Новые аспекты реакций уреидоалкилирования мочевин и их аналогов

Одной из важнейших задач современной органической и медицинской химии является создание лекарственных средств направленного действия, включая энантиомерно чистые препараты. В связи с возрастающим количеством катастроф различного генеза в последние годы на одно из первых мест выдвигается проблема создания новых, более эффективных психотропных препаратов. В 70-х годах прошлого века в лаборатории азотсодержащих соединений ИОХ РАН было установлено, что бициклические бисмочевины октанового ряда (гликольурилы) являются новым, очень перспективным классом нейротропно активных веществ. Важным достоинством гликольурилов является сочетание высокой эффективности, низкой токсичности и простоты синтеза. Одно из соединений этого класса — «Мебикар» (2,4,6,8-тетраметил-2,4,6,8-тетрааза-бицикло[3.3.0]октан-3,7-дион) — было внедрено в медицинскую практику в качестве дневного транквилизатора, который имеет существенные преимущества перед транквилизаторами других классов. В последние годы в ряду производных гликольурилов выявлены соединения с другими видами активности — седативной, ноотропной, антигипоксической. Среди предшественников гликольурилов — производных 4,5-дигидроксиимидазолидин-2-онов (ДГИ), их аналогов (производных имидазолидин-2,4-дионов) — также выявлены биологически активные соединения, например, противосудорожный препарат дифенин. Кроме того, производные гликольурилов, ДГИ и имидазолидин-2-она, а также конденсированные полициклические системы, включающие фрагменты мочевин, запатентованы как огнестойкие материалы, аппретирующие, дезинфицирующие и отбеливающие агенты, стабилизаторы полимеров, гербициды, стимуляторы роста. Поэтому синтез и исследование свойств новых производных гликольурилов, их предшественников и аналогов сохраняет высокую актуальность. В основе синтеза перечисленных соединений лежат реакции уреидоалкилирования. Так, например, производные гликольурилов получают а-уреидоалкилированием мочевин 4,5-дигидроксиимидазолидин-2-онами. И хотя опубликовано довольно много работ, посвященных синтезу гликольурилов, систематические исследования этой реакции не проводились. Практически не исследовано а-уреидоалкилирование аналогов мочевин.

Целью работы является выявление новых аспектов уреидоалкилирования мочевин и их аналогов на основе углубленного систематического исследования их реакций с глиоксалем, ДГИ, 4,5-дигидроксиимидазолидин-2-тионами (ДГИТ) и Ы-(гидроксиметил)гликольурилами.

В связи с этим в работе предусматривалось решение следующих основных задач:

1. Исследование особенности реакций мочевин с глиоксалем в различных гидратированных формах.

2. Разработка общих методов синтеза неизвестных ранее производных гликольурилов различного типа замещения на основе систематического изучения уреидоалкилирования при взаимодействии 1,1,2,2-тетрагидроксиэтана и ДГИ с 1-алкили 1,3-диалкилмочевинами, в том числе, содержащими функциональные группы в составе заместителей.

3. Разработка методов направленного синтеза новых производных 4,5-дизамещенных имидазолидин-2-онов и новых типов бициклических бисмочевин на основе а-уреидоалкилирования мочевин и их аналогов с использованием в качестве уреидоалкилирующих реагентов производных 4,5-дигидроксиимидазолидин-2-онов.

4. Разработка методов получения новых полициклических конденсированных систем а-уреидоалкилированием симметрично и несимметрично замещенных мочевин гидроксиметильными производными гликольурилов.

5. Исследование физико-химических свойств синтезированных соединений и выявление веществ, способных кристаллизоваться в виде конгломератов, а также проведение энантиомерного анализа полученных рацематов методом ВЭЖХ на хиральных фазах. Оценка биологической активности отдельных представителей полученных веществ.

В результате проведенных исследований выявлены новые особенности уреидоалкилирования в реакциях 1,3-диалкилмочевин с 1,1,2,2-тетрагидроксиэтаном и 2,2'-би (4,5-дигидрокси-1,3-диоксоланом), что позволило синтезировать не описанные ранее 4,5-дигидроксиимидазолидин-2-оны и первые представители новой бисбициклической системы — 3,3'-би (2,4-диокса-6,8-диазабицикло[3.3.0]октан-7-она).

Впервые осуществлено систематическое исследование а-уреидоалкилирования мочевин различного типа и их аналогов (тиосемикарбазида и аминогуанидина) с использованием в качестве а-уреидоалкилирующих реагентов 4,5-дигидроксиимидазолидин-2-онов (тионов) и Лг-(гидроксиметил)гликольурилов в условиях кислотного катализа, и выявлены новые аспекты протекания этой реакции.

Установлено, что а-уреидоалкилирование 1-алкилмочевин 1,3-диметил-4,5-дигидроксиимидазолидин-2-онами, кроме образования соответствующих производных 2,4,6-триалкилгликольурилов, приводит к 4,5-ди (3-алкилуреидо)имидазолидин-2-онам, причем последнее направление реакции становится единственным в случае 1-алкилмочевин с объемными заместителями, а также при введении в реакцию 1,17 диалкилмочевин. Впервые в результате взаимодействия ДГИ с имидазолидин-2-оном получены новые гетероциклические системы — ансамбли 3-х имидазолидиновых колец.

Показано, что в результате а-уреидоалкилирования тиосемикарбазида и аминогуанидина с использованием в качестве уреидоалкилирующих реагентов 1,3-Нг-, 1-А1ки 1,3-А1к2−4,5-дигидроксиимидазолидин-2-онов (тионов) образуются не описанные ранее производные 4,5-дизамещенных имидазолидин-2-онов — 4,5-ди (тиосемикарбазидо, 3-аминогуанидино))имидазолидин-2-оны (тионы) — и новые типы бициклических бисмочевин — 3-тиоксо-5,7-А1кг-пергидроимидазо[4,5-е][1,2,4]триазин-6-оны и 5,7-Нг (А1кг)-пергидроимидазо[4,5-е][1,2,4]триазин-3,6-дитионыа также 4-гуанидинимино-1,3-А1к2-имидазолидин-2-оны (тионы). В ходе исследования найдены условия направленного синтеза этих соединений, предложен механизм обнаруженных реакций.

При исследовании уреидоалкилирования 1-алкили 1-алкил-З-метилмочевин с участием 1,1,2,2-тетрагидроксиэтана выявлена региоселективность их взаимодействия. Предложен механизм исследованных реакций, который частично подтвержден методами квантовой химии и некоторыми экспериментальными результатами.

Показано, что при а-уреидоалкилировании уреидоспиртов 1,3-Нг, 1,3-Мег, 1,3-Е12−4,5-дигидроксиимидазолидин-2-онами выходы соответствующих гликольурилов уменьшаются как при переходе от 1,3-Нгк 1,3-Меги 1,3-Е1г-4,5-дигидроксиимидазолидин-2-онам, так и при удлинении гидроксиалкильной цепи в используемых уреидоспиртах.

Выявлено, что для получения различным образом замещенных № (гидроксиметил)гликольурилов наиболее эффективным реагентом является метанольный раствор полуформаля. Обнаружена регионаправленность взаимодействия 2-Ви'- и 2-с-СбН п-гликольурилов с формальдегидом, приводящего к 4,6-ди (гидроксиметил)-производным. Установлено, что гидроксиметилирование 2,4- и 2,6-диалкилгликольурилов протекает региоселективно при стехиометрическом соотношении гликольурил — полуформаль, что позволяет получать монои ди (гидроксиметил)гликольурилы.

Впервые исследовано а-уреидоалкилирование 1,1- и 1,3-диметилмочевин с использованием Аг-(гидроксиметил)гликольурилов в качестве уреидоалкилирующих реагентов, и синтезирован ряд ранее неизвестных полициклических конденсированных систем.

Изучены процессы кристаллизации синтезированных соединений, и с помощью РСА выявлены новые конгломераты: 2-(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)-2,4,6,8-тетраазабицикло-[3.3.0]октан-3,7-дион и 1,3-диметил-4,5-ди (3-аминогуанидино)-имидазолидин-2-он дигидрохлорид дигидрат. Энантиомеры последнего выделены в индивидуальном состоянии и охарактеризованы углами вращения плоскости поляризации света.

С помощью ВЭЖХ на хиральных фазах впервые показана принципиальная возможность проведения энантиомерного анализа рацематов синтезированных рацемических соединений.

Представители основных типов синтезированных соединений переданы в Институт Технической Химии УрО РАН и Естественнонаучный Институт при Пермском Государственном Университете для изучения токсичности, нейротропной активности, а также противомикробной активности. Выявлено, что исследованные вещества являются относительно безвредными или практически нетоксичными, и среди них обнаружены структуры, обладающие антигипоксической (3,3'-би (6,8-диэтил-2,4-диокса-6,8-диазабицикло-[3.3.0]октан-7-он), анксиолитической (1,3-Ме2−4,5-ди (2-оксоимидазолидин-1-ил)имидазолидин-2-он) активностями и седативным действием (2-(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)гликольурил). Исследована психотропная активность энантиомеров «Альбикара» и показано, что психотропную активность проявляет только один из энантиомеров. 1-(2-Гидрокси-1,1-диметилэтил)мочевина, 1-этил-4,5ди (тиосемикарбазидо)имидазолидин-2-он, 2-(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)гликольурил, 4-гуанидинимино-1,3-диметилимидазолидин-2-он, 1,3-диэтил-4,5-ди (аминогуанидино)имидазолидин-2-он и 2,8-ди (гидроксиметил)-4,6-диметилгликольурил проявили избирательное противомикробное действие, оказывая бактериостатический эффект в отношении грамположительной микрофлоры.

Исследования в этой области химии были поддержаны грантом РФФИ № 02−333 257, РФФИ MAC № 03−03−6 532, программами фундаментальных исследований РАН «Фундаментальные науки — медицине» и «Биомолекулярная и медицинская химия» 2003;2008 гг.

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, охватывающего взаимодействие мочевин и их аналогов с а-дикарбонильными соединениями, 4,5-дигидроксиимидазолидин-2-онами и их аналогами, в том числе реакции а-уреидоалкилирования, обсуждения полученных результатов, экспериментальной части, выводов и приложения.

5. ВЫВОДЫ.

1. Впервые систематически исследовано уреидоалкилирование мочевин различного типа замещения и их аналогов (тиосемикарбазида и аминогуанидина) в реакциях с глиоксалем в различных гидратных формах, ДГИ, ДГИТ и Ы-(гидроксиметил)гликольурилами, и выявлены новые аспекты протекания этой реакции.

2. Найдено, что уреидоалкилирование при взаимодействии 1,3-диалкилмочевин с тримером дигидратом глиоксаля приводит к представителям новой бисбициклической системы — 3,3'-би (6,8-диалкил-2,4-диокса-6,8-д иазабицикло [3.3.0] октан-7-онам).

3. Обнаружено новое направление а-уреидоалкилирования 1-алкил-, 1,1-диалкил-, 1-(2-пиримидинил)мочевин и имидазолидин-2-она 1,3-диалкил-4,5-дигидроксиимидазолидин-2-онами — образование 4,5-дизамещенных имидазолидин-2-онов, что позволило разработать методы получения 4,5-ди (3-алкилуреидо (3-(2-пиримидинил), 3,3-диалкилуреидо))имидазолидин-2-онов и ансамблей трех имидазолидиновых колец.

4. Установлено, что а-уреидоалкилирование аналогов мочевин — тиосемикарбазида и аминогуанидина с использованием в качестве уреидоалкилирующих реагентов 1,3-Н2-, 1 -А1ки 1,3-А1к2−4,5-дигидроксиимидазолидин-2-онов (тионов) приводит к образованию новых типов бициклических бисмочевин — 3-тиоксо-5,7-А1к2-пергидроимидазо[4,5-е][1,2,4]триазин-6-онов и 5,7-Н2(А1к2)-пергидроимидазо[4,5-е][1,2,4]триазин-3,6-дитионы, а также 4,5-дизамещенных производных имидазолидин-2-онов — 4,5-ди (тиосемикарбазидо, 3-аминогуанидино)имидазолидин-2-онов (тионов) и 4-гуанидинимино-1,3-А1к2-имидазолидин-2-онов (тионов). Найдены условия направленного синтеза этих соединений, предложены механизмы обнаруженных реакций.

5. Разработано два общих подхода к получению гликольурилов с заданным числом и положением алкильных заместителей при атомах азота. Обнаружена региоселективность взаимодействия 1-алкили 1-алкил-З-метилмочевин с бисгемдиолом.

6. Выявлено влияние структурных факторов в реакциях а-уреидоалкилирования уреидоспиртов 1,3-Н2, 1,3-Мег, 1,3-Е12−4,5-дигидроксиимидазолидин-2-онами на выходы соответствующих гликольурилов.

7. Синтезирован ряд неизвестных ранее полициклических конденсированных систем на основе а-уреидоалкилирования 1,1- и 1,3-диметилмочевин с использованием различным образом замещенных по атомам азота Л^-(гидроксиметил)гликольурилов в качестве уреидоалкилирующих реагентов, для которых разработаны методы направленного синтеза.

8. В ряду синтезированных гликольурилов и 4,5-дизамещенных имидазолидин-2-онов выявлены новые конгломераты.

9. Исследована фармакологическая активность синтезированных соединений, и выявлены структуры, обладающие антигипоксической, анксиолитической и седативной активностями. Некоторые представители гликольурилов и дизамещенных производных имидазолидин-2-онов проявили избирательное противомикробное действие, оказывая бактериостатический эффект в отношении грамположительной микрофлоры. Установлено, что психотропную активность проявляет только один из энантиомеров «Альбикара».

2.8.

Заключение

.

Из всего вышесказанного можно сделать вывод о том, что конденсации мочевин и их аналогов с а-дикарбонильными соединениями и 4,5-дигидроксиимидазолидин-2-онами достаточно изучены. Это связано с тем, что получаемые в результате конденсаций продукты имеют важное практическое применение.

Внимание к ДГИ и их производным связано с тем, что они широко используются в текстильной промышленности для аппретирования тканей. Их применение запатентовано в более чем 400 патентах, и этот процесс продолжает развиваться. Иллюстрацией к этому может служить количество работ, запатентованных в последние пять лет.68'73 В нашей стране выпускаются текстильно-вспомогательные вещества — препараты для заключительной отделки тканей, древесины и т. д., представляющие собой водные растворы ДГИ 23 и их производных. Продукты их превращений — гидантоины широко используются в медицинской (антиконвульсанты118 и противораковые препараты119) и агрохимической (фунгициды120 и гербициды121) практике. Гликольурилы проявляют различные виды фармакологической активности (нейротропной, противораковой, антигипоксической и др.).11'52'53'74−76'122″ 124 Наиболее развивающейся ветвью в химии гликольурилов является изучение их химических свойств (гидроксиметилирование, хлорирование, нитрование, ацилирование)60″ 65'125−130'180−190 и доведение этих процессов до промышленных разработок.67.

Некоторые обобщающие данные по усовершенствованию процессов ацилирования, галогенирования и нитрования гликольурилов содержатся в одном из разделов монографии 1994 года.60 Широкий круг разнообразного использования производных гликольурилов демонстрируют полученные на их основе композиционные материалы,.

131 11*7 1 И которые запатентованы как огнестойкие материалы, бактерицидные ' и отбеливающие60 агенты, стабилизаторы полимеров, 134 стимуляторы роста.135.

В нашей лаборатории в последние годы выявлены новые аспекты а.

1 117 уреидоалкилирования уреидокислот. ' При а-уреидоалкилировании оптически чистых №карбамоил-5(Л)-а-аминокислот, протекающем диастереоселективно или диастереоспецифично, впервые получены энантиомерно чистые гликольурилы.138'139.

В 2003 и 2004 г. г. вышли обзоры, посвященные использованию гликольурилов в супрамолекулярной химии, что поднимает «ценность» гликольурилов на совершенно иной уровень знаний.140'141 В основе синтеза супрамолекулярных соединений — полициклических конденсированных систем — лежит уреидоалкилирование гетероциклических аминов и гликольурилов Аг-(гидроксиметил)гликольурилами, которые используются в супрамолекулярной химии как билдинг-блоки для молекулярных зажимов и молекулярных капсул.140−142 Являясь сннтонами в синтезе кукурбитурилов, они представляют собой компоненты супрамолекулярных структур, таких как самозамкнутые молекулы, молекулярные выключатели и системы в форме ожерелий, гироскопов и.

140 142 143 матрешек. ' '.

Поэтому синтез и исследование новых производных гликольурилов, их предшественников и аналогов сохраняет высокую актуальность. Среди способов их синтеза наиболее изучены процессы, происходящие в условиях основного катализа. Наименее изученными являются реакции а-уреидоалкилирования мочевин и их аналогов, так как систематического исследования реакций этого типа не проводилось, что и является целью настоящей работы.

3. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.*.

В соответствии с целью и задачами работы систематическое исследование уреидоалкилирование мочевин было начато с изучения их реакций с глиоксалем.

Как показывает анализ литературы, взаимодействие мочевин и их аналогов с глиоксалем, осуществляемое по типу уреидоалкилирования, приводит к гликольурилам (I), ДГИ (II), гидантоинам (III) и их аналогам.1'8'9'78 Имеются также единичные примеры других продуктов — бисдиоксоланового (IV)117 и диоксанодиоксанового (V)104 строения.

N-^-N N-^i^ к X >=* X х=< X.

II I °Н I.

I II III IHI >= X X X >=°.

N-^O О N N^o^-O^N.

1, v 1 1 v 1.

Образование структур различного строения может быть связано с тем, что в этих реакциях глиоксаль участвовал в виде различных гидратных форм.

3.1. Строение глиоксаля в растворах.

Недавно было установлено, 144″ 149 что в водных растворах глиоксаль может существовать в виде различных гидратных форм 1,1,2,2-тетрагидроксиэтана (бисгемдиола) 1, димеров дигидратов 2 с диоксолановым циклом и 3 с диоксановым, 2,2'-би (4,5-дигидрокси-1,3-диоксолана) — тримера дигидрата 4 с бисдиоксолановым фрагментом, а также в виде диоксановой структуры 5 (при п = 1 это соединение представляет собой порошкообразный коммерческий глиоксаль — гексагидро[1,4]диоксино[2,3−6][1,4]диоксин-2,3,6,7-тетраол) и различных олигомерных форм 6, включающих как диксолановые, так и диоксановые звенья. В очень разбавленных растворах (2−4%) преобладает бисгемдиол глиоксаля 1, в более концентрированных растворах (8−40%) — димер дигидрат 3 и высшие олигомеры, а твердый «полимерный» глиоксаль, растворенный в ДМСО-<�Зб состоит, главным образом (на 90%), из бисдиоксолановой структуры 4 (схема 1). В коммерческом 40%-ном водном растворе глиоксаля форма 4 присутствует в количестве около 10%. В обсуждении результатов номера соединений, схем, рисунков и таблиц имеют независимую нумерацию.

Схема 1. но он но,.

НО'.

— ОН.

Ън.

110^.

НО.

ОН он и, но он.

НО^^О^^ОН ноо,, он.

X о.

НСГ 0″⁰ О' ^о'" он.

На основании полученных данных авторы показали, что содержание различных олигомеров закономерно меняется при разбавлении. Добавление ДМС0-с1б к водному раствору глиоксаля несколько смещает равновесие в сторону образования димера 3 и тримера 5 с диоксановыми циклами. Однако эти данные не позволяют судить о соотношении форм глиоксаля при изменении рН и температуры растворов.

В синтезах гликольурилов I, ДГИ II, гидантоинов III и бисбициклов IV и V использовался глиоксаль в виде водных растворов различной концентрации (18−40%) при рН 1−7, причем ДГИ получают при рН 4−7 и температурах до 60 °C, гликольурилы при рН 1−2 и высоких температурах. Бисбицикл диоксанового строения V синтезировали при комнатной температуре и рН 2. Кроме того, продолжительность этих процессов также различна. Получение бисдиоксолановых соединений IV, в основном, проводили с использованием свежеприготовленного раствора коммерческого порошкообразного глиоксаля в концентрированной НС1. Эти данные говорят о влиянии на строение образующихся продуктов не только рН, продолжительности и температуры реакций, но, по-видимому, и строения гидратных форм глиоксаля, участвующих в их образовании. С целью подтверждения этой гипотезы нами проведены исследования взаимодействий 1,3-диалкилмочевин с бисгемдиолом 1 и тримером дигидратом глиоксаля 4.

3.2. Взаимодействие 1,1,2,2-тетрагидроксиэтана и 2,2'-би (4,5-дигидрокси-1,3-диоксолана) с 1,3-диалкилмочевинами.

3.2.1. Разработка методов синтеза 4,5-дигидроксиимидазолидин-2-онов.

Первыми выделенными продуктами процессов а-уреидоалкилирования мочевин лц лп являются ДГИ 7. Для незамещенного по атомам азота ДГИ 7а, 1,3-Ме2-ДГИ 7Ь, 1,3-Е1г-ДГИ 7с, 91 не полностью разработаны методики их синтеза (выходы 42%, 40−70% и 60% соответственно), и осуществляются они в разных условиях, что, по-видимому, связано с влиянием строения мочевин на процессы образования ДГИ 7. На примере получения ДГИ 7Ь показано, что это соединение может образовываться при различных рН от 2 до 10, но выходы ДГИ 7Ь в этой работе не обсуждаются.99 Во всех рассмотренных примерах глиоксаль использовался в виде водных растворов различной концентрации.

Поэтому мы изучили взаимодействие мочевины, 1,3-диметили 1,3-диэтилмочевины с глиоксалем в виде 40% водного раствора при различных рН (4−5- 6−7- 8−9), температурах (45−50 °С, 60 °C, 80 °С) и продолжительности процесса (2ч, 5ч, 7ч) (схема 2, таблица 1, строки 1−10).

Схема 2 Я ын ш.

7ч, 45 °C.

2ч, 60 °C рН 4−6 или.

8а-е 1.

7а-е.

Я1 = Я2 = Н (а), Я1 = Я2 = Ме (Ь), Я1 = Я2 = Е1 ©, К1 = Ме, Я2 = /-Ви (с!), Я1 = Ме, Я2 = с-С6Ни (е).