Роль дисфункции эндотелия у беременных с гестозом на фоне сахарного диабета

Заболеваемость сахарным диабетом (СД) имеет тенденцию к неуклонному росту во всех странах мира. Возрастает количество женщин, страдающих СД, планирующих беременность. Сочетание СД и беременности является одной из сложных проблем в акушерстве в связи с большим количеством неблагоприятных последствий, как для беременной, так и для плода. Успехи современной акушерской диабетологии позволили снизить материнскую смертность, уменьшить перинатальные потери, улучшить прогноз беременности у больных СД. Исход беременности у этой группы больных зависит от типа СД, продолжительности заболевания, компенсации углеводного обмена на этапе предгравидарной подготовки и в процессе гестации, от выраженности осложнений СД, наличия сопутствующей патолгии (8, 28, 38, 140, 161).

Сахарный диабет 1 типа — аутоиммунное заболевание, приводящее в разрушению (З-клеток островкового аппарата поджелудочной железы, развивается, как правило, в детском и подростковом возрасте, требует обязательного лечения инсулином (6, 8, 28, 95, 105, 148, 194).

За последние годы частота гестоза у беременных СД увеличилась и колеблется от 7 до 22% (4, 7, 38, 139, 157). Гестоз остается в числе трех главных причин материнской смертности в развитых и развивающихся страдах. В США гестозы занимают 2-е место среди причин материнской смертности после различных экстрагенитальных заболеваний и по числу погибших опережают смертность от акушерских кровотечений, инфекций и других осложнений беременности. В структуре причин материнской смертности в РФ гестоз стабильно занимает 3-е место и составляет от 11,8 до.

14,8%. Он остается основной причиной заболеваемости (640−780%о) и смертности (18−30%о) новорожденных (33, 36, 44, 52, 134, 201, 217). А частота выраженных нарушений внутриутробного развития плода при сахарном диабете (СД) матери приближается к 100%. Актуальность проблемы обусловлена также тяжелыми последствиями этого заболевания. По данным 6.

ВОЗ, у каждого 5-го ребенка у матери с гестозом, в той или иной степени нарушено физическое и психоэмоциональное развитие, значительно выше уровень заболеваемости в младенческом и раннем детском возрасте (23, 48, 62, 134, 201). У женщин, перенесших гестоз, формируется хроническая патологи почек и гипертоническая болезнь (18, 32, 79, 123, 139, 217).

Гестоз называют болезнью теорий, так как для его объяснения привлекались различные гипотезы. Существует несколько взаимодополняющих теорий гестоза, в том числе неврогенная, почечная, плацентарная, иммунологическая, генетическая (32, 41, 70). В настоящее время наиболее приоритетной считают роль дисфункции эндотелия в генезе гестоза. Дезадаптация функции эндотелиальных клеток вступает в качестве триггера внутрисосудистой гиперкоагуляции тромбоцитов, присущей всем формам гестоза (72, 97, 110).

Среди факторов риска возникновения гестоза ведущее место принадлежит экстрагенитальной патологии (64%). При этом наибольшее значение имеют: гипертензия вне беременности (25%), патология почек (80%) первобеременных с гестозом (подтвержденными биопсией почек), сосудистые заболевания (50%), в том числе у 10% отмечают хроническую венозную недостаточность, эндокринная патология (диабет — 22%, дислипидемия — 17%, ожирение — 17%), аутоиммунные заболевания (67%).

По данным ВОЗ в 2000 году в мире насчитывалось около 160 млн. больных сахарным диабетомк 2010 году в мире будет более 230 млн. таких больных (96, 102,112, 122).

В Российской Федерации распространенность СД 1 и 2 типа среди женщин репродуктивного возраста составляет 2%, в 1% случаев всех беременностей женщина исходно имеет диабет, в 4,5% случаев развивается гестационный сахарный диабет (ГСД), в том числе в 5% случаев под видом ГСД происходит манифестация СД. У подавляющего большинства беременных с диабетом развивается гестоз различной степени тяжести, что составляет 22% от всех гестозов (34, 52, 80, 139, 153, 197).

Учитывая большой процент (22%) возникновения гестоза при такой патологии как сахарный диабет представляется интересным изучение эндотелиальной дисфункции. Так как нарушение функции эндотелия является одним из универсальных механизмов патогенеза многих заболеваний, в том числе и таких распространенных, как атеросклероз, гипертоническая болезнь, и особенно сахарный диабет является актуальным аспектом изучение его методов диагностики и лечения, которые на сегодняшний день очень скудны и не информативны (49).

В настоящее время под дисфункцией эндотелия понимают дисбаланс между медиаторами, обеспечивающими в норме оптимальное течение всех эндотелий — зависимых процессов. Эндотелий контролирует всю систему кровообращения, участвуя в регуляции сосудистого тонуса, гемостаза, иммунного ответа, миграции клеток крови в сосудистую стенку, синтезе факторов воспаления и их ингибиторов, осуществляя барьерные функции (37, 107, 164, 174,181, 222, 229, 235).

Из множества вазоактивных веществ в последние годы привлекает на себя внимание оксид азота, который является также маркером эндотелиальной дисфункции, и является самым мощным эндогенным вазодилататором. Было доказано, что нарушение выработки и биодоступности оксида азота при беременности ведет к развитию гипертензивных форм гестоза (43). Однако нет четких данных о изменении его при гестозе на фоне сахарного диабета.

Также изучено влияние на эндотелий гипергомоцистеинемии (ГТЦ). Развитие гестоза сопровождается существенным повышением уровня гомоцистеина в плазме крови и имеется прямая корреляция его содержания со степенью тяжести гестоза. Но данных по изменению ГЦ у беременных с гестозом на фоне СД 1 типа в настоящий момент нет, изучение чего и представилось нам интересным (1). цель исследования: улучшить перинатальные исходы беременности, осложненной гестозом на фоне сахарного диабета 1 типа, с учетом состояния эндотелия. задачи исследования:

1. Изучить закономерности изменения уровня гомоцистеина у беременных с гестозом на фоне сахарного диабета 1 типа и без него.

2. Определить изменения уровней метаболитов оксида азота у беременных с гестозом на фоне сахарного диабета 1 типа и без него.

3. Установить влияние комплексной терапии на параметры дисфункции эндотелия и на течение гестоза сахарного диабета 1 типа.

4. Разработать алгоритм выявления и коррекции эндотелиальной дисфункции у беременных с гестозом на фоне сахарного диабета 1 типа. научная новизна.

Впервые изучены показатели гомоцистеина у беременных с гестозом на фоне сахарного диабета 1 типа и показано, что в данной категории пациенток выявляется значительная гипергомоцистеинемия, превышающая таковые показатели у беременных с гестозом без диабета.

Впервые изучено изменение оксида азота у беременных с гестозом на фоне сахарного диабета 1 типа, и показано, что в данной категории пациенток присутствуют явления выраженной эндотелиальной дисфункции.

Установлено, что комплексная терапия с включением фолиевой кислоты и прямых антикоагулянтов последнего поколения — сулодексида существенно улучшают лабораторные, клинические и прогностические показатели у беременных с гестозом и сахарным диабетом 1 типа. практическая значимость работы.

Проведенные исследования показали целесообразность определения содержания гомоцистеина в плазме крови, как дополнительный тест для своевренной диагностики и коррекции функции эндотелия у беременных с гестозом и сахарным диабетом 1 типа. Изменение концентрации метаболитов оксида азота является важным дополнительным маркером эндотелиальной дисфункции. Разработанный алгаритм исследования и своевременная коррекция функции эндотелия и гемостазиологических нарушений у беременных с гестозом и сахарным диабетом 1типа является дополнительным фактором, позволяющим улучшить принатальные исходы внедрение результатов в практику.

Результаты исследования внедрены в работу родильного дома № 5 г. Москвы и КДЦ при Городской клинической больнице № 1 им. Н. И. Пирогова г. Москвы, а так же используются для обучения студентов, клинических интернов, ординаторов, аспирантов. публикации.

По материалам диссертации опубликованы 7 научных работ, из них 3 — в изданиях, рецензируемых ВАК Минобнауки РФ. структура и объем работы.

Диссертация состоит из введения- 4-х глав, посвященных обзору литературы, материалам и методам исследования, результатам, полученным в ходе выполнения работы и их обсуждениюзаключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Работа изложена на 127 листа компьютерного текста и содержит 20 таблиц и 7 рисунков. Библиографический указатель включает 256 источников, из них 101 -отечественный и 155 — зарубежных авторов.

выводы.

1. Уровень гомоцистеина в плазме крови у беременных с гестозом на фоне сахарного диабета 1 типа выше (8,6±1,9 мкмоль/л), чем у беременных с гестозом без диабета (7,7±2,3 мкмоль/л) и значительно выше, чем у пациенток с физиологическим течением беременности (4,9±0,3 мкмоль/л).

2. У беременных с гестозом на фоне сахарного диабета 1 типа выявляется достоверное снижение уровня метаболитов оксида азота (4,32±0,35 нмоль/мг белка) по сравнению с уровнем при физиологической беременности (8,18±0,72 нмоль/мг белка), и уменьшение по сравнению с показателями при беременности, осложненной гестозом без диабета (6,02±0,27 нмоль/мг белка).

3. Комплексное применение фолиевой кислоты в дозе 5 мг в сутки и прямых антикоагулянтов последнего поколения (сулодексид) улучшает функцию эндотелия лучше чем применение НМГ, что проявляется в достоверной нормализации показателей гомоцистеина (с 10,4±0,3мкмоль/л до 4,6±0,5 мкмоль/л) и метаболитов >ЮХ (с 3,1±0,4 нмоль/мг белка до 8,0+0,6 нмоль/мг белка).

4. Назначение сулодексида беременным с эндотелиальной дисфункцией приводит к снижению частоты развития гестоза, хронической плацентарной недостаточности и улучшению показателей, характеризующих исходы беременности для матери и плода.

5. Коррекция параметров эндотелиальной дисфункции: ГЦ и метаболитов ЫОх позволяет улучшить исходы родов у беременных с гестозом на фоне сахарного диабета 1 типа: снизить на 25,6% - частоту досрочного родоразрешения, на 13,2% - частоту кесарева сечения, на 17,4% - частоту ДФ и перинатальных осложнений.

практические рекомендации.

1. Всем беременным с сахарным диабетом и гестозом на фоне сахарного диабета 1 типа необходимо проводить исследование уровня гомоцистеина и оксида азота как маркеров эндотелиальной дисфункции.

2. Развитие гестоза у беременных на фоне сахарного диабета 1 типа сопровождается глубокими дисфункциональными изменениями эндотелия, что необходимо учитывать при проведении терапии.

3. В комплекс лечебных мероприятий у беременных с гестозом и сахарным диабетом 1 типа целесообразно назначать сулодексид 250 ЛЕ 2 раз в день 15−30 дней и фолиевую кислоту, суточную дозу которой увеличить до 5 мг.