Синтез и биологическая активность аналогов перметрина

Создание новых синтетических средств борьбы с вредными насекомыми и клещами является важной задачей органической химии. В наибольших масштабах инсектициды и акарициды используются в сельском хозяйстве для защиты растений и животных (по данным FAO, только вредные насекомые уничтожают не менее 30% урожая в мире). Большое значение имеет также борьба с насекомыми — переносчиками опасных заболеваний (малярия, сонная болезнь и др.) и синантропными бытовыми насекомыми.

Ассортимент современных промышленных инсектицидов и акарицидов достаточно широк — но, тем не менее, работа по совершенствованию препаративных форм и методов их применения не прекращается. Необходимость поиска новых высокоэффективных групп соединений с необычным механизмом действия и создание новых инсектоакарицидов, обусловлено, как экономическими факторами, так и повышением требований к санитарно-гигиеническим и экологическим характеристикам препаратов. Новые высокоэффективные и избирательные инсектоакарициды с нормами расхода 10−100 г/га не только позволяют экономить материальные, энергетические и трудовые затраты на единицу обрабатываемой площади, но и снижают химическую нагрузку на окружающую среду, повышая степень безопасности применения химических средств защиты растений. К сожалению, высокая стоимость разработки новых средств борьбы с вредителями (до 200−400 млн долл. США на один препарат) привела к сокращению числа фирм, занимающихся этой проблемой.

Разработка каждого нового препарата является сложной многофакторной задачей, решить которую можно, только опираясь на достижения фундаментальных и прикладных наук различного профиля. При создании нового препарата следует иметь в виду не только его эффективность против вредителей, но и возможность использования нового средства совместно с другими инсектоакарицидами в системах борьбы с опасными насекомыми и клещами, особенно в борьбе с резистентными популяциями. Ведь в настоящее время более 500 видов членистоногих имеют популяции, устойчивые к фосфорорганическим, карбаматным и галогенорганическим инсектоакарицидам, включая пиретроиды. Для преодоления резистентности популяций насекомых необходимы препараты с различными механизмами действия.

В процессе создания новых средств борьбы с вредными насекомыми выделяют три жизненно важных функции, нарушение которых используют в настоящее время для подавления численности популяций насекомых и клещей: нервный импульс, гормональный статус линьки и метаморфоза, окислительное фосфорилирование. Наиболее уязвима нервная система членистоногих, поэтому актуально применение инсектоакарицидов, большинство которых (более 90%) нарушает проводимость нервных волокон по различным механизмам: так, пиретроиды воздействуют на нейрональные натриевые каналы, карбаматы и фосфорорганические соединения подавляют активность ацетилхолинэстеразы. В системе борьбы с вредителями применяют также группу инсектоакарицидов, нарушающих гормональное регулирование линьки и метаморфоза или блокирующих образование хитина.

Синтетические пиретроиды — широко известный класс инсектицидных препаратов, большинство которых представляют производные циклопропанкарбоновой кислоты (1). R.

OPh oPh.

R=CH3,CI, Br, CF3- R1=CH:

Эффективное действие на широкий круг вредных насекомых, в том числе на выработавших резистентность к другим инсектицидам, низкая токсичность для теплокровных организмов, быстрый распад до нетоксичных веществ в почве, отсутствие фитотоксичности характеризуют пиретроиды и обуславливают их широкое применение. Синтетические пиретроиды в настоящее время являются наиболее активными инсектицидными препаратами. Нормы их расхода весьма низки и составляют десятки грамм действующего вещества на гектар, причем активность новых препаратов постоянно повышается.

Однако пиретроиды, как и любой другой класс инсектицидов, имеют свои недостатки, среди которых можно отметить высокую токсичность для рыб, отсутствие системного действия, низкую стабильность на свету.

Все возрастающие экологические требования к пестицидам, безопасным для человека и животных, и обладающих оптимальными для данной области применения характеристиками, обуславливают необходимость направленного поиска новых синтетических пиретроидов.

Следует подчеркнуть, что кроме решения чисто практических задач поиска химических соединений, обладающих необходимыми свойствами, органический синтез имеет свои собственные цели. Разработка новых синтетических методов или применение известных схем синтеза для получения новых структур имеет самостоятельную ценность и вносит свой вклад в развитие органической химии. Особое значение приобретает разработка общих синтетических схем, позволяющих получать набор соединений, отличающихся закономерными вариациями структурных параметров. Именно наличие таких наборов служит основой для установления корреляций «структура-свойство». Анализ изменений определенного вида активности в зависимости от небольших вариаций в строении соединений (например, увеличение размера заместителя на один атом углерода) позволяет определить направление дальнейших поисков. Такая стратегия ставит перед химиками задачу получения большого количества соединений в короткие сроки. Решение данной проблемы заключается в разработке универсальных синтетических методов, применимых для широкого круга исходных соединений, позволяющих с высокими выходами получать целевые структуры, вне зависимости от вариаций в их строении.

Создание новых препаратов, обладающих улучшенными свойствами, возможно только путем синтеза новых структур с последующим всесторонним изучением их биологического действия. Биологическая активность препаратов пиретроидов очень сильно зависит от их пространственного строения, так, например, инсектицидное действие перметрина на таракана-прусака возрастает в 1000 раз при переходе от (1S)-транс к (1R)-цис энантиомеру. Данный пример иллюстрирует важность разработки энантиоселективных способов синтеза пиретроидов, что в свою очередь, требует всестороннего изучения механизма реакции циклопропанирования.

Диапазон поиска эффективных пиретроидных препаратов весьма широк. Об этом свидетельствует большое количество статей и патентов, посвященных синтезу новых структур с пиретроидной активностью. Литературные источники, посвященные синтезу и исследованию свойств пиретроидов, свидетельствуют, что подавляющее большинство производных циклопропанкарбоновой кислоты, обладающих инсектицидной активностью, имеют одну общую группировку, а именно: гем-диметильный фрагмент в положении 2 циклопропанового кольца. Широкий скрининг в направлении замены метальных групп не проводился и в настоящее время известно лишь небольшое число соединений, которые содержат заместители, отличные от метальных во втором положении циклопропанового фрагмента.

В связи с этим, поиск новых соединений, обладающих инсектицидной активностью в ряду 2,2-дизамещенных циклопропанкарбоновых кислот является важной и актуальной задачей.

На основании вышеизложенного, цель данной работы заключается в разработке эффективных методов синтеза 2,2-дизамещенных аналогов перметрина и поиск на их основе новых инсектицидных препаратов.

В соответствии с поставленной целью были сформулированы следующие задачи:

1) разработка эффективных путей синтеза аналогов перметрина, содержащих различные заместители во втором положении циклопропанового кольца;

2) изучение пространственного строения синтезированных соединений;

3) изучение стереохимии реакции циклопропанирования и определение факторов, влияющих на стереоселективность процесса;

4) анализ влияния варьируемых заместителей и пространственного строения полученных соединений на их биологическую активность.

Научная новизна и практическая значимость работы.

1) Разработан общий метод синтеза 2,2-дизамещенных аналогов перметрина и получены широкие ряды ранее неизвестных:

— этиловых эфиров 3,3-дизамещенных акриловой кислоты;

— 3,3-дизамещенных аллилового спирта;

— этиловых эфиров 3,3-дизамещенных 4-пентеновых кислот;

— этиловых эфиров 3,3-дизамещенных 4-бром-6,6,6-трихлоргексановых кислот;

— феноксибензиловых, тетрафторметоксибензиловых и этиловых эфиров 2,2-дизамещенных аналогов перметриновой, 2-(2,2-дихлорвинил)спиро[2,5]-октан-1-карбоновой и 2-(2,2-дихлорвинил)спиро[2,4]гептан-1-карбоновой кислот.

2) Методами одномерной и двумерной ЯМР 'Н и 13С спектроскопии установлено пространственное строение синтезированных соединений. Разработан спектральный критерий определения стереоконфигурации аналогов 2,2-дизамещенных перметриновой кислоты.

3) Впервые изучены стереохимические особенности циклизации эфиров 3,3-дизамещенных 4-бром-6,6,6-трихлоргексановых кислот, протекающей с образованием четырех диастереомеров, и предложены способы повышения ее стереоселективности.

4) Определено влияние заместителей во втором положении циклопропанового кольца на спектр биологической активности. Впервые установлено, что синтезированные аналоги перметрина проявляют явно выраженную ювеноидную активность, не типичную для соединений этого класса. Найденная ювеноидная активность синтезированных соединений показала перспективность дальнейших разработок в этом направлении.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. методы синтеза аналогов перметрина, содержащих различные заместители во втором положении циклопропанового кольца используемые для создания новых инсектицидов с ювеноидной активностью;

2. пространственная конфигурация синтезированных соединений установлена методами одномерной и двумерной ЯМР *Н и 13С спектроскопии;

3. механизм и стереоспецифичность реакции циклизации эфиров 3,3-дизамещенных 4-бром-6,6,6-трихлоргексановых кислот зависят от полярности растворителя;

Апробация работы.

Материалы диссертационной работы докладывались на двенадцатом Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2005 г), на 15 ежегодной конференции «Society of Environmental Toxicology and Chemistry» (SETAC) (Лилль, 2005 г). и.

Публикации.

По материалам диссертации опубликованы 2 статьи в журналах, рекомендованных ВАК, и тезисы двух докладов на научных конференциях с международным участием.

Структура и объем диссертации

.

Диссертация изложена на 134 страницах и состоит из введения, литературного обзора, обсуждения результатов, экспериментальной части и выводов. Список цитируемой литературы включает 97 публикаций. Диссертация содержит 9 таблиц и 34 схемы. Личный вклад автора:

ВЫВОДЫ.

1. Разработаны способы получения аналогов перметрина, содержащих различные заместители во втором положении циклопропанового кольца. Разработанные способы позволили синтезировать широкие ряды 3-феноксибензиловых и 4-метокси-2,3,5,6-тетрафторбензиловых эфиров 2,2-дизамещенных перметриновой, 2-(2,2-дихлорвинил)спиро[2,5]октан-1-карбоновой и 2-(2,2-дихлорвинил)спиро[2,4]гептан-1-карбоновой кислот и промежуточных веществ для их синтеза.

2. Исследована схема циклизации эфиров 3,3-дизамещенных 4-бром-6,6,6-трихлоргексановых кислот. Показано, что переход от полярного протонного растворителя к неполярному апротонному приводит к росту стереоселективности реакции.

3. Синтезировано 94 (в том числе 62 индивидуальных диастереомеров) ранее не описанных в литературе соединений, строение которых.

1 13 потверждено методами ИК, ЯМР Н, Си массспектрометрии.

4. Методами одномерной и двумерной ЯМР *H и 13С спектроскопии установлено пространственное строение новых аналогов перметрина.

5. Изучены биологические свойства 2,2-дизамещенных аналогов перметрина. Показано, что замена г&м-диметильного фрагмента в циклопропановом кольце на алкильные, циклоалкильные и фенилалкильные заместители не приводит к увеличению инсектицидной активности, однако синтезированные соединения проявляют явно выраженную ювеноидную активность, отличающую их от эталонаперметрина.