Механизм и синтетические возможности некоторых реакций ацетиленовых соединений

В синтетической органической химии ацетиленовые соединения занимают одно из ведущих положений. Показательно, что первые промышленные органические синтезы строилось главным образом на базе ацетиленов. Так, на основе каталитических превращений незамещенного ацетилена было налажено многотоннажное производство стратегически важных продуктов, составляющих основу крупномасштабного органического синтеза: ацетальдегида, винилацетилена, хлорвинила, акрилонитрила, хлоропрена, пропаргилового спирта, и др. Специфика химического поведения ацетиленов обусловлена высоко энергетической тройной связью и подвижным этинильным водородом. Она определяет легкость, с которой ацетиленовые соединения вступают во многие реакции: присоединение по тройной связи (электрофильное, нуклеофильное, радикальное), 7г-комплексообразование, замещение водорода и т. д. В монои дизамещенных функционализованных ацетиленах реакционная способность как тройной связи, так и этинильного водорода, очень сильно зависит от строения молекулы в целом. Это определяет разнообразие химических превращений замещенных ацетиленов, которое особенно привлекает внимание химиков-синтетиков. Высокая и разнообразная реакционная способность ацетиленовых соединений делает их удобными блоками при конструировании сложных молекулярных структур и ансамблей самого разного практического назначения. Построение новых структур происходит, как с раскрытием тройных связей, так и их сохранением. Существенно отметить, что ацетиленовые соединения сложных структур часто сами обладают полезными с практической точки зрения качествами. Среди них известны лекарственные препараты (этинилированные гормоны, треморин, паргилин и др.), элементы молекулярной электроники, молекулы распознавания, пленки Лэнгмюра-Блоджетт и т. д. Известен таюке огромный класс природных биологически активных соединений, в состав которых входят непредельные фрагменты из двойных и тройных связей. В живой природе они выполняют важные функции — антибиотиков, фунгицидов и инсектицидов. К началу 1970;х годов было выделено и изучено свыше 600 природных ацетиленовых соединений [1]. Среди этого класса соединений особое место занимают ендииновые антибиотики [2,3]. Присутствие в соединениях разного строения ендиинового фрагмента обеспечивает высокую противоопухолевую активность. Это вызвало появление большого количества работ, посвященных выяснению механизма действия этой фармакофорной составляющей и конструированию синтетических аналогов природных представителей этого класса соединений. Вместе с тем, приходится констатировать, что синтетический потенциал ацетиленовых соединений раскрыт еще далеко не полностью. Одна из главных причин этого — существенный пробел в понимании механизмов превращения сложных ацетиленов. Органические реакции, как известно, представляют собой многостадийные процессы, протекающие чаще всего неоднозначно. Прогнозировать результат, управлять процессом с получением максимального выхода нужного продукта реакции можно только тогда, когда известно, какие стадии составляют процесс, какова их последовательность и особенность протекания. Решение этих вопросовглавный предмет в изучении механизмов органических реакций. Если механизмы реакций простых ацетиленов из области основного крупнотоннажного органического синтеза изучены достаточно хорошо, и в этом огромная заслуга ведущих школ химии ацетиленов Москвы, Иркутска, Еревана, то в тонком синтезе это направление только развивается. В этой связи, изучение тонких химических превращений сложных ацетиленовых соединений с выяснением механизмов, лежащих в их основе является задачей актуальной, достойной, на наш взгляд, особого внимания. Представляемая к защите диссертационная работа является частью исследований Лаборатории органических сопряженных систем (ЛОСС), направленных на разработку методов синтеза и изучение химических превращений ацетиленов ароматического, гетероароматического и хинонного рядов.

Цель работы — изучить механизмы представительного круга реакций ацетиленовна базе новых представлений о механизме реакций расширить области их примененияэкспериментально изучить новые синтетические возможности этих реакцийтем самым продемонстрировать результативность используемой в работе общей методологии, включающей выяснение механизмов реакций. В работе планировалось изучение, как конструктивных реакции, усложняющих скелет молекулярных структур, так и деструктивных реакции, протекающих с разрывом связи =С-С и образованием терминальных ацетиленов. К первому типу реакций относится группа изучаемых в работе циклизаций ег/г/-функционализованных алкиниларенов, Этот вид превращений ацетиленов составляет основу построения конденсированных полициклических гетероароматических структур, включающих разные гетероатомы: К, О, Б, Те, Бе и т. д. Закономерности процессов циклообразования изучались в работе на примере циклизаций еш/-амино (алкинил)нафтои антрахинонов (глава 1). Изучение этих реакций имеет особое значение, так как открывает пути к разнообразным конденсированным гетероароматическим хиноидным структурам, весьма перспективным с точки зрения их биологической активности.

Значительное внимание в работе уделено изучению механизма окислительной дегидроконденсации терминальных ацетиленов (глава 2). В современном молекулярном дизайне это один из наиболее востребованных методов конструирования высоко ненасыщенных соединений: проводящих полимеров, молекул распознавания и т. д. Характерная особенность окислительной дегидроконденсации — разноплановое проявление катализа солями меди, широко используемого в других реакциях ацетиленов. В этой связи выяснение механизмов действия ионов меди в дегидроконденсации в целом имеет общее значение для химии ацетилена.

В работе изучены также механизмы щелочного расщепления а-ацетиленовых спиртов и кетонов — базовых реакций получения ацетиленовых соединений с концевой тройной связью (глава 3).

В процессе выполнения работы получены следующие основные результаты:

В результате экспериментального исследования реакций циклизации вг"/-амино (алкинил)антраи нафтохинонов и квантово-химических расчетов сформулированы основные положения, касающиеся решения общих проблем циклизации с участием тройной связи и ос-атома функции. Выявлена первостепенная важность геометрического фактора в этих реакциях. Показано, что обязательным условием для запуска процесса циклообразования является внешнее воздействие на тройную связь, изменяющее ее линейную геометрию. В работе обозначены основные пути такого воздействия.

Впервые зафиксирован, выделен и охарактеризован ключевой интермедиат в реакции циклизации вш/-(алкинил)арендиазониевых солей (синтез Рихтера). Экспериментально показано, что дальнейшие превращения интермедиата, имеющего 5-членное строение 3//-пиразольного цикла, происходят в зависимости от создаваемых условий реакции и строения субстрата с сохранением размера гетероцикла или его расширением в 6-членный пиридазиновый цикл. На основании полученных результатов предложен многостадийный механизм циклизации, коренным образом изменяющий существовавшие представления о ней, как одностадийном процессе. Данные использованы для направленного синтеза конденсированных полициклических соединений, содержащих либо пиразольный, либо пиридазиновый цикл.

Показано, что вторичный ацетиленовый спирт 1-амино-2-(3-гидрокси-3-фенилпропин-1-ил)-9,10-антрахинон подвергается окислительному дегидрированию под действием алифатических аминов в соответствующий ацетиленовый кетон. Если дегидрирование происходит в присутствии первичных или вторичных аминов, образующийся кетон присоединяет амин с получением аддуктов, легко циклизующихся в 4-диалкиламиноили 4-алкиламино-2-фенилнафто[2,3-/г]-7,12-дионы. Сделано предположение о механизме дегидрирования спирта.

Впервые систематически исследована кинетика окислительной дегидроконденсации терминальных ацетиленов разного строения в условиях некаталитического (окислитель: Си11) и каталитического (окислитель: Ог + Си1) способов осуществления реакции. Сформулирована единая концепция механизма дегидроконденсации. Показано, что все разнообразие кинетических закономерностей, определяемое условиями реакции, отражает стремление реакционной системы к формированию многоцентрового компаунда, в котором реализуется энергетически выгодное синхронное окисление двух ацетиленид-анионов двумя ионами двухвалентной меди с одновременным замыканием С-С-связи. Важную роль в создании таких компаундов выполняют ионы меди, ацетилениды которых способны димеризоваться. Установлено, что реакционная способность терминальных ацетиленов в окислительном сочетании главным образом определяется подвижностью этинильного атома водорода. В рамках развитых представлений о механизме дегидроконденсации выяснена причина описанного ранее в литературе «необычного» поведения в этой реакции пропаргилового спирта.

Выяснена роль доноров протонов в реакциях щелочного расщепления а-ацетиленовых спиртов и а-ацетиленовых кетонов. В соответствии с этим уточнены механизмы реакций расщепления. Результаты использованы при разработке эффективных способов получения длинноцепных 1,3-алкадиинов из третичных диацетиленовых спиртов и терминальных ацетиленов из а-ацетиленовых кетонов.

Результаты проведенного исследования имеют и практическое значение: Разработан новый способ осуществления реакции Рихтера с разделением процессов диазотирования вш/-амино (алкинил)аренов и циклизации диазониевых солей. Способ значительно расширяет границы условий циклизации и тем самым позволяет распространить реакцию на лабильные функционализованные субстраты, не выдерживающие жестких — условий классического способа. Определены структурные предпосылки и экспериментальные условия применения реакции Рихтера как метода синтеза производных циннолина и индазола. Осуществлен синтез соединений того и другого класса. Ранее реакция Рихтера рассматривалась исключительно как метод получения замещенных циннолинов.

Разработан способ получения 4-диалкиламино (или алкиламино) наф-то[2,3-/г]хинолин-7,12-дионов, содержащих в положении 2 различные функциональные или функциональносодержащие заместители, заключающийся в нуклеофильном присоединении аминов к этиловому эфиру (1-амино-9,10-антрахинон-2-ил)пропиоловой кислоты, циклизации адцуктов и нуклеофильном замещении атома галогена в образующихся 4-амино-2-хлорнафто[2,3-й]хинолин-7,12-дионах.

Разработан способ изомеризации ос-ацетиленовых кетонов с перемещением оксогруппы из положения 1 в положение 3 и тройной связи из положения 2 в положение 1 кетоацетиленового фрагмента, заключающийся в присоединении диэтиламина по тройной связи кетона, переводе аддукта действием хлорокиси фосфора в имминиевую соль и щелочном гидролизе этой соли. Изомеризация осуществляется в одну препаративную стадию без выделения промежуточных продуктов.

На основе изомеризации ос-ацетиленовых кетонов разработан оригинальный метод синтеза терминальных ацетиленов с использованием доступного фенилацетилена и хлорангидридов кислот разного строения. Метод заключается в изомеризации ацилфенилацетилена, легко синтезируемого ацилированием фенилацетилена соответствующим хлорангидридом, в труднодоступный другими способами алкил (арил или гетарил) бензоилацетилен и последующем его щелочном расщеплении с образованием терминального ацетилена.

Разработан способ расщепления ос-ацетиленовых кетонов с применением воды в качестве катализатора. Этот способ успешно применен в синтезе терминальных ацетиленов.

На основе детального изучения кинетических закономерностей, определяющих зависимость скорости дегидроконденсации терминальных ацетиленов от строения и концентрации субстрата, окислителя, амина, ионов однои двухвалентной меди, а также ионного состава среды, определены оптимальные условия реакции в различных вариантах ее осуществления.

Разработан путь синтеза 1-(2-пиридил)гептакоза-12,14-диина, мономера для пленок Лэнгмюра-Блоджетт, обладающих сенсорными свойствами на присутствие сероводорода в атмосфере.

Основные результаты работы:

1. Впервые проведено систематическое исследование механизма циклизации вш/-алкиниларендиазониевых солей в ряду хинонов и бензола (реакция Рихтера). а). Зафиксирован, выделен и охарактеризован ключевой интермедиат, имеющий 5-членное строение ЗЯ-пиразольного цикла с этсзо-цикпической двойной связью в положении 3. Экспериментально показано, что дальнейшие превращения интермедиата происходят в зависимости от условий реакции либо с сохранением размера гетероцикла и превращением его в 1 Я-пиразольный цикл, либо с его расширением в 6-членный пиридазиновый цикл. ¦ б). Установлена связь реакционной способности субстрата и его строения, ' которое также влияет на состав продуктов реакции. Выяснено действие электронного фактора, определяющего скорость реакции и направленность-, стабилизации интермедиата с сохранением размера его гетероцикла или расширением в 6-членный. в). Предложен многостадийный механизм циклизации, коренным образом изменяющий существовавшие представления о ней, как одностадийном процессе. Определены структурные предпосылки и экспериментальные условия применения реакции Рихтера как метода синтеза производных циннолина и индазола. Осуществлен синтез соединений того и другого класса. Ранее реакция Рихтера рассматривалась исключительно как метод получения замещенных циннолинов.

2. Сформулированы положения, касающиеся закономерностей реакций циклизации еш/-функционализованных алкиниларенов, обозначены основные способы инициирования такого рода циклизаций.

3. Впервые проведено детальное изучение кинетических закономерностей окислительной дегидроконденсации терминальных ацетиленов разного строения в условиях некаталитического (окислитель: Си11) и каталитического (окислитель: 02 + Си1) способов осуществления реакции. а). Установлено, что окислительная дегидроконденсация ацетиленов при действии двухвалентной меди в пиридине в присутствии буфера (алифатический амин — уксусная кислота) имеет вторые порядки по субстрату и двухвалентной меди, обратный второй порядок по ионам водорода и нулевой порядок по одновалентной меди. Показано, что реакционная способность терминальных ацетиленов в этой реакции определяется подвижностью этинильного атома водорода. б). Выяснено, что квадратичные кинетические закономерности окислительной дегидроконденсации сохраняются при переходе к каталитической кислородной системе в присутствии буфера. Роль кислорода заключается в окислении одновалентной меди, которое в этих условиях протекает очень быстро. в). Показано, что значительно более сложная кинетика имеет место в кислородной системе в отсутствии буфера: порядки реакции по субстрату и ионам меди изменяются от нулевого до второго в зависимости от давления кислорода. Установлено, что скорости реакций окисления одновалентной меди и конденсации сопоставимы, а присутствующая в растворе одновалентная медь в этих условиях образует ацетилениды, активность которых существенно превышает активность свободного ацетилена. г). Сформулирована единая концепция механизма окислительной дегидроконденсации. Показано, что все разнообразие кинетических закономерностей, определяемое условиями реакции, отражает стремление реакционной системы к формированию многоцентрового компаунда, в котором реализуется энергетически выгодное синхронное окисление двух ацетиленид-анионов с одновременным замыканием С-С-связи. Важную роль в создании таких компаундов выполняют ионы меди, ацетилениды которых способны к димеризации. Определены оптимальные условия реакции в различных вариантах ее осуществления. д). В рамках развитых представлений о механизме реакции выявлены причины «аномального» поведения пропаргилового спирта в этой реакции.

4. Выяснена роль доноров протона в реакциях щелочного расщепления а-ацетиленовых спиртов и а-ацетиленовых кетонов. В соответствии с этим уточнены механизмы реакций расщепления. Результаты использованы при разработке эффективного способа получения длинноцепных 1,3-алкадиинов из третичных диацетиленовых спиртов. Разработан способ расщепления а-ацетиленовых кетонов с применением воды в качестве катализатора. Способ успешно применен в синтезе терминальных ацетиленов из а-ацетиленовых кетонов.

5. Предложен способ изомеризации а-ацетиленовых кетонов с перемещением оксогруппы из положения 1 в положение 3 и тройной связи из положения 2 в положение 1 кетоацетиленового фрагмента, заключающийся в присоединении диэтиламина по тройной связи кетона, переводе аддукта действием хлорокиси фосфора в имминиевую соль и щелочном гидролизе этой соли. Изомеризация осуществляется в одну препаративную стадию без выделения промежуточных продуктов. На основе процесса изомеризации разработан оригинальный метод синтеза терминальных ацетиленов с использованием доступного фенилацетилена и хлорангидридов кислот разного строения.

6. Показано, что вторичный ацетиленовый спирт 1-амино-2-(3-гидрокси-3-фенилпропин-1-ил)-9,10-антрахинон подвергается окислительному дегидрированию под действием алифатических аминов в соответствующий ацетиленовый кетон. Сделано предположение о механизме дегидрирования спирта.

7. Разработан способ получения 2-функциональнозамещенных 4-диалкиламино (или алкиламино) нафто[2,3-/г]хинолин-7,12-дионов из этилового эфира (1-амино-9,10-антрахинон-2-ил)пропиоловой кислоты.