) и лабораторпо-практических занятиях (4 часа) в осеннем (9) семестре. Методические материалы хранятся на кафедре.
  177. Декан медицинского факультета РУДН профессор * Фролов В.А.
  178. Зав. кафедрой фармацевтической и токсикологическойхимии, профессор Плетенева Т.В.1. A. 0?.?JGCO
  179. VAX A.S. (former Galena A.S.) Представительство фирмы АЙВЭКС A.C. (ранее Галена А.С.), Чехия
  180. ГЪссия Москва 103 031, Дмитровский пер, 9, Бизнес-Центр «СТОЛЕШНИКИ», 5 этаж Тел.: (095) 234−97 13 Факс (095) 234−971 1 e-mail: [email protected] www.ivax.com
Заполнить форму текущей работой

На отлично!