Изменчивость эпилептических приступов и эволюция форм эпилепсии у детей и подростков

Особенностью детского и подросткового возраста является непрерывный процесс развития структур и функций всего организма, в том числе и центральной нервной системы, обеспечивающей адаптацию организма ребенка к условиям внешней среды. Поэтому как сами эпилептические приступы, так и антиэпилептические препараты могут оказывать влияние на течении эпилепсии и измение типов приступов. Кроме этого, в детском и подростковом возрасте происходят значительные изменения, связанные с созреванием мозга. Этот процесс характеризуется ступенчатым развитием с критическими периодами, (Ohtachara S., 1981; Holmes G.L., 1986). Особенность нервной системы у подростков состоит в приуроченности процесса созревания к периоду активного воздействия гормонов на нейрональные мембраны. Специфику психофизиологических функций подростка определяют созревание структур мозга, эндокринные изменения, которые могут предшествовать развитию заболевания и, сопровождаюш-ие колебанием уровня половых гормонов. В результате изменяется течение эпилептических пароксизмов (Архангельский А.Е., 1984; Newmark, Penri, 1980; Nau et al. 1982; Dallessio, 1985; Ruth, Jacono, 1987; Johnson M., 1993; Morrel MJ. 2001). Процесс созревания влечет за собой нейрометаболические изменения, и при воздействии генетического фактора, в случае идиопатических форм, возникновение эпилепсии (Berg А.Т., Blackstone., 2003; Tripathi М., Jain S., 2003).В работе исследовано динамическое изменение типов приступовпроводилось исследование влияния антиэпилептической терапии на течение эпилепсии и высшую психическую сферу у детей с симптоматическими фокальными и идиопатическими генерализованными формами эпилепсии, полученные данные сопоставлялись с результатами электрофизиологического и нейрорадиологических методов обследования. Цель работы: Изучение эволюции форм эпилепсии у детей и подростков, трансформации эпилептических приступов в динамике развития заболевания для построения рациональной тактики антиэпилептической терапии. Задачи исследования: 1. Изучить трансформацию клинической картины эпилепсии с течением времени в зависимости от формы эпилепсии (симптоматические и идиопатические, фокальные и генерализованные) у детей и подростков.2. Определить различия процесса трансформации эпилепсии у детей и подростков.3. Выявить факторы, влияющие на эпилептический процесс трансформации приступов в детском и подростковом возрасте 4. Определить роль антиэпилептической терапии в процессе эволюции эпилепсии. 5. Показать эффективность антиэпилептических препаратов в зависимости от возраста больного с эпилепсией. Научная новизна работы. На основании полученных данных впервые изучены эволюция и различия трансформации эпилепсии у детей и подростков, определены основные направления эволюционного процессатрансформация симптоматических и идиопатических эпилепсии в детском и подростковом возрастах. Изучены изменения высших психических функций, сопровождающих изменения клинической картины эпилепсиифакторы, ассоциированные с изменениями клинической картины эпилепсии и электроэнцефалографических характеристик. Расширены представления о возрастной эффективности и побочных эффектах антиэпилептической терапии в зависимости от возраста пациента. Практическая значимость работы: В результате данного исследования предложены критерии прогнозирования течения эпилепсии с целью проведения адекватной антиэпилептической терапии и её- своевременной коррекции. Показаны возможные направления развития эпилептического процесса у детей и подростков и факторы, определяющие трансформацию эпилепсии. Результаты изучения возрастной эффективности антиэпилептических препаратов, возможности аггравации приступов антиэпилептической терапией и побочных явлений, затрагивающих в том числе и высшие психические функции, позволяют выстраивать рациональную тактику лечения эпилепсии, Литературный обзор.1.1 Эпидемиологические особенности эпилепсии в детском и подростковом возрастах. По данным (bCrishnamoorthy E. S, Satishchandra Р, Sander J.W., 2003) эпилепсией страдают от 5 до 10 человек на 1 000 населения. Это заболевание встречается наиболее часто среди неврологической патологии (Martin J Brodie, Steven Schache, 2001). По критерию неблагоприятного прогноза заболевания возраст от 12 до 16 лет следует сразу после возраста дебюта эпилепсии до 3-х лет (Brodie М. J, Steven G. Schache, 2001; Карлов В. А" Петрухин А.С.2002). Среди обследованных 600 больных с эпилепсией в возрасте от 8 до 60 лет эпилептические приступы с началом в подростковом возрасте зарегистрированы у 34,4% пациентов (Петрухин А.С., Карлов В. А, 2002). Эти данные подтверждены исследованиями эпидемиологии эпилептических синдромов у детей и подростков, страдающих судорожными состояниям (Cowan L.D., Bodensteiner J.B., Leviton А., Doherti L., 1989; Martin J. Brodie, Steven C. Schache, 2001). Как указывают эти авторы, частота эпилепсии в возрасте от 15 до 19 лет составляет 3,86 на 1000. Фокальные приступы наиболее часты в возрастных группах от 5до 9 лет (1,39 на 1000) и от 10 до14 лет (1,07 на 1000), наименее часто в возрасте до 1 года (0,52 на 1000). Частота генерализованных приступов в возрасте от 15 до 19 лет (1,097 на 1000) отмечена в 2 раза реже, чем в возрастной группе от 1 года до 4-х лет (2,37 на 1000). Соотношение генерализованных и фокальных приступов в младенческом и старшем возрасте 3:1 и 1:1,5 соответственно. С наступлением пубертатного периода эпилептические приступы усложняются часто приобретают циклический характер и особую приуроченность к периоду пробуждения и сопровождаются выраженными психопатическими и поведенческими реакциями (Карлов В. А, Петрухин А. С., 2002).К наиболее частым видам эпилептических приступов у детей относят абсансы (Петрухин А. С, 2000; Mattson R.H., 2003).Среди детей до 16 лет число вновь диагностированных случаев абсансов составляет 6−13 на 100 000 населения в год (Loiseau., 1992). Заболеваемость юношеской. 1 абсансной эпилепсией среди всех форм эпилепсии составляет 12% (Asconape J., Решу J.K., 1984). Ювенильная миоклоническая эпилепсия распространенная форма идиопатических генерализованных формвстречается у 5−10% пациентовв среднем 7% всех случаев среди эпилепсии (Devinsky О., 1999., Blaise F.D. Bourgeois., 2003; Covanis А., 2005).Данные эпидемиологических исследований выявили следующие закономерности, связанные с возрастом манифестации эпилептических приступов: — максимальная заболеваемость приходится на ранний детский возрастчастый дебют отмечается в подростковом возрасте. — в более раннем возрасте преобладает симптоматическая этиология заболевания, а в более позднем идиопатическаядля раннего детского возраста более характерны генерализованные приступы и формы эпилепсии, для старшего фокальные. — эпилепсия юношеского возраста характеризуется доминированием идиопатических и криптогенных форм, преобладанием фокальных приступов и фокальных форм эпилепсии (Петрухин А.С., 2002).1.2 Нейроэндокринные и нейромедиаторные изменения, у детей и подростков. Выявить закономерности нейроэндокринных и нейродинамических изменений у детей и подростков можно, сравнив чувствительности мозга детей раннего и подросткового возрастов к эпилептогенным факторам, с помощью экспериментальных исследований нейромедиаторных систем. В период раннего детства повышенная возбудимость нейронов коры головного мозга связано с тем, что относительно высокое количество возрастных возбуждающих синапсов локализовано в базальных дендритических слоях САЗ пирамидных нейронов (Swann J., 1988). По данным (Moshe S., 1993) со временем возрастные возбуждающие синапсы исчезают в процессе созревания (запрограммированная гибель апоптоз). Во взрослом периоде количество САЗ нейронов сокращается и уменьшается их эпилептогенная активность. Мозг ребенка характеризуется более высокой «готовностью» к развитию судорог, чем мозг взрослого. Повышенную «готовность» незрелого мозга к судорогам объясняют наличием специфических «эпилептогеных областей» (области СА1 и САЗ гипоталамуса, амигдалы, гиппокампа, черной субстанции и неокортекса) — задержкой созревания ингибиторных процессов и относительным усилением возбуждающих влияний (глютамат, аспартат), действз^ющих на ГАМКэргические глютаминергические системы. (Schwartzcroin Р.А., 1984; Tsumoto Т., 1987; Mares Р., 1991; Aicardi J., 1992; Moshe S.L., 1993; Kubova H., Moshe SL.1994; Veliscova J. et al., 1994; Johnson M.V., 1996; Avanzini G., 1998; Темин П. А., Никанорова М. Ю., Белоусова Е. Д., 2003). В незрелом гиппокампе имеются регионы с высокой плотностью N-methyl-d-aspartat (NMDA)рецепторов, обусловливающих высокую степень «судорожной готовности» (Tsumoto Т., 1987). У детей (в отличие от взрослых) регуляция вольтажа NMDA-рецепторов в большей степени осуществляется с помощью экстрацеллюлярного кальция, чем магния. Это приводит к избыточному потоку кальция и дополнительному усилению проведения возбуждения (TsumotoT., 1987; Moshe SL., 1993; Veliscova J. et al., 1994). Для детей характерны низкий уровень ГАМК, наиболее распространенный трансмиттер торможения и малая концентрация ГАМКрецепторов (Coyle J.Т., Еппа S.L., 1976;MadtesP.J., 1987).^ Клинические исследования подтверждают различное влияние эндогенных половых гормонов (эстрогенов и прогестинов) на судорожную активность головного мозга (Morrel M.J. 2001). У подростков, страдающих эпилепсией, в 48% случаев констатирована задержка развития пубертатного развития (Мухин К.Ю., 1989). По данным Vogel et. (1971), у 64% обследованных женщин, страдающих эпилепсией, дебют судорожных пароксизмов состоялся в период менархе. Мухин К. Ю (1996) показал, что дебют эпилептических приступов при менструальной эпилепсии варьировал в возрастном интервале от 5 до 20 лет с максимумом в пубертатном периоде. Эстрадиол, инсулин, гормоны щитовидной железы, соматотропин, вазопрессин — снижают электрическую активность коры головного мозга, тогда как прогестерон, тестостерон, мелатонин, церулеин, холецистокинин, дезоксикортикостерон — повышают. Нейростероиды, такие как эстроген и прогестерон модулируют возбудимость мозга, изменяя фенотип эпилепсии в пубертате, во время менструального цикла, и в менопаузе (Pfaff D. W, McEwen B.S.1983; McEwen B. S, 1998; Woolley C. S, Schwartzkroin P. A, 1998; Morrel M.J., 2001). Bo всех экспериментальных моделях эпилепсии приступная чувствительность изменяется с колебаниями этих гормонов подобно физиологическим изменениям во время репродуктивного цикла. (Thomas J, McLean J.H. 1991; Finn D. A, Gee К. Л?, 1994).Физиологические изменения стероидных гормонов также могут влиять на эффективность антиэпилептических препаратов. В экспериментальных моделях эпилепсии и коре мозга человека, гормоны яичников могут рассматриваться фармакоактивными соединениями, изменяющие приступный порог чувствительности. Например, эстрогены действуют как проконвульсанты, прогестероны, как антиконвульсанты (Morrel M.J., 2001). Овариальные стероиды действуют на двух участках ГАМК-рецепторного комплекса: непосредственно на хлоридном канале и на определенном месте, обладающем промежуточным действием ГАМК и бензодиазепинов (Belelli D, ban N. C, Gee K.W. 1990; Majewska M. D 1992; Finn D. A, Gee K. W, 1993; Costa E, Auta J, Guidotti A, et al., 1994). Эстрогены уменьшают ГАМК опосредованные силу действия в дугообразном ядре, в вентромедиальных клетках гипоталамуса и в центромедиальных клетках амигдалы, уменьшают нейрональное торможение, проходящее через ГАМКрецепторный комплекс (Wallis C. J, Luttge W.G., 1980). Возбуждение нейротрансмиссии модулируется эстрогенами через агонист — связывающие места на N-метилD-аспартатном рецепторном комплексе в СА-1 регионе в гипоталамусе (Weiland NG., 1992). В моделях эпилепсии на животных эстрогены: понижают судорожный приступный порогсоздают новый приступный кортикальный фокус, когда эстрогены применяют местноактивируют кортикальный эпилептогенный очаг, и повышают тяжесть фармакоиндуцированных приступов (Wooley D. E, Timiras P. S, 1962; Stitt S. L, Kinnard W.J., 1968; Marcus E. M, Watson C. W, Goldman P.L., 1966; Logothesis J, Hamer R., 1960; Horn A. C, Buterbaugh G.G., 1986). Повышение нейрональной возбудимости происходит через регуляцию переносчиков РНК (mRNA), которая кодирует глутаминовую кислоту с помощью декарбрксилазы. Декарбоксилаза определяет допустимое количество энзимов для синтеза GABA (Weiland N.G., 1992; McCarthy М. М, Kaufman LC, Brooks PJ, et al. 1993). Эстрогенные эффекты mRNA кодируют субъединицы ГАМКА рецептора (Peterson SL, Reeves А, Keller М, et al.1993). Внутривенное введение этих гормонов активирует эпилептиформную активность у некоторых женщин с фокальной эпилепсией по данным электроэнцефалограммы, проводимой одномоментно, что сравнимо с выбросом эстрогенов в пубертатном периоде (Logothesis J, Harner R, Morrel F, etal., 1959).В отличии от эстрогенов, прогестерон оказывает защитный эффект на мозг, уменьшая количество приступов в экспериментальных моделях эпилепсии. Высокие дозы прогестерона, и его менее активного метаболита прегненолона индуцируют седацию и снижение чувствительности у крыс и человека. В эксперименте (Landgren S, Backstrom Т, Kalistratov G., 1976), при кортикальном нанесении пенициллина регистрировались самопроизвольные интериктальные спайки, индекс которых уменьшался при введении прогестерона. Прогестерон, также подавляет нейрональную возбудимость, и спровоцированные этанолом судороги, уменьшает фокальные приступы на экспериментальных моделях эпилепсии (Spiegel Е., Wycis Н., 1945; Wooley D. E, Timiras PS., 1962; Holmes G. L, Kloczko N, Weber D. A, et al. 1984; Finn D. A, Roberts A. J, Crabbe J. C, 1995). Прогестерон и его продукты обмена в качестве аллостерических рецепторных антагонистов или обратных агонистов воздействуют на ГАМК-А рецепторный комплекс. Это способствует повышению частоты (эффект подобный бензодиазепинам) и продолжительности (эффект подобный барбитуратам) открывания ионных каналов с помощью ГАМК — опосредованной проводимости хлоридов (Harrison N. L, Majewska M. D, Harrington J. W, et al. 1987., Gee K. W, Bolger M. B, Brinton R. E, et al. 1988., Steiger A, Trachsel L, Guldner J, et al. 1993; Finn D. A, Gee K.W. 1993., Majewska M. D, Harrison N. L, Schwartz R. D, et al. 1986., Morrow L, Pace J. R, Purdy R. H, et al. 1989). Прогестерон модулирует ГАМК аминодекарбоксилазу, связывающую экспрессию mRNA, кодирующую субъединицы ГАМКа рецептора, и уменьшает активность глутамата (Smith S. S, Waterhouse B. D, Chapin J. K, et al. 1987., Smith S. S, Waterhouse B. D, Woodward D.J., 1987; Weiland N. G, Orchinik M, Brooks P. J, et al. 1993; Peterson S. L, Reeves A, Keller M, et al. l993). Прогестерон также может влиять на эффективность антиэпилептических препаратов. Концентрация бензодиазепинов, связывающихся с ГАМКрецепторным комплексом возрастает на 50% в присутствии прегненолона, основного восстановленного метаболита прогестерона. (McAuley J.W., Kroboth P. D, Stiff D.D., et al. 1993).Стероидные гормоны в классической модели эпилепсии связываются с интрацеллюлярными рецепторами (интрацитоплазматические для глюкокортикоидовинтрануклеарные — для эстрогена и прогестерона) (McEwen BS., 1998). Соединение стероидных гормонов трансформирует рецептор, связанный с D-Nаспартатом, в активную форму, и активирует ген и синтез протеина. Данный процесс занимает от 30 минут до нескольких часов. Многие нейроактивные эффекты стероидов реализуются, повидимому, в течение секунд или минут на уровне нейрональной мембраны. Прямой короткодействующий эффект половых стероидных гормонов на возбудимость нейрональной мембраны объясняет их влиянием на гаммааминомасляномасляную кислоту (ОАВА)-тормозной и глютаматвозбуждающий медиатор (Brann D. W, Hendry L. B, Mahesh V.B., 1995).Половые стероидные гормоны «узнают» локализацию, представленную на рекомбинантном выработанном ГАМКА- рецепторном комплексе, полученного от человеческого добавочного ДНК (Lan N. C, Chen J. S, Belelli D, etal. l990).Нейрональная морфология связана с физиологическими изменениями эстрогенов. Воздействие эстрогенов глубоко связано с морфологией СА-1 гиппокампальных нейронов, взятых от животных с удаленными яичниками. Эти изменения обусловлены возрастанием древовидных шипов и возбуждением синаптических связей под воздействием эстрогенов в течение ОТ 12 ДО 24 часов. (Woolley C. S, Wensel H. J, McEwen B. S, et al. 1997; Wooley C. S, Weiland N. G, McEwen B. S, et al. 1997). Наоборот, когда уровень эстрогенов снижается, происходит обратный процесс. Чувствительность нейронов к модулирующему эффекту индивидуальных стероидных гормонов может быть динамической, меняющейся после пубертата, и в ответ на колебание базального уровня стероидных гормонов через репродуктивный цикл, воздействовать на клиническую картину приступов (Kawakami М, Sawyer СН., 1959; Wilson MA., 1992).1.3. Эволюция, клинические и электроэнцефалографические характеристики идиопатических генерализованных и симптоматических фокальных форм эпилепсии. Согласно рабочей гипотезе, в структуре идиопатической генерализованной эпилепсии (ИГЭ), существует кластер или «пучок» синдромов с дебютом в подростковом возрасте, представляющий единый синдром с различной фенотипической экспрессией (Bercovic SF, Scheffer IE.1999; Berg A.T., Blackstone 2003). Остается неясным вопрос, отличаются ли ИГЭ у подростков от других форм, являясь самостоятельными синдромами (рис. 1а), или они являются «кластером» внутри общей классификации идиопатических синдромов (рис. 1 в). В дальнейших исследованиях необходимо установить наличие генетической гетерогенности внутри идиопатических генерализованных эпилепсии, а также доказать, что дефект 8 хромосомы единый для всех ИГЭ (Tripathi М., Jain S., 2003). Существуют разные данные о наличии генетических мутаций. Исследования Noebels J.L., 2003 показали, что за возникновение приступов абсансов отвечает хромосома 5q34 (ген GABRG2). Burner М, Zou, Fu, et al. 1999, связывают дебют идиопатических форм эпилепсии, включающих ЮАЭ, ЮМЭ с хромосомой 8. дмэ # _юмэ ДАЭ да: *КС пробуждения Рис. 1 (а) (Berg А.Т., Blackstone., 2003) Различные идиопатические генерализованные формы эпилепсии в равной степени отличаются друг от Друга. ДНЭДМЭДАЭ ЮАЭ ^ ^ ^ ЮМЭ Дебют в подростковом возрасте ГТКС пробуждения Рис. 1 (в). (Berg А.Т., Blackstone, 2003). Идиопатические генерализованные синдромы с началом в подростковом возрасте имеют одно или более одного происхождение, что больше соотносит их друг с другом, чем с синдромами вне их кластера. Помимо предположений о едином происхождении идиопатических форм, по мнению Pavone 2000, очевидна значительная роль лобных структур в генерации эпилептиформной активности у идиопатических генерализованных эпилепсии. В подтвержденнии этого данные нейропсихологических тестов выявляют нарушения префронтальных функций, таких как умственная работа, «гибкость ума» (Devinsky, 1997; Swartz, 1996). Параллельно данным исследованиям проводилась МРспектроскопия, в результате которой выявлено уменьшение метаболизма глюкозы и концентрации N-ацетил-аспартата (NAA) в префронтальных отделах (Swartz, 1996; Savic, 1998). Несмотря на это, дефицит фронтальных структур не является патогномоничным признаком ИГЭ, при этом нейропсихологические признаки функционального дефицита лобных областей схожие или более выраженные с ИГЭ могут быть выявлены при исследовании фокальных эпилепсиивисочной, или лобной форм (Savic I, Seitz R. J. 1998; Savic, Lekvall A, Greitz D, et. al. 2000).Детская абсансная эпилепсия (ДАЭ). В международной классификации эпилепсии 1989 года заболевание включено в раздел генерализованных идиопатических форм эпилепсии с возрастзависимым дебютом. Впервые классическое описание абсансов как приступов замирания дал Tissot в 1770 году. Calmeil в 1824 году впервые обозначил подобные приступы абсансами. В настоящее время термины «абсансы» и «абсансные формы эпилепсии» утверждены в Международной классификации эпилепсии и эпилептических синдромов (1989 г.).Этиология. За возникновение приступов абсансов отвечает хромосома 5q34, мутация находится в гене 0АВК02-мутация 02-рецептора гамма-. аминомасляной кислоты и GACA1A — это мутация альфа 1А субъединицы PQ-THna кальциевого канала (Noebels J.L., 2003). Мутация появляется возле внутриклеточных карбокси-терминалей, дефект уменьшал поток ионов кальция через канал, который был экспрессирован в модели клеточной системы (Jouvenceau А. et. al., 2001). По данным (Marini С, Harkin L.A. Wallace R. H, et.al., 2003) приступы абсансов у детей, страдающих ДАЭ связаны с мутацией ГАБА-рецептора в нескольких локусах хромосом- 6р, 8q24,15q24.Возраст дебюта. ДАЭ появляется у детей в школьном возрасте с пиком манифестации в возрасте 6−7 лет (Guiwer J., Valenty М.Р., Bourazza A., Hirsch E., Loiseau P., 2003). Однако ДАЭ может начаться и в подростковом возрасте (Janz D, Beck-Mannagetta G, Sproder В, Sproder J, Waltz S. 1994).Клиника. Согласно классификакации ILAE (Интернацианальная Противоэпилептическая Лига), — ДАЭ ассоциирована с характерными составляющими: очень частые короткие, как правило, сложные абсансные приступы длительностью только несколько секунд, иногда по отношению к ДАЭ используется термин «пикнолепсия». (Matsson R.H., 2003; Guiwer J., Valenty M.P., Bourazza A., Hirsch E., Loiseau P., 2003; Мухин К. Ю. 2004).ЭЭГ характеристика. Для ДАЭ характерны билатерально-синхронные симметричные 3-Гц-спайк-волновые разряды с нормальной фоновой активностью (Guiwer J., Valenty М.Р., Bourazza A., Hirsch E., Loiseau P., 2003).Прогноз. Сложности для прогноза ремиссии возникают у пациентов, в анамнезе которых наблюдались статус абсансовмиоклонус, генерализованные тонико-клонические приступы при применении антиконвульсантовфоновое замедление на ЭЭГ, наличие генерализованных тонико-клонических судорог в семейном анамнезе и когнитивный дефицит. Следовательно, при наличии вышеперечисленных факторов в анамнезе пациента, страдающего ДАЭ, можно предсказать исход с положительным и негативным значением в 89 и 73% соответственно (Camfield Р., Camfield С, 2003).Эволюция. Короткие замирания часто единственный тип приступов у пациентов, однако у 40%) детей при достижении подросткового возраста развиваются генерализованные тонико-клонические приступы (Dreifuss F. E, Nordill D.R. 2000; Chabolla D.R. 2000; Andermann F, Bercovic S.F., 2001).Средняя продолжительность течения абсансов при ДАЭ 6,6 лет, т. е. абсаисы исчезают в возрасте 10−14 лет. Однако, в пубертате возможно возникновение генерализованных тонико-клонических судорогв 6%) случаях абсансы сохраняются и у взрослых (Белоусова Е.Д., Ермаков А. Ю., 2004). По данным (Мухин К. Ю, Петрухин А. С., 2000), в большинстве случаев ГСП присоединяются спустя 1−3 года после начала заболевания (65% в группе больных с ГСП), реже — в интервале 4−13 лет (35%). Loiseau Р, Duche В, Pedespan J. M (1995а) провели сравнительное исследование течения ДАЭ в возрасте дебюта между 4−6 и 8−10 годами. У 52 пациентов старше 20 лет точно диагностирована ДАЭ согласно началу заболевания до 9 лет или между 9 и 10 годами, из них 16 и 44%> соответственно развивали генерализованные тонико-клонические судороги. При обследовании когорты из 81 ребенка с типичной ДАЭ между 1977 и 1985 гг. в провинции Nova Scotia у 15% детей, заболевание продолжилось в ЮМЭ при катамнестическом анализе в 1994;95 гг (Wirrell Е, Camfield C. S, Camfield P. R, Gordon K. E, Dooley J. M, 1996).Описание эволюции ДАЭ в фокальную эпилепсию со сложными парциальными приступами соответствует ошибочному диагнозу как абсансной эпилепсии с автоматизмами, так и приступов замираний, не относящимся к ДАЭ (Currier R. D, Kooi К. А, Saidman L.J. 1963; Dieterich Е, Baier W. K, Doose H, Tuxhorn I. 1985; Sato S, Dreifuss F. E, Penry J.K. 1973).Кроме того, учащение приступов абсансов и трансформация абсансов в генерализованые тонико-клонические приступы (ГТКП) у пациентов, принимающих этосуксимид не являются очевидными (Gordon N., 1961; Browne T. R, Dreifuss F. E, Dyken P. R, et al. 1975; Todorov A, Lenn N, Gabor A.1978; Dreifuss F., 1995). Другие публикации (Dreifuss F., 1995), подтверждают, что частые случаи данных типов приступов (grand mal) у пациентов с абсансами связано с недостаточной эффективностью этосуксимида в отношении терапии ДАЭ. Изменения высших психических функций. ДАЭ характеризуется нормальным уровнем интеллекта и развития (Matsson RH., 2003). Однако, по данным Петрухина А. С (2000), у 5% детей обнаруживается интеллектуальный дефицит, признаки синдрома гиперактивности и дефицита внимания. Пациенты, страдающие ДАЭ, часто плохо адаптированы в обществе, даже в период ремиссии (Mirsky A. F, Duncan С, Levav M.L., 1995). Молодые взрослые, не достигшие ремиссии, или в анамнезе у которых отмечались типичные абсансы, имеют гораздо больше психосоциальных трудностей, чем пациенты, находящиеся в клинической ремиссии (Wirrel Е. С, Camfield C. S, Camfield P. R, Dooley J. M, Gordon K. E, Smith В., 1997).Юношеская абсансная эпилепсия (ЮАЭ) — другая категория отличающихся идиопатических эпилептических синдромов, описанных Комиссией по Классификации и Терминологии Интернациональной Лиги по борьбе с эпилепсией (1989). Согласно определению, ЮАЭ относится к разделу генерализованных идиопатических форм, характеризующихся тремя основными признаками: простыми абсансами с дебютом в пубертатном возрасте, генерализованной быстрой спайк-волновой активностью и ГСП, хотя последний признак может отсутствовать. ЮАЭ описана Doose Н. (1965).Позднее доказана нозологическая самостоятельность синдрома и разделение OTAA3(WolfP., 1992).Этиология. По данным (Dumer М, Zhou G, Fu D, et al. 1999), очевидна связь идиопатических форм эпилепсии с дебютом в подростковом возрасте, включающих ЮАЭ, ЮМЭ, эпилепсию с изолированными тоникоклоническими приступами с хромосомой 8. Область дефекта локализована на ВЗ-субъединице никотинового ацетилхолинового рецептора. В другом исследовании (Dumer М, Zhou G, Fu D, Tomasini L. et al., 2001) показана связь ЮАЭ с хромосомами 5,8,18 и 21. Возраст дебюта. Заболевание начинается в различные возрастные пределы (пик от 12 до 13 лет), однако ЮАЭ может начаться и в возрасте до 10 лет (Janz D, Beck-Mannagetta G, Sproder В, Sproder J, Waltz S., 1994). По данным (Mattson., 2003) начало заболевания возможно в 10−17 лет с пиком заболеваемости между 10 и 12 годами, т. е. возраст дебюта несколько старше, чем при ДАЭ. Клиника. Редкие абсансные приступы (менее 10 раз в день) и генерализованные тонико-клонические приступы являются ключевыми признаками в диагностике ЮАЭ (Guiwer J., Valenty М.Р., Bourazza A., Hirsch E., Loiseau P., 2003). Частота приступов абсансов при ЮАЭ значительно реже, чем при ДАЭнарушения сознания менее тяжелые. В дополнение к приступам абсансов, время от времени пациенты могут иметь тоникоклонические приступы и редко, миоклонические подергивания без выпадения полей зрения и чувствительных расстройств (Mattson., 2003).ЭЭГ-характеристика. ЭЭГ-данные могут вводить в заблуждение, поскольку для ранней ЮМЭ характерна 3-Гц-спайк-волновая активность, а классические 4 —Гц спайк-волновые разряды регистрируются позднее. Иногда встречаются и комплексы 5 Гц в сек (Aicardi J., 1996; Guiwer J., Valenty M.P., Bourazza A, Hirsch E., Loiseau P., 2003). По данным Wolf (1992), эпилептиформная активность при ЮАЭ незначительно отличается от эпиактивности при ДАЭ, однако частота пик-волновых комплексов быстрее, чем 3 Гц в сек и достигает 3,5−4 Гц в сек.Прогноз. Приступы часто персистируют годами, но обычно хорошо отвечают на терапию (Mattson., 2003).Эволюция. Случаи присоединения абсансов у пациентов, страдающих эпилепсией с изолированными генерализованными судорожными приступами с течением времени или в результате терапии карбамазепином, трактуются как трансформация в ЮАЭ (Мухин К. Ю, 1996; Мухин К. Ю., 2004).Изменения высших психических функций. Снижение интеллекта не характерно для ЮАЭ (Panayoiotopoulus С, 1994; Jans D., 1994), Юношеская миоклоническая эпилепсия (ЮМЭ) (синдром Янца).ЮМЭ включена Международной классификацией эпилепсии в раздел идиопатических форм. Впервые ЮМЭ описана Herpin в 1867 г. Новые научные данные об этой форме эпилепсии приведены в работах (Perunova N.Y., 2002; Karlovassitou A. et al. 2002; Genton P., Gelisse P., Drave C, 2003).Данная форма идиопатической генерализованной эпилепсии появляется чаще, чем диагностируется (Chabolla D. R, 2000; Andermann F, Bercovic S.F., 2001; Dreifuss F. E, Nordil D. R, 2001., Sengoku A., 2002; Noebels J.L., 2003; Wheless J.W., 2003).Этиология. Предполагается двухлокусная модель наследования (доминантно-рецессивная), доминантный ген локализован на коротком плече хромосомы 6 (Мухин К.Ю., 2004), Cossette Р. (2002) открыта мутация Ala322Asp на альфа-1 субъединице рецептора гамма-аминомасляной кислоты в единственной родословной с ЮМЭ. По данным (Norbi D.R., 2005) ЮМЭ-это гетерогенное заболевание, связанное с мутацией нескольких генов, включающих GABRA1 ген (OMIM 137 160) на хромосоме 5 q34-q35, CACNB4 ген (OMIM 601 949) на хромосоме 2q22-q23 и мутацию CLCN2 гена (OMIM 600 570) на хромосоме 3 q26. Возраст дебюта. Ювенильная миоклоническая эпилепсия возникает в возрасте, приближающемуся к пубератному (Genton Р., 2003). Пик заболеваемости приходится 12−14 лет, начало заболевания варьирует от 8 до 26 лет (Janz D., 1997). По данным (Dimova А., Trencevska O.K., 2002) у наблюдаемых ими пациентов средний возраст дебюта ЮМЭ отмечался в 18,9 лет.Клиника. Ведущий клинический признак ЮМЭ — миоклонические приступы билатеральные, единичные или повторные миоклонические подергивания, возникающие преимущественно, в руках (Janz D., 1997; Genton P., Gelisse P, Drave C., 2003; Blaiser DBourgeois., 2003). Миоклонические подергивания с тонико-клоническим приступами появляется у большинства пациентовабсансы — у одной трети больных (Janz D., 1997). ЭЭГ характеристика. Наиболее типичные ЭЭГпаттерны при ювенильной миоклонической эпилепсии — генерализованные билатеральные комплексы «спайк-волна» или «полиспайк — волна» с частотой 3−5 Гц (Panayotopolus C.P., et al., 1994; Genton et al., 1994). Иктальная и интериктальная ЭЭГ у нелеченых пациентов характеризуется генерализованными, часто нерегулярными спайк-волнами и полиспайк-волнами с последующей медленноволновой активностью высокой амплитуды. Такие волны не имеют фазовой корреляции между спайками и подергиваниями. (Wolf Р., 1992, Genton. Р., 2003; Wolf Р., 2004). Клинические и ЭЭГ-черты при ЮМЭ не имеют высокой специфичности. Установить отчетливое различие между миоклонической и другими синдромами идиопатических генерализованных эпилепсии достаточно сложно. Последние имеют начало или высокое преобладание в подростковом возрасте. Это относится и к ювенильной абсансной эпилепсии, эпилепсии с генерализованными тоникоклоническими приступами пробуждения (Wolf Р., 1992; OUer-Daurella L, Sorel., 1989).Прогноз. Прогноз ЮМЭ благоприятный. Около 85% пациентов с ЮМЭ имеют полный контроль приступов, большинство на монотерапии вальпроатами (Genton Р., Salas Puig et al., 1994). Однако, после постепенной отмены терапии после двз^сгодичного полного контроля приступов, более чем в 90% случаев миоклонические подергивания и ГТКП возобновляются (Delgado-Escueta AV, Enrile-Bacsal F. 1984).Эволюция. В единичных случаях пикнолептические абсансы в детстве, могут трансформироваться в ЮМЭ в юношеском возрасте (Мухин К.Ю., 2000). У обследованных 131 взрослых пациентов с диагнозом идиопатическая генерализованная эпилепсия (ИГЭ), для 60,61% установлена ЮМЭ. Трансформация клинических фенотипов с добавлением миоклонических приступов отмечена у 27,27%) с ДАЭ и у 3,03%) с ЮАЭ (Perunova N.Y., 2002). Терапия у пациентов с клинической трансформацией приступов не приводит к положительным результатам, в отличие от пациентов без клинической трансформации. Изменения высших психических функций. В сравнении с другими формами идиопатических генерализованных эпилепсии, ЮМЭ характеризуется преобладанием психологических и психиатрических проблем (Janz D, Christian W., 2000; Sonmez F et al., 2002). Согласно (Wolf P., 2004), интеллектуальные способности пациентов не страдают, но их индивидуальность, взгляды часто оказываются незрелыми. В 1957 г. Jans и Christian отметили, что у пациентов беспечность, гедонистическое отношение к жизни, высокое недоверие по рекомендациям лекарственной. терапии и изменению стиля жизни. Для таких пациентов характерно преобладание лобной дисфункции, и/или наличие психиатрических проблем у 26%, например, анорексии, невроза (Devinsky О, Gershengom J, Broun Е, Perrine К, Vazquez В, Luchiano D., 1997;Gelisse P, Genton P, Samuelian J. C, Thomas P, Bureau M. 2001). Тестированием высших психических функций у больных с ЮМЭ установлено: уровень вербального IQзрительная и устная память существенно не отличался от таковых у здоровыхпоказатели лобной и зрительно-пространственной функции ниже, чем у контрольной группы. Обнаружен негативное влияние болезни на когнитивные функции у пациентов с положительным семейным анамнезом и наличием абсансов (Sonmez F, Atacli D, Arpaci. В, Keskinkilic С, Eraclan A, Sari h, Atai Т., 2002).Эволюция симптоматических фокальных форм эпилепсии. Термин «парциальный», возникший в XIX столетии, обозначает конвульсивные приступы, охватывающие не все тело, а только часть его. (Wolf Р ., 2002). Термин «фокальный», описанный Horsley, применим ко всем приступам, исходящим из ограниченного локального источника. Предполагаемая новая классификация синдромов, позволит лучше понять семиологию приступов, а также роль функциональных анатомических подсистем иктогенеза фокальных и генерализованных приступов (Wolf Р., 2002).Среди фокальных форм эпилепсии 36−39% могут трансформироваться в фокальные формы иной локализации и тяжелые мультифокальные формы (Ohtahara S., Yamatogi Y., 1990).Симптоматическая лобная эпилепсия (СЛЭ). По Классификации эпилепсии и эпилептических синдромов (Нью-Дели, 1989) заболевание включено в раздел фокальных эпилепсии. При симптоматической лобной эпилепсииочаг патологической активности локализуется в лобных отделах коры. СЛЭ вторая по частоте фокальная форма эпилепсии.Этиология. Среди этиологических причин СЛЭ у обследованных 24 пациентов (45%) выявлены кортикальная дисплазия (16,3%), дисэмбропластические нейроэпителиальные опухоли (8,15%), родовая травма (15%)), сосудистые мальформации (3,7%), астроцитома (1,8%)) и инфекционные заболевания (1,8%) (Trottier S., Scarabin J-M., 2002).Клиника. Клиническая картина СЛЭ представлена различными видами полиморфных приступов (Trottier S., Scarabin J.M., 2003). Инициация приступов возникает из локальной эпилептогенной зоны коры мозга. Фокальные клонические моторные приступы являются результатом эпилептической активности в первичной моторной коретонические приступы берут начало из дополнительной моторной зоныи комплексные парциальные приступы возникают из орбитофронтальной, медиальной промежуточной, фронтополярной и дорсолатеральной областей (Jokeit Н, Schacher М., 2005). При СЛЭ описано 3 типа приступов: простые, сложные парциальныевторично-генерализованные судорожные приступы (Roger J et al., 1992; Мухин К. Ю., 2004). В последние годы доказано существование «традиционно генерализованных» видов приступов при СЛЭ: миоклонических, атипичных абсансов, пароксизмов падений (Andermann., 1994; Мухин К. Ю., 2002, Карлов В. А., 2005).ЭЭГ-характеристика. Многообразие эпилептических приступов при парциальных формах эпилепсии, в том числе, при лобной локализации очага, объясняют феноменом вторичной билатеральной синхронизации — билатеральным синхронным разрядом, исходящим из унилатерального фокуса коры (Tukel К., Jasper Н.Н., 1952; Holthausen 2000; Blume W.T., Ociera D., Kander V. 2001). По данным Cukiert (1999), вторичная билатеральная синхронизация (ВБС) — эпилептический паттерн, часто регистрируемый при локализации очага в верхних отделах лобной доли или в парасагиттальной области. Доказано распространение эпилептиформной активности из лобных долей на височные с возникновением лобно-височной эпилепсии (Bancaud et al. 1995).Изменение высших психических функций. При длительном течении заболевания у детей старшего возраста и подростков нарастает тугоподвижность, замедленность мыслительных процессов, лобная психика. Возраст дебюта лобной эпилепсии оказывает влияние на частоту и специфичность дефицита лобных областей мозга (Upton D., Thomson P.J.1997). Выделены 3 варианта психопатологических изменений при СЛЭ: дементный, мориоподобный, апатоабулический (Dreifuss 1992). По данным (Вхпег С, 2002) пациенты с СЛЭ при выполнении тестов в течение определенного промежутка времени демонстрировали дефицит внимания и снижение скорости психомоторных реакций. Симптоматическая височная эпилепсия (СВЭ). Согласно определению, данному Международной классификацией эпилепсии 1989, симптоматическая височная эпилепсия,(СВЭ) — парциальная форма эпилепсии с известной этиологией и верифицированными морфологическими нарушениями в пределах височной доли. Височные эпилепсии — самые распространенные формы среди симптоматических парциальных форм эпилепсии — составляют 60% (Manford М. et al. 1992).Этиология. Гистопатологические исследования у пациентов с СВЭ в 70% случаев обнаружили гиппокампальный склероз (Babb T.L., Brown W.J., 1987). Среди пациентов, подвергшихся оперативному лечению у 74,3% диагностированы опухоли — ганглиоглиома у 23%, астроцитома, олигодендроглиома и ганглиоглиома — у 29,4%), астроцитома (22%)), сосудистые мальформации и сосудистые опухоли — у 18,8%) — другая патология, включающая кортикальную дисплазию, гамартомы, туберозный склероз отмечены у 6,9%" (Тгеуег V., 2000; H.J.Weiser, Ortega М, Friedman А, Yonekawa., 2002; Weiser H.J., 2003).Клиника. Клиническая картина височной эпилепсии зависит от возраста пациентов. У детей первых 3 лет жизни невозможно идентифицировать характер ауры, т. е. четко выраженная аура отсутствует. (Wyllie Е. et al., 1993; Bourgeous В., 1998). У детей в раннем возрасте характерны моторные приступы — клонические, тонические, версивные, психомоторныереже психосенсорные приступы (Brockhaus Д., Elge С, 1995; Bourgeois В., 1998; Морозова М. А, Калинина Л. В., 2003). У подростков психомоторные приступы характеризуются прерыванием основной активностипсихосенсорные приступы доминируют над психомоторными. (Темин П.А., Никанорова М. Ю. 1999; Морозова М. А, Калинина Л. В., 2003). С возрастом височные приступы трансформируются с тенденцией к генерализации (Мякотных B.C., 1980; Величко М. А., 1999).По данным Мякотных B.C. (1980), наблюдавшего в катамнезе в течение 6−15 лет 151 больного, височная эпилепсия наибольшей развернутости и разнообразия приступов достигает в сроки 5−15 лет от начала заболевания. Затем клиническая картина эпилепсии теряет типично височные черты, сохраняя признаки фокальности.ЭЭГхарактеристика. Межприступая скальповая ЭЭГ обычно показывает фокальные медленные ритмические острые волны или комплексы острая-медленная волна, с максимумом в основных передних височных электродах (Malmgren К., 2005.) Иногда на скальповом уровне записывается только медленноволновая часть или ЭЭГ может быть в пределах нормы (Карлов В.А., Овнатанов Б. С, 1987; Malmgren К., 2005.) Приступная ЭЭГ обычно показывает конгруентное увеличение латерализованных передних височных острых тета-ритмов (Wieser H.G., EngelJ., 1993; Wieser H.G., 2004). .Прогноз. Прогноз СВЭ напрямую зависит от характера поражения головного мозга и всегда серьезен (Wieser H.G., 2000; Oxbury J., Polkey С, Duchowny М, 2000). Во многих случаях сложные парциальные приступы возобновляются после «периода затишья" — у пациентов развивается фармакорезистентная эпилепсия (Wieser H.G., Engel J. 1993; Wieser H. G, 2004).Эволюция. По данным Величко М. А. (1999), у 70% детей тип приступов сохранялся в течение заболевания. Клинические черты приступов могли изменяться с возрастом, что связано с длительностью заболевания. К простым и сложным фокальным приступам присоединялись вторично — генерализованные, а ко вторично-генерализованным сложные фокальные. В случае дебюта височной эпилепсии после 5-летнего возраста нефебрильные спонтанные сложные фокальные приступы становятся вторично-генерализованными (Wieser H.G., Engel J., 1993; Wieser H.G., 2004).Изл1енения высших психических функций. Работы по изучению высших психических функций свидетельствуют о сходном характере когнитивного дефицита у детей и взрослых (Gadian D. G 1996, Szabo, А и соавт., 1998) Отмечена возможность компенсации нарушенных высших психических функций за счет здоровой гемисферы, если заболевание начинается в детском возрасте (Jokeit Н и соавт. 1996).У пациентов с эпилептиформной активностью в левой височной области и низким уровнем серотонина и многоатомных ненасыш-енных жирных кислот в крови установлена психопатологическая структура шизофреноподобных психозов (Golubcov О., Ivanov N с соавт., 1998). По данным этих авторов у 36 человек с шизофреноподобными психозами выявлены галлюцинаторный параноид у 12 человек, галлюцинации у 8 пациентов, острый параноид у 3 человек, ступор и аффективный параноид у 3 человек соответственнно. Симптомы депрессии были определены при дисфорическом психозе у 14 пациентов, парафрения у 2 человек. Пациенты с длительным течением височной эпилепсии (более 30 лет) хуже выполняли тесты на уровень интеллекта, чем больные, страдающие эпилепсией более короткое время (Jokeit Н., Ebner А., 2002). По данным исследований (Ехпег С, Boucsein К, Lange С, 2002) пациенты с СВЭ страдали амнезией на недавние события. Симптоматическая затылочная эпилепсия (СЗЭ). Затылочная эпилепсия включена международной классификацией эпилепсии в раздел фокальных криптогенных или симптоматических эпилепсии, связанных с локализацией эпилептогенного очага в затылочной доле. СЗЭ — это фокальная форма эпилепсии с локализацией эпилептогенного очага в затылочной доле и известной этиологией заболевания.Этиология. Наиболее частые причины СЗЭ: кортикальные дисплазии, затылочная алигирия, окципитальные кальцификаты, сосудистые аномалии (синдром Штурге-Вебера), MELAS-синдром, нейроинфекции (Salanova V., Andermann F., Oliveier A. 1992; Sveinbjomsdottir S., Duncan J.S., 1993).Клиника. Клинические симптомы при СЗЭ характеризуются зрительными нарушениями. Это пароксизмальный амавроз, нарушение полей зрения, простые зрительные галлюцинации, моргание, девиация головы и глаз в контрлатеральную эпилептическому фокусу сторону (Salanova V., Andermann F., Oliveier A. 1992; Williamson P.D., 1994).ЭЭГ характеристика. По данным (Salanova V., 1992., Williamson P.D., 1992; Kachane 2002), у части больных ЭЭГ с использованием скальповых электродов не имеет достаточной информации. Иктальная ЭЭГ характеризуется появлением низкочастотных волн регионально в затылочных или затылочно-височных областях коры с дальнейшим исчезновением данных волн и переходом их в диффузные комплексы острая — медленная волна (Luders Н.О., Noachtar S. 2001) Прогноз. Прогноз СЗЭ напрямую зависит от структурного дефекта головного мозга, определяюш-его положительный ответ на терапию или развитие фармакорезистентности. Кортикальная резекция дефекта затылочной области позволяет добиться ремиссии в 50−88% случаев (Salanova V., Andermann F., Oliveier A. 1992; Williamson P.D., 1994).Эволюция. Распространение эпилептиформной активности из затылочной коры кпереди нередко приводит к развитию тяжелой лобной эпилепсии (Holthausen, 2002). В начальную стадию приступов вовлечена зрительная кора, затем присоединяются билатеральные тонические спазмы и приступы падений. Иктальное распространение на лобные отделы достаточно частое при СЗЭ (Jokeit Н., Schacher М., 2005). Эпилептиформная активность может распространиться на латеральные отделы височной доли, в результате у пациентов возникают сложные слуховые галлюцинации (Williamson P.D., 1994). При переходе эпилептиформной активности на медиальные отделы височной доли возникают симптомы, характерные для височной эпилепсии — эпигастральная аура, ороалиментарные и кистевые автоматизмы (Sveinbjomsdottir S., Duncan J.S., 1993; Williamson P.D., 1994).Изменения высших психических функций. Когнитивный дефицит при СЗЭ возможен, особенно, при сочетанном поражении соседних областей. Выраженность изменений ВПФ зависит от распространения эпилептиформной активности на другие отделы коры, так при сочетанном повреждении теменной области возникает вербальная агнозия, конструктивные расстройства, апраксия, дефицит в выполнении невербальных тестов (Sands S., Van Gorp W.G., Finlay J.L., 2000).Влияние антиэпилептической терапии на течение эпилепсии. Барбитураты вызывают повышенный риск когнитивных нарушений и нарушение поведения у детей с предшествуюш, ими интеллектуальными проблемами, а также у пациентов с органическим поражением головного мозга, со сложными фокальными приступами, височной и лобной формами эпилепсии (Harbord M.G., 2000). Однако, в этих случаях особенно трудно определить вклад барбитуратов в развитие поведенческих и когнитивных нарушений в связи с тем, что контакт врача с пациентами этой группы затруднентрудно сделать вывод о том, являются ли выявленные нарушения медикаментозными осложнениями терапии или свидетельствуют об ухудшении течения заболеванияповеденческие и когнитивные нарушения при приеме барбитуратов в большинстве случаев возникают при терапевтической дозе препарата и при нормальной концентрации препарата в крови, они могут отсутствовать в начале терапии и постепенно развиваться в процессе продолжения приема барбитуратов. По данным Пылаевой О. А., 2005., терапевтический ответ зарегистрирован только у 26 из 89 (30%±9,45%) больных при монотерапии барбитуратами, что значительно ниже, чем при приеме препаратов других групп в виде монотерапии (вальпроаты, карбамазепин). Кроме того, в 75% случаев улучшение состояния пациентов на фоне приема барбитуратов было временным, в дальнейшем частота приступов вновь увеличивалась. Медикаментозные осложнения лечения барбитуратами включали: выраженные и стойкие когнитивные нарушения, нарушения поведения и требовали отмены терапии в связи с ухудшением качества жизни пациентов. Побочные эффекты выявлялись у 56% пациентов при монотерапии, при политерапии — у 70%).Влияние карбамазепина на частоту фокальных и вторичногенерализованных приступов, а так же первично-генерализованных тоникоклонических приступов у взрослых и детей примерно схожие (Porter R.J., 1987, Dodson W.E., 1987., Brodie M.J. et al., 1995), применяли карбамазепин и ламиктал у взрослых пациентов с впервые диагностированной эпилепсией. Полной ремиссии приступов удалось добиться у 38% больных, получавших карбамазепин и у 39% больных, получавших ламотриджин в монотерапии. Bonduelle М. et al., 1964, применяли препараты группы карбамазепина у детей и взрослых больных с эпилепсией в политерапии, у 26%) больных наступила клиническая ремиссия, у 25%) приступы стали очень редкими, а у 18% количество приступов сократилось более чем в 2 раза. Так же, у половины пациентов отмечались улучшения в поведенческой сфере и настроения. Однако в эволюционном плане исключительно важно разделять группы взрослых пациентов и детей в вопросе аггравации приступов. По данным многих исследователей у детей и подростков манифестируют возрастзависимые генерализованные эпилепсии, такие как абсансные и миоклонические. При применении карбамазепина вторичногенерализованные приступы могут резко учащаться либо появляться de novo. У взрослых пациентов аггравация приступов так же возможна, но реже, чем у детей, в виде учащения вторично-генерализованных приступов или появлени диалептических приступов de novo (Parker A.P.J, et al., 1998, Sachedeo R.C. et al., 1998, So E.L. et al., 1994, Liporance J.D. et al., 1994).Вальпраты (депакин) (2%), клоназепам, карбамазепин (11%), этосуксимид (13%), ламиктал (2%), могут вызывать нарушение настроения раздражительность, дозозависимый седативный эффект, напрямую связанный с такими ВПФ как память, внимание, мышление, скорость реакции у детей во время лечения, даже на фоне терапевтической концентрации препаратов в крови. В сочетании вальпроевой кислотой с вигабатрином седативный эффект возникал у 9%— у 10% детей (Verrotti А. etal., 1999).Исследование о влиянии ламиктала провел Duchowny М. et al., 1999. Из 84 детей с фокальными эпилепсиями, получавших ламиктал в комбинированной терапии, у 44% больных количество приступов сократилось в 2 раза и более. Eriksson A.S. et al., 1998, наблюдая 41 ребёнка с генерализованными приступами, показали сокращение более чем на 50%) количества приступов у 47% больных с тонико-клоническими приступами, у 55% с атоническими приступами и у 62% с тоническими приступами. Motte J. et al., 1997, показали значительное сокращение количества приступов у 34% больных с синдромом Леннокса-Гасто при применении ламиктала в комбинированной терапии. В исследовании Bhaumik S. et al., 1997, наблюдались 25 пациентов с эпилепсией, получавших ламиктала, 10 из которых препарат был назначен в монотерапии. У 36% больных наблюдалось снижение частоты приступов более чем в 2 раза. В исследовании Каминов Л. с соавт., 2003, ламиктал применялся у пациентов старше 16 лет в монотерапии, у 38% больных количество приступов сократилось более чем на 50%, а у 23% наблюдалась ремиссия. Аллергические реакции во всех случаях наблюдались у детей, полз^ающих ламиктал в сочетании с вальпроатами, в период титрации. У 5 пациентов ламиктал был отменен, проводилась терапия антигистаминными препаратами, у 2 пациентов доза была снижена и прием препарата продолжен на фоне антигистаминной терапии (Guberman А.Н. et al., 1999, Faught Е. et al., 1999).Эффективность топамакса была исследована в двойном-слепом мультицентровом плацебо-контролируемом 16-месячном в лечении рефрактерной фокальной с/без вторичной генерализации приступов у детей до 16 лет под руководством Elterman R.D., 1999, 41 пациент получал топамакс. У 39% больных наблюдалось урежение приступов более чем на 50%, а у 17% - более чем на 75%. В данном исследовании всего у 69%) пациентов наблюдалось улучшение клинической картины эпилепсии. Но при дальнейшем наблюдении за пациентами в течение 6 месяцев сокращение числа приступов более чем на 50%, более чем на 75% и на 100% наблюдалось у 64%, 40%) и 14% больных соответственно. Таким образом, при более длительном применении топамакса эффективность его возрастала. Аггравация приступов при приёме топамакса встречаются редко, и не рассматриваются как истинная фармакодинамическая аггравация (Hirsch Е. et al., 2003).ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1 Структура изучаемой группы больных. Работа выполнена на кафедре нервных болезней педиатрического факультета ГОУ ВПО Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Российского государственного медицинского университета Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (зав. кафедрой профессор, д.м.н. Петрухин А. С) на базе отделения психоневрологии Научно-практического центра медицинской помоиди детям с пороками развития черепно-лицевой области и врожденными заболеваниями нервной системы (директор-профессор, д.м.н.Притыко А.Г.) и отделении психоневрологии старшего возраста Республиканской детсткой клинической больницы МЗ РФ (главный врачпрофессор, д.м.н. Ваганов Н. Н).Обследовано 170 пациентов в возрасте от 3 лет до 18 лет. Из них с симптоматической фокальной лобной эпилепсией 56 человек (36 мальчиков (64,3%) и 20 девочек (35,7%). Критериями отбора пациентов с СЛЭ явились наличие моторных приступов тонического и клонического характера, диалептических, версивных приступов с иктальными разрядами, исходящими из лобных отделов полушарий по данным ЭЭГ. С височно-долевой формой наблюдалось 62 пациента -35 мальчиков (56,45%), 27 девочек (43,5%). Главными критериями отбора в данную группу являлись иктальная картина ЭЭГ, клиническая картина заболевания и структурные изменения при использовании нейровизуализации (МРТ) с прицельным исследованием височной доли мозга. С затылочной формой наблюдалось 16 человек — 6 мальчиков (37,5%), 3 девочки (18,75%). Критериями отбора являлись наличие у пациентов приступов со зрительными, глазодвигательными нарушениями и наличием на ЭЭГ эпилептиформной активности в затылочных или затылочновисочных отведениях интериктально или иктально. с симптоматической генерализованной эпилепсией (синдром ЛениоксаГасто) наблюдалось 10 пациентов, из них 7 мальчиков (70%), 3 девочки (30%).С идиопатическими генерализованными формами эпилепсии наблюдалось 26 человек, из них с детской абсансной эпилепсией 15 детей — 7 мальчиков (46,6%)), 8 девочек (53,3%). Критериями отбора пациентов с ДАЭ являлись: начало заболевания в возрастном интервале от 3 до 10 лет, наличие, преимущественно, простых абсансов, специфический характер ЭЭГ с генерализованной спайк-волновой активностью 3 Гц. С юношеской абсансной эпилепсией наблюдалось 6 человек — 4 мальчика (66,7%), 2 девочки (33,3%)). Главным критерием отбора в группу с ЮАЭ являлось наличие простых абсансов, сопровождающихся генерализованной спайк-волновой активностью 3,5−5 Гц. ГСП, указанные в определении ILAE могли отсутствовать. С юношеской миоклонической эпилепсией наблюдалось 5 пациентов (19,3%)) 1 мальчик (20%о), 4 девочки (80%). Критериями отбора ЮМЭ являлись сочетание у пациентов двух или нескольких видов генерализованных приступов в различных соотношениях (миоклонических приступов, ГСП, абсансов), сопровождающихся на ЭЭГ генерализованной быстрой пик-полипик-волновой активностью. Сроки наблюдения составили от 1 года до 4 лет.2.2 Методы исследования.2.2.1. Метод клинического исследования. Включал в себя сбор анамнеза и описание настоящего состояния. При сборе анамнеза уделялось внимание течению беременности и родов, состоянию ребенка после родов, выяснялись точное время и детальное описание характера первого, а также кинематика последующих приступов, их частота, влияние на них антиэпилептических препаратов, зависимость от времени суток, изменение электроэнцефалографической картины. Для точной регистрации данных родители пациентов вели таблицу учета приступов, в котором ежедневно отмечалась частота, характер и время возникновения приступов. Описание status praesents включало анализ соматического и неврологического статуса, выявление динамики в течении эпилепсии.2.2.2. Методы электроэнцефалографии. Включили в себя стандартную методику компьютерной ЭЭГ, ЭЭГмониторинг, видео-ЭЭГ-монитоинг. Регистрация ЭЭГ по стандартной методике представляла собой непрерывную запись биопотенциалов мозга продолжительностью 15 минут с обязательным применением функциональных проб (открывание глаз, фотостимуляция).Гипервентилляция проводилась, как правило, у детей старше 3 лет при адекватном поведении. При исследовании использовалась международная система отведений ЭЭГ «10−20» в монополярном и биполярном отведенииях. Осуществлялась при помощи «чашечковых электодов» на 19-канальном компьютерном электроэнцефалографе «Энцефалан 131-М» (производство «Медиком ЛТД», г. Таганрог). Исследование проводилось каждые 2−4 месяца пациентам с криптогенными, симптоматическими и идиопатическими формами эпилепсии в зависимости от тяжести заболевания. Особое внимание уделялось проведению гипервентилляции при ДАЭ, фотостимуляции при ЮАЭ и депривации сна и фотостимуляции при юмэ. Метод ЭЭГ-видео-мониторирования применялся для пролонгированной записи биопотенциалов головного мозга с целью детального изучения характера ЭЭГ бодрствования и сна, ЭЭГ-паттернов эпилептических приступов, для дифференциальной диагностики между клинически достоверными эпилептическими приступами и событиями неэпилептической природы как физиологическими (доброкачественные миоклонии сна при засыпании, изменения ритма и частота дыхания во сне, потягивания, зевота, реакция испуга), так и патологическими-крампи, ночные тонические спазмы, неврозоподобные тики, эссенциальный миоклонус. Продолжительность исследования колебалась в разных случаях от 40 минут до 12 часов (при проведении мониторирования ночного сна). Как и при стандартной методике ЭЭГ применялась международная система отведений «10−20» в монополярном и биполярном вариантах. Метод ЭЭГ-видеомониторинга использовался при продолжительной непрерывной регистрации ЭЭГ и видео-записи пациента. Исследование выполнялось на аппаратуре BMS1 5000 и BMS1 6000 (фирмы «Nicolet», США). ЭЭГ регистрировалась при помощи 32-канального компьютерного электроэнцефалографа с использованием 19 каналов по международной системе отведений «10−20». Видеосъемка проводилась двумя камерами дневного и ночного видения. Электроэнцефалограмма и видеоизображение синхронизировались при помощи компьютера на экране монитора. Зарегистрированные ЭЭГ и видео-данные фиксировались на видео-кассетах и жестких дисках компьютеров. Компьютерные программы обнаружения спайков, разрядов медленных волн, превышающих по амплитуде фоновую запись, программы фиксации событий родителями и медицинским персоналом давали возможность детально проанализировать информацию, зарегистрированную при исследовании. Всего было проведено 90 исследований у 30 пациентов с симтоматической лобно-долевой эпилепсией, у 36 с височной, у 4 больных с затылочной эпилепсией, у 20 пациентов с идиопатическими формами эпилепсии.2.2.3. Нейрорадиологические методы исследования. Большинству пациентов проводились МРТ/КТ-исследование головного мозга. Наиболее часто при всех формах симптоматических эпилепсии выявлялись пороки развития головного мозга, посттравматические порэнцефалические кисты, сосудистые мальформации, последствия тяжелой черепно-мозговой травмы, ОНМК, последствия перенесенной нейроинфекции. Мелкие кисты при криптогенных и идиопатических формах являлись случайными находками. Динамическое наблюдение за больными осуществлялось как амбулаторно, так и стационарно. Амбулаторное обследование проводилось каждые 1−2 месяца, стационарное каждые 4−8 месяцев в зависимости от тяжести заболевания.2.2.4. Нейропсихологическое исследование. Особое внимание уделялось слухо-речевой памяти, вниманию и мышлению как основам когнитивной деятельности. Изучение слухо-речевой памяти проводилось с помош-ью методики А. Р. Лурия «Заучивание 10 слов»: дом, лес, стол, звон, ночь, пирог, игла, брат, крест, кот или при запоминании первых 6 слов (Лурия А.Р., 1997; Лурия А. Р., 2000). Больному предъявлялся слуховой образец группы слов, который он пытался запомнить и повторить в течение 5 попыток. Для наиболее наглядного отображения мнестических процессов производилось построение «кривой памяти» для каждого конкретного больного. Проводилась проба на запоминание фраз: 'В саду за высоким забором росли яблоки', 'На опушке леса охотник убил волка' с непосредственным воспроизведением и после гомогенной интерференции (после произнесения второй фразы) (Хомская Е.Д., 1994). Далее оценивалось запоминание указанных 10 (6) слов и фраз после гетерогенной интерференции (т.е. дальнейшего проведении нейропсихологического тестирования, не связанного с исследованием слухо-речевой памяти).Производилась оценка запоминания рассказа («Лев и мышь», «Умная ворона», «Хитрая лиса», «Галка и голуби»).Внимание оценивалось в процессе проведения нейропсихологических проб, а также с помощью специальных тестов: на произвольное внимание (при последовательном прослеживании ряда чисел, букв, предметов исследовался объём внимания, скорость, подвижность и утомляемостьпри поиске нужного ряда или отдельного элемента ряда по картинкам с недостающими элементами исследуется концентрация вниманияпри поиске заданной картинки среди ряда других), на непроизвольное внимание и на произвольное внимание (при выполнении словесных инструкций).Мышление оценивалось по двум категориям: наглядно-образное мышление (конструирование предметов, понимание сюжетных картинок) и вербально-логическое мышление (понимание рассказа, решение арифметических задач, подбор противоположных понятий: тёплый-…, большой-…).Методы статистического анализа полученных данных. Статистический анализ данных выполнен с применением пакета Statistica for Windows 5.0. Для определения статистической достоверности результатов высчитывалось значение² и достоверным считались различия при уровне значимости р<0,05.

Выводы:

1.Определена трансформация симптоматических и идиопатических эпилепсий в детском и подростковом возрастах: для симптоматических фокальных эпилепсий характерно видоизменение типов приступов, для идиопатических генерализованных эпилепсий и ранних злокачественных энцефалопатий — эволюция самих форм эпилепсий.

2. Выявлены различия процесса трансформации эпилепсии у детей и подростков: у детей — эволюция ранних эпилептических энцефалопатий и симптоматических фокальных эпилепсий, у подростков — эволюция идиопатических генерализованных и симптоматических фокальных эпилепсий.

3. Выявлены факторы (антиэпилептическая терапия, генетический фактор), влияющие на эпилептический процесс трансформации приступов в детском и подростковом возрасте.

4. Выявлено, что трудности в достижении ремиссии наблюдаются чаще у пациентов, с эволюцией идиопатических генерализованных и симптоматических фокальных форм эпилепсии.

5. Исследована возрастная эффективность антиэпилептических препаратов: показана низкая эффективность «старых», высокая эффективность базовых и новых антиэпилептических препаратов, причём эффективность топирамата увеличивается с возрастом по критерию «ремиссия».

Практические рекомендации:

1. Необходимо учитывать факторы, ассоциированные с процессом трансформации приступов и эволюции эпилепсии.

2. Пациенты с эпилепсией должны проходить динамическое электроэнцефалографическое обследование с целью своевременной коррекции антиэпилептической терапии.

3. К обязательным результатам электроэнцефалографического обследования следует отнести данные о наличии или отсутствии региональной эпилептиформной активностиданные о миграции эпилептиформной активностиналичии или отсутствии феномена ВБС при симптоматических фокальных эпилепсиях для прогнозирования течения самого заболевания и эффективности проводимой антиэпилептической терапии.

4. Динамическое наблюдение и тестирование высших психических функций у пациентов с эпилепсией позволяет своевременную коррекцию антиэпилептической терапии.

5. Антиэпилептическая терапия должна назначаться с учетом возрастной эффективности препаратов (бензодиазепины, вальпроаты, топирамат).

6. Необходима своевременная коррекция побочных эффектов антиэпилептической терапии (постепенная отмена антиэпилептической терапии, назначение симптоматической терапии).

Список принятых сокращений.

1. ВГП — вторично-генерализованные приступы.

2. ВБС — вторичная билатеральная синхронизация.

3. ГТКС— генерализованные тонико-клонические судороги.

4. ДАЭ — детская абсансная эпилепсия.

5. ДМЭ — доброкачественная миоклоническая эпилепсия.

6. ДНЭ — доброкачественная неонатальная эпилепсия.

7. ИГЭ — идиопатические генерализованные эпилепсии.

8. СВЭ — симптоматическая височная эпилепсия.

9. СЗЭ — симптоматическая затылочная эпилепсия.

10. СЛЭ — симптоматическая лобная эпилепсия.

11.СПЭ — симптоматическая парциальная эпилепсия.

12.ЮАЭ — ювенильная абсансная эпилепсия.

13.ЮМЭ — ювенильная миоклоническая эпилепсия.

14.DNAДНК-дезоксирибонуклеиноая кислота.

15. NAAN-ацетил-аспартат.

16.NMDAТТ-метил-0-аспартат.

17.GABA — гамма-аминомасляномасляная кислота.

18. RNA — рибонуклеиновая кислота.