Вторичные церебральные атрофии: клиническая характеристика, диагностика и возможности терапии

Под церебральной атрофией (ЦА) понимается уменьшение объёма вещества головного мозга (ГМ) при сниженной его плотности, за счёт генерализованного (наружного, внутреннего, смешанного) или фокального дефекта мозговой ткани.

Физиологическая ЦА развивается, по данным разных исследователей, уже в возрасте от 40 до 60 лет, достигая максимальной выраженности к 70 годам [116,328,345,347] причем у мужчин атрофический процесс, как правило, начинается раньше, а количественные его показатели превосходят таковые у женщин этого же возраста [98,328].

Патологическая атрофия рассматривается, как правило, применительно к дегенеративным заболеваниям головного мозга генетически детерминированным, т. е. первично-дегенеративным, в то время как концепция развития патологической атрофии непосредственно при воздействии этиологических факторов внешней или внутренней среды не сформирована.

Как физиологическая, так и патологическая атрофия не имеют стандартных диагностических критериев, позволивших бы верифицировать наличие ЦА, определить её нейровзуализационный тип и степень выраженности атрофического процесса.

Вопросы этиологии вторичных ЦА находятся ещё в стадии разработки [2,4,10,301,313]. И, несмотря на то, что представлены отдельные ссылки на травматические, токсические, цереброваскулярные, радиационные, иммунные и обусловленные аномалиями развития причины вторичной церебральной атрофии, в современной литературе не существует данных о характере и особенностях их повреждающего действия, нет классификации с определением удельного веса каждого из факторов в инициировании атрофического процесса или в усугублении инвошотивных изменений ГМ.

Если в отношении первично-дегенеративных заболеваний головного мозга, сопровождающихся развитием церебральной атрофии (болезнь.

Альцгеймера, болезнь с диффузными тельцами Леви, болезнь Паркинсона), приводятся многочисленные данные о предполагаемых патогенетических механизмах заболеваний [6,21,307,308], то применительно к церебральным атрофиям вторичного происхождения, за исключением сосудистой этиологии ЦА [115], механизмы формирования атрофического дефекта не.

•Л"3 описаны.

Клинические проявления ЦА, если и рассматриваются, то в основном с позиций нарушения высших корковых функций [128,227], причем исключительно у больных пожилого и старческого возраста [115]. В этой связи отмечается, что когнитивный дефицит выявляется практически у всех пациентов, начиная с ранних стадий ЦА, независимо от генеза атрофии [22,29,87]. В то же время другим неврологическим проявлениям у больных с ЦА не уделяется соответствующего* внимания.

Диагностика вторичного атрофического процесса головного мозга, ограничивающаяся верификацией нейровизуализационного дефекта и выделением отдельных этиологических факторов не может считаться полной, прежде всего, из-за.отсутствия данных о функциональном состоянии структур головного мозга, которое зачастую является более клинически значимым, чем собственно структурный дефект [331]. Кроме того, без проведения дифференциальной диагностики, в частности, между первичными и. вторичными патологическими и физиологической атрофиями головного мозга врач не может быть полностью уверен в правильности диагноза. Учитывая небольшое количество нейровизуализационных вариантов различных видов церебральной атрофии, особое значение должно принадлежать комплексной клинической диагностике заболевания, с использованием объективизирующих методик исследования.

Лечение пациентов с церебральными атрофическими процессами независимо от их этиологии и клинической представленности на сегодняшний день также является нерешенной проблемой. Результативность традиционной терапии низка, а зачастую и очень материально затратна, а новые эффективные методики не разработаны. Проблема поиска адекватных терапевтических подходов при ЦА приобретает особую актуальность в связи с частой рано возникающей бытовой и профессиональной дезадаптацией пациентов трудоспособного возраста.

Таким образом, наряду с доказанным фактом полиэтиологичности ЦА, в настоящее время не сформирован взгляд на церебральную атрофию вторичного генеза как самостоятельный синдром структурного поражения головного мозга, возникающих при многих церебральных заболеваниях, но с собственными вариантами патогенеза и имеющий соответствующее нейровизуализационному дефекту клиническое течение. Очевидно, что не разработаны вопросы профилактики вторичных ЦА, а лечение пациентов с наличием структурного повреждения вещества головного мозга соответствует преимущественно симптоматическому принципу и не является эффективным.

Начиная комплексное изучение проблемы вторичных церебральных атрофий, мы хотели получить ответы на два основных вопроса: 1)"являются ли церебральные атрофии, формирующиеся при непосредственном воздействии определённых этиологических факторов, самостоятельным синдромом, или представляют' собой различные стадии первично-дегенеративного церебрального заболевания, с наличием конкретных факторов риска, влияющих на возраст дебюта и течение заболевания?" — 2) «существуют ли возможности патогенетического воздействия на развитие атрофического процесса, стабилизация его или развитие регресса структурных, нейрофизиологических и клинических нарушений?».

Цель проводимого нами исследования — сформулировать концепцию вторичных церебральных атрофий, включающую верификацию этиологических факторов, некоторых аспектов патогенеза и клинических нарушений во взаимосвязи друг с другом, и подразумевающую выделение дифференциально-диагностических признаков вторичных церебральных атрофий и аргументирующую возможности патогенетической терапии вторичных ЦА.

Для достижения поставленной цели нами были сформулированы следующие задачи:

1) Дать комплексную характеристику этиологическим факторам вторичной ЦА.

2) Рассмотреть предполагаемые аспекты патогенеза различных вариантов вторичных ЦА.

3) Изучить клинические нарушения при синдроме вторичных ЦА с выделением типичных вариантов клинического течения.

4) Изучить состояние эмоциональной сферы у больных с вторичными ЦАдать ответ на вопрос о взаимосвязи атрофических дефектов мозга и эмоциональных (невротических) расстройств.

5) На основании изучения нейровизуализационно — клиникоэтиологических корреляций выделить ЭФ и их комбинации, обладающие наибольшим повреждающим воздействием на головной мозг.

6) Изучить состояние когнитивной сферы у больных с вторичной церебральной атрофией, с использованием разных нейропсихологических методикизучить возможные корреляции когнитивных нарушений с ЭФ и нейровизуализационными характеристиками атрофии.

7) Изучить качество жизни у больных с вторичной ЦА, выделить клинические нарушения, максимально влияющие на качество жизни.

8) Изучить состояние мозгового кровотока у больных с вторичной ЦА и выяснить значение и место дисгемических нарушений в возникновении и клинических проявлениях ЦА.

9) Изучить состояние функциональной активности головного мозга у больных с вторичной ЦА и определить диагностическое и прогностическое значение некоторых нейрофизиологических методик.

10)Разработать патогенетически обоснованные методы коррекции вторичных ЦА, изучить их сравнительную эффективность.

11)Изучить варианты ограничений жизнедеятельности у больных с вторичными ЦА.

Для достижения цели и решения поставленных задач нами разработана комплексная программа исследования, включающая клиническое обследование с использованием объективизирующих шкал, нейропсихологическое тестирование, исследование психоэмоциональной сферы, оценку качества жизни, а также количественную компьютерно-томографическую оценку церебральной атрофии, нейрофизиологическое исследование и ряд дополнительных инструментальных и лабораторных методик.

Научная новизна предпринятого нами исследования заключается в том, что впервые сформулирована концепция вторичных церебральных атрофий, включающая выявление и верификацию этиологических факторов и рассмотрение вероятных механизмов патогенеза, предопределяющих наличие определённых клинических проявлений и течение заболевания. Впервые выделены клинические варианты синдрома вторичной церебральной атрофии, проведен анализ взаимосвязи атрофических изменений мозга с наличием эмоциональных (невротических) расстройств. Впервые приводятся доказательства органической природы эмоциональных (невротических) расстройств.

Разработаны дифференциально-диагностические критерии физиологических и патологических (первичных и вторичных) церебральных атрофических процессов. Впервые предложен алгоритм диагностики вторичных ЦА, систематизирующий диагностический процесс.

Впервые с использованием методики когнитивных вызванных потенциалов получены нейрофизиологические данные о состоянии когнитивных функций у больных с вторичными церебральными атрофиями и проведена оценка эффективности терапии на доклиническом этапе.

Впервые предложена аргументированная точка зрения на депрессию и деменцию как на две неразрывно связанные составляющие одного инволютивного (биохимически и структурно) процесса. Разработаны ^ показания к проведению различных вариантов патогенетической и симптоматической терапии у больных с вторичными ЦА.

Впервые доказана возможность функционального восстановления в когнитивной, двигательной и эмоциональной сферах при проведении терапии акатинолом мемантином в сочетании с флуоксетином. Разработаны показания к проведению когнитивных тренингов, а также оптимизированы методы терапевтической коррекции у больных с вторичной ЦА в целом. Впервые даны рекомендации по проведению медико-социальной экспертизы больных с вторичными ЦА.

Теоретическая значимость работы состоит в том, что на основании проведённых многофакторных исследований разработана новая комплексная научная концепция вторичных церебральных атрофий, как самостоятельного синдрома, имеющего общие механизмы патогенеза и типичные, достаточно специфические варианты клинического течения. Выделены этиологические факторы ЦА, более «злокачественные» для структурных и клинических, в том числе когнитивных нарушений. Обсуждены возможные патогенетичесике механизмы развития наружного и внутреннего типов церебральных атрофий.

Доказано наличие принципиальных отличий между вторичными и первичными церебральными атрофиями.

Проведено изучение функционального состояния головного мозга, в частности когнитивный статус у больных с вторичными ЦА методом когнитивных вызванных потенциалов. Описаны варианты клинического течения вторичных ЦА с прогрессированием, стабилизацией или регрессом структурных и функциональных нарушений. Теоретически обосновано выделение синдрома умеренных когнитивных нарушений у молодых пациентов.

Теоретически доказано наличие органического структурного субстрата эмоциональных (невротических) расстройств в виде различных нейровизуализационных типов церебральной атрофии.

Теоретически обосновано применение различных схем терапии, включая применение милдроната, акатинола с сочетании с флуоксетином и тренингов когнитивных функций в комплексе с коаксилом, у больных с вторичными ЦА. Сформулированы теоретические предпосылки для проведения экспертизы стойкой утраты трудоспособности у больных с вторичными ЦА.

Практическая ценность работы, по нашему мнению, представляется в том, что сформирована концепция вторичных церебральных атрофий, как самостоятельного синдрома, имеющего радикальные отличия от первично-дегенеративных заболеваний головного мозга. Разработаны диагностические и дифференциально-диагностические критерии вторичных ЦА, в сравнении с физиологической атрофией мозга и атрофией при наиболее распространённых первично-дегенеративных заболеваниях. Особое прикладное значение, на наш взгляд, имеет разработка алгоритма диагностики вторичной ЦА. Важное практическое значение имеет определение этиологических факторов ЦА, создающее предпосылки для мероприятий первичной и вторичной профилактики ЦА.

Важным с практических позиций мы считаем определение морфологического субстрата невротических расстройств в виде атрофических изменений головного мозга.

Большое практическое значение, безусловно, имеет, изучение синдрома умеренных когнитивных нарушений у больных, не достигших пожилого возраста. Получены объективные доказательства целесообразности исследования когнитивных вызванных потенциалов для оценки эффективности терапии на начальном её этапе.

Даны обоснованные дифференцированные рекомендации по методике проведения тренингов когнитивных функций и применению терапии акатинолом мемантином в сочетании с флуоксетином, а также по назначению милдроната и селегилина у больных с вторичными ЦА, оптимизированы схемы терапии при различных вариантах вторичной ЦА в целом.

Практически значимым является также обоснование нуждаемости больных с вторичными ЦА в установлении группы инвалидности с учётом имеющихся у них ограничений жизнедеятельности в соответствии с имеющимся законодательством.

Положения выносимые на защиту.

1) Вторичная церебральная атрофия является самостоятельным синдромом в рамках церебральных заболеваний, который, как правило, развивается под действием комбинации этиологических эндои экзогенных факторов, из которых выделяются наиболее «злокачественные» для индуцирования ЦА, имеет место при ряде неврологических заболеваний и характеризуется наличием клинико-этиологической взаимосвязи.

2) Клинические проявления синдрома вторичной церебральной атрофии полиморфнысуществуют типичные, коррелирующие с характером атрофического процесса, варианты клинического течения, наиболее распространёнными из которых являются неврологический, невротический и смешанный варианты, а самый редкий — вариант когнитивных расстройств.

3) Существуют определённые диагностические и дифференциально-диагностические клинические, нейровизуализационные и нейрофизиологические критерии вторичной церебральной атрофии, позволяющие проводить адекватную дифференциальную диагностику с атрофическим процессом при первично-дегенеративных заболеваниях и при физиологическом старении головного мозга.

4) Эмоциональные и невротические расстройства имеют конкретный структурный субстрат — различные нейровизуализационные варианты атрофического процесса головного мозга. При наружной ЦА специфичным является наличие тревожных расстройств, при смешанном типе атрофии превалируют депрессивные расстройства.

5) Использование патогенетической и симптоматической терапии различных вариантов вторичных ЦА, включающей назначение акатинола мемантина в сочетании с флуоксетином, когнитивных тренингов и милдроната имеет существенные преимущества в сравнении с традиционной терапией и проявляет максимальный эффект в отношении коррекции когнитивных, эмоциональных и двигательных (пирамидных, паркинсоноподобных, атактических) нарушений.

Основные положения работы и предварительные результаты исследований докладывались на научно-практических конференциях неврологов г. Перми (1997;2005гг.), были представлены на научные сессии ПГМА в 1998;2004гг, а также на съездах неврологов Пермской области в 1998,2000 и 2003 годах и опубликованы в материалах VI, VII VIII съездов неврологов Пермской области, в тезисах научных сессий ПГМА (19 982 004гг).

Материалы исследования были представлены на научно-практических конференциях неврологов и нейрохирургов Вятского региона (2002,2003 гг), а также на межрегиональной конференции неврологов и нейрохирургов в г. Челябинске в 2005 г.

Результаты проводящихся исследований внедряются в практику работы клинических неврологических отделений ГКБ № 4, ГКБ № 6, МСЧ № 3,МСЧ№ 1.

Данные, касающиеся вопросов этиологии, клинических проявлений, компьютерно-томографической диагностики ЦА включены в материалы преподавания на кафедре неврологии ФУВ Пермской государственной медицинской академии.

По материалам диссертации опубликована 21 работа, включая 4 работы в центральных изданиях. Готовятся к опубликованию в центральной печати 2 работы по теме диссертации.

Получены свидетельства на 3 интеллектуальных продукта по материалам исследования.

В 2002 г издана монография «Церебральные атрофии. Этиология, клиника, диагностика, возможности терапии».

Выводы.

Вторичная церебральная атрофия является самостоятельным неврологическим, нейровизуализационным и морфологическим синдромом, протекающим в рамках определённых заболеваний головного мозга. ЦА, как правило, развивается под действием комбинации этиологических эндои экзогенных факторов, потенцирующих повреждающие эффекты друг друга.

Клинические проявления синдрома вторичной церебральной атрофии полиморфны. В то же время существуют типичные клинические варианты, выделенные с учётом преобладающих симптомокомплексов. Наиболее распространённым является вариант неврологических нарушений (57%), реже регистрируется невротический (22%) и смешанный (15%) варианты, а самый редкий — вариант когнитивных расстройств (6%).

Существуют определённые клинические и нейровизуализационные критерии вторичной церебральной атрофии, позволяющие проводить адекватную дифференциальную диагностику с атрофическим процессом при первично-дегенеративных заболеваниях и при физиологическом старении головного мозга. К ним относятся: любой возраст клинического дебюта (чаще 40−55 лет), преобладание мужчинналичие ЭФ церебральной атрофииклинические проявления, которые можно объяснить атрофическими изменениями ГМ определенной локализациипреобладание неврологических нарушений над когнитивныминейровизуализационный полиморфизм, наличие генерализованных и фокальных форм атрофии ГМ и некоторые другие.

Для синдрома вторичной церебральной атрофии характерно наличие определённой клинико-этиологической взаимосвязи, а также нейровизуализационно-этиологических и клинико-нейровизуализа-ционных корреляций. Существуют наиболее «злокачественные» сочетания ЭФ, индуцирующие ЦА: комбинация токсического, в том числе алкогольного, и травматического факторов, а также сочетание цереброваскулярной патологии и токсических воздействий. У больных с вторичными церебральными атрофиями нарушения когнитивных функций неявляются облигатными, манифестируют, как правило, уже при наличии неврологического дефицита, и в большинстве случаев представлены синдромом умеренных когнитивных расстройств, который в свою очередь диагностируется независимо от возраста больных. В структуре когнитивных нарушений доминируют нарушения внимания и памяти.

У подавляющего числа больных церебральный атрофический процесс имеет стационарное или прогрессирующее течение, что требует адекватной терапии. Однако при наружном типе вторичных церебральных атрофий, связанных с воздействием некоторых токсических факторов структурный дефект может подвергаться регрессу, что коррелирует с различной степенью нивелирования клинических проявлений.

Корковая (наружная) атрофия представляет собой более универсальную реакцию на действие повреждающих факторов и имеет место у 100% больных с генерализованной ЦА. Она выявляется уже на ранних этапах заболевания. Внутренняя атрофия является более специфичной, т. е. её вызывают ограниченное количество причин, регистрируется при большей продолжительности заболевания, а в изолированном виде практически не встречается. Патогенез наружной и внутренней ЦА имеет принципиальные различия. При внутренней ЦА патогенез повреждения, вероятно, связан с дисфункцией дофаминергических, норадренергических, холинергических и серотонинергических нейромедиаторных систем. Имеется разнообразие неврологической симптоматики, более выраженные КН. Корковая атрофия, очевидно, связана с дисфункцией глутаматергической системы мозга и реализуется по механизму эксайтотоксичности с нарушением физиологических процессов нейрональной пластичности. Клинически для неё характерны эпилептический, пирамидный и синдром тревожных расстройств.

8) Существует определённая причинно-следственная связь вторичной церебральной атрофии и эмоциональных (невротических) расстройств. С одной стороны, стресс индуцирует атрофические изменения головного мозга, с другой — эмоциональные и невротические расстройства являются одним из распространённых клинических проявлений атрофического процесса головного мозга, т. е. имеют конкретный структурный и взаимосвязанный с ним нейромедиаторный субстрат. При наружной ЦА специфичным является наличие тревожных расстройств, при смешанном типе атрофии превалируют депрессивные расстройства.

9) Депрессия и деменция являются разными проявлениями единого инволютивного процесса, причинами которого может быть как первично-дегенеративное заболевание, так и вторичная атрофия. При вторичных церебральных атрофиях выявлено наличие коморбидности депрессивных расстройств и когнитивных нарушений, достигающих степени деменции и коррелирующих с выраженностью внутренней атрофии мозга.

10) На показатели качества жизни у больных с вторичной ЦА наибольшее отрицательное влияние оказывают наличие эмоциональных проявлений депрессивного типа и когнитивных нарушений, соответствующих степени умеренных когнитивных расстройств.

11) Для выявления когнитивных нарушений на доклинической стадии, а также с целью оценки эффективности терапии на начальных её этапах целесообразно ввести в программу обследования больных с вторичной ЦА исследование когнитивных вызванных потенциалов по методике Р300.

12) Наиболее эффективной, подтверждённой нейрофизиологическими данными, методикой терапии когнитивных, неврологических и эмоциональных проявлений у больных с вторичными ЦА как на начальных, так и на далекозашедших стадиях является назначение терапии акатинолом в сочетании с флуоксетиномпоказатели эффективности терапии когнитивных нарушений составляют 78%, паркинсоноподобного синдрома 67%, депрессии 58%, пирамидных нарушений на стадии сформировавшегося дефекта-23%.

13) Использование лечебной методики, включающей назначение традиционной нейрометаболической терапии, флуоксетина и тренингов когнитивных функций является оптимальной для коррекции умеренных когнитивных нарушений в сочетании с тревожными расстройствами, специфичными для начальных стадий атрофического процесса и/или при легкой его выраженности. Для коррекции атактического синдрома хорошо зарекомендовал себя милдронат, показатели эффективности значительно превосходят аналогичные в других терапевтических группах и составляют 33%.

14) Пациенты с вторичными церебральными атрофиями, особенно при стационарном и прогрессирующем вариантах течения, а также при наличии различных ограничений жизнедеятельности нуждаются в освидетельствовании на МСЭК и установлении группы инвалидности, согласно имеющимся у них ограничениям жизнедеятельности. Для объективизации диагноза ЦА и когнитивного дефекта целесообразно использование краткой оценки психического статуса и теста «5слов», а в спорных случаях — специальных нейровизуализационных и нейрофизиологических (Р300) методик.

Практические рекомендации.

Рекомендуется использование в практике неврологов диагностических и дифференциально-диагностических клинических, нейровизуализационных и нейрофизиологических критериев, а также алгоритма диагностики вторичной церебральной атрофии. Обязательными критериями являются: наличие нейровизуализационных признаков генерализованной и/или фокальной ЦАотсутствие первично-дегенеративного заболевания ГМналичие клинических проявлений, которое можно объяснить ЦА определённой локализацииналичие ЭФ церебральной атрофиилюбой возраст клинического дебюта. Дополнительные критерии: стационарное, прогрессирующее, редко регрессирующее течениепреобладание неврологических и эмоциональных (невротических) нарушений над когнитивными по частоте и выраженности расстройствсамообслуживание не нарушеновозможно сочетание с физиологической ЦА.

Целенаправленно выявлять и, по возможности, корригировать потенциальные этиологические факторы вторичной ЦА, наиболее «вредными» из которых являются токсические и сосудистые. Коррекция потенциальных и действующих ЭФ вторичной ЦА является основой первичной и вторичной профилактики. Принимать во внимание обратимость некоторых ЦА, прежде всего токсико-метаболической этиологии, при своевременном лечении.

С целью выявления доклинических стадий когнитивных нарушений, а также для оценки эффективности терапии в начале её проведения целесообразно использование метода когнитивных вызванных потенциалов Р300.

Лечение больных с ЦА должно учитывать тип атрофии, возможный патогенез и ведущие клинические синдромы. Наиболее эффективной, подтверждённой нейрофизиологическими данными, методикой терапии когнитивных нарушений различной степени выраженности, а также сочетающейся с ними депрессии является назначение терапии акатинолом в сочетании с флуоксетином. Данная схема лечения рекомендуется также для коррекции пирамидных нарушений и паркинсоноподобных расстройств.

5) Использование лечебной методики, включающей назначение традиционной нейрометаболической терапии, флуоксетина и тренингов когнитивных функций является оптимальной для коррекции умеренных когнитивных нарушений в сочетании с тревожными расстройствами, специфичными для начальных стадий атрофического процесса и/или при легкой его выраженности. Необходимость коррекции когнитивных нарушений уже на стадии умеренных когнитивных расстройств. Для коррекции атактического синдрома рекомендуется назначение милдроната.

6) Необходимо указывать при формулировке диагноза наличие основного заболевания головного мозга, причину, степень выраженности и клинический вариант течения вторичного атрофического процесса.

7) При наличии ограничений жизнедеятельности целесообразно освидетельствование больных с вторичной ЦА на МСЭК с использованием специальных объективизирующих методик: краткой шкалы оценки психического статуса, теста «5слов», унифицированной рейтинговой шкалы паркинсонизма, шкалы повреждения функциональных систем по Кш1г1се и других, в зависимости от доминирующих нарушений. При проведении экспертизы нетрудоспособности рекомендуется учитывать наличие ограничений способности к трудовой деятельности, к общению, способности контролировать своё поведение, а также ограничения способности к ориентации, которые выявляются у больных с вторичными ЦА и являются непосредственными показаниями для признания гражданина инвалидом.