Клинико-морфологическое исследование цирроза печени при микст-инфекции HCV+HBV

Актуальность темы

Хронические заболевания печени являются серьезной проблемой современной гепатологии, что обусловлено значительным распространением и ростом заболеваемости острыми и хроническими формами вирусных гепатитов и алкогольных поражений печени (Ивашкин В.Т., 2002; Хазанов А. И., 2005; Poovorawan V. et al., 2002; Wang L.Y. et al., 2003). По данным А. И. Хазанова (2002), около 2/3 летально закончившихся заболеваний печени составляют циррозы. Частота диагностики цирроза печени в мировом масштабе на основании данных вскрытия колеблется в пределах от 1 до 11% (Harazti A. et al., 1983). Вирусные гепатиты В, С и токсическое воздействие этанола являются наиболее частыми этиологическими факторами развития цирроза печени (Логинов A.C., Ару-ин Л.С., 1985; Шерлок Ш., Дули Дж., 1999; Хазанов А. И., 2004; Непомнящих Д. Л. и др., 2004, 2005).

В 2004 г. на территории Российской Федерации заболеваемость вирусным гепатитом С составила 117,8 на 100 тысяч населения, по Новосибирской области — 77,9 (Михеев В.Н., Иванова Л. Н., 2005). Частота хрони-зации HCV-инфекции очень высока и, по данным К.-П. Майера (2000), достигает 80% и более. В большинстве случаев HCV-инфекция характеризуется длительным латентным течением (Змызгова A.B., 2002; Непомнящих Г. И., Толоконская Н. П., 2002), наличием постоянной виремии, мало-симптомным прогрессированием (Майер К.-П., 2000, 2004).

Заболеваемость гепатитом В по Новосибирской области в 2004 году составила 12,8 на 100 тысяч населения, причем 60% заболевших приходится на возрастные группы от 15 до 29 лет, что связано с резко увеличившейся частотой передачи возбудителя при инъекционном введении наркотиков и при контактах через слизистые оболочки (Михайлов М.И., 1999; Михеев В. Н., Иванова Л. Н., 2005). Число носителей вируса гепатита В по Российской Федерации в 2004 г. составило 62,4 на 100 тысяч населения (Михеев В.Н., Иванова Л. Н., 2005), они представляют собой группу высокого риска по развитию цирроза печени, печеночной недостаточности и гепатоцелто-лярной карциномы (Fattovich G. et al, 1991; Seef L. et al, 2000; Lok A.S., McMahon В J., 2001).

Особенностью вирусов гепатита В и С является возможность сочетан-ного поражения печени с развитием микст-гепатита С+В (Жданов К.В. и др., 2002). У 10−20% больных вирусным гепатитом В одновременно определяются маркеры HCV-инфекции (Майер К.-П., 2004). Увеличение частоты выявления микст-инфекции HCV+HBV связано с улучшением качества идентификации вирусов (Михайлов М.И., 2002; Абдурахманов Д. Т., 2002).

У пациентов с хронической HCV+HBV-инфекцией наблюдается более тяжелое течение и быстрое прогрессирование патологического процесса в печени, исходом которого является цирроз (Змызгова А.В., 2002; Майер К.-П., 2004; Lok A.S. et al, 2002). На развитие и темпы прогрессирования цирроза печени оказывают влияние такие повреждающие факторы, как употребление этанола, подпеченочный холестаз, прием гепатотоксичных лекарств, недостаточность кровообращения (Сюткин В.Е. и др., 2000; Та-нащук Е.Л., Апросина З. Г., 2001; Хазанов А. И., 2002; Маевская М. В., 2004).

В последние годы наблюдается увеличение количества алкогольно-вирусных и алкогольных циррозов печени (Хазанов А.И., 2003, 2004; Khan М. et al., 1998). Вирусно-алкогольные циррозы протекают тяжелее «изолированных» вирусных циррозов печени и чаще являются основой развития гепатоцеллюлярной карциномы (Хазанов А.И., 2002). Воздействие этанола кроме прямого токсического влияния на гепатоциты и активации фиброге-неза в печени создает дополнительные условия для усиления репликации вирусов гепатита В и С как за счет угнетения Т-клеточного звена иммунной системы, так и замедления элиминации этих вирусов, вызванного подавлением активности макрофагальной системы печени (Серов В.В., 1998; Пауков B.C. и др., 2001; Poynard Т. et al., 1997). Кроме того, этанол индуцирует образование медиаторов коллагеногенеза, приводящее к формированию цирроза печени (Логинов А.С., Блок Ю. Е., 1987; Подымова С. Д.,.

1998; Шерлок Ш., Дули Дж., 1999; Покровский В. И. и др., 2003).

Таким образом, значительная распространенность алкогольных и вирусных гепатитов, высокая хронизация НСУи НВУ-инфекции с трансформацией в цирроз и/или гепатоцеллюлярную карциному обусловливают актуальность изучения клинических особенностей инфекционного и токсического поражения печени в условиях микст-инфекции и исследования структурных изменений печени с выявлением роли различных повреждающих факторов на темпы прогрессирования патологического процесса в печени.

Цель исследования — провести комплексное клиническое и патомор-фологическое изучение цирроза печени при микст-инфекции НСУ+НВУ и этаноловом воздействии на основе сопоставления клинических данных, серологических тестов и морфологических маркеров.

Задачи исследования:

1) Провести клинико-морфологическое изучение пациентов с циррозом печени инфекционно-вирусного генеза (микст-инфекция НСУ+НВУ).

2) Провести клинико-морфологическое изучение пациентов с циррозом печени инфекционно-токсйческого (НСУ+НВУ+этанол) генеза.-.

3) Провести клинико-морфологическое изучение пациентов с циррозом печени этанолового генеза.

4) Выделить клинические, серологические и патоморфологические маркеры прогрессирования цирроза печени инфекционного (НСУ+НВУ) и этанолового генеза.

Научная новизна. Впервые проведено сравнительное комплексное исследование цирроза печени инфекционного (НСУ+НВУ) и токсического (этанол) генеза. Впервые показано, что для инфекционно-вирусного цирроза печени наиболее типичны гепатомегалия, холестаз и выраженные внепеченочные проявленияпри инфекционно-токсическом циррозе печени сочетаются гепатоспленомегалия, отечно-асцитический синдром и признаки декомпенсированной портальной гипертензииважное отличие этанолового цирроза печени — самые высокие показатели желтухи и холестаза, в том числе 11 111, по сравнению с другими группами (р<0,05).

Особенностями морфологических изменений при HCV+HBV-циррозе печени являются сочетание выраженного портального и перипортального фиброза (100%), центрального (метаболического) и перигепатоцеллюляр-ного фиброза (по 45% случаев), при сочетанном воздействии этанола увеличивается доля метаболического и перигепатоцеллюлярного фиброза, при алкогольном циррозе доминирует центральный (метаболический) фиброз.

Изменения паренхиматозного компартмента печени при циррозе печени инфекционно-вирусного генеза определялись в 100% случаев мелко-и средневезикулярной липидной инфильтрацией гепатоцитов и клеточно-инволютивной дистрофией, реже выявлялись ацидофильная дегенерация и внутриклеточный холестаз. При инфекционно-токсическом циррозе печени в 2,3 раза возрастает выявление внутриклеточного гемосидерина. Алкогольный цирроз печени характеризуется крупновезикулярной липидной инфильтрацией гепатоцитов, ассоциированной с внутриклеточным холе-стазом, и ультраструктурными признаками токсического воздействия (ме-гамитохондри, гиперплазия агранулярной цитоплазматической сети).

Впервые установлено, что при хронической микст-инфекции HCV+HBV доминирует умеренно прогрессирующий фиброз печени — 54% случаев. При микст-инфекции в сочетании с воздействием этанола темпы прогрессирования распределены равномерно, что определяется периодами абстиненции. При циррозе печени алкогольного генеза достоверное определение темпов прогрессирования затруднено. В целом отмечено ускорение темпов фиброгенеза и развития цирроза печени при воздействии гепа-тотоксичных факторов, главными из которых являются этанол и гельмин-тоцидные препараты.

Практическая значимость. Определение влияния дополнительных повреждающих факторов на темпы прогрессирования фиброза печени имеет большое практическое значение для решения вопросов диагностики, терапии, прогноза и проведения профилактических мероприятий. Чрезвычайно важным для клинической практики в Западно-Сибирском регионе, эндемичном по описторхозной инвазии, является выявление неблагоприятных последствий «агрессивной» антигельминтной терапии (бильтрици-дом) при хронической HCV+HBV-инфекции.

Апробация работы. Материалы диссертации доложены на Всероссийской научно-практической конференции с международным участием, посвященной памяти профессора Ю. Г. Целлариуса «Клинико-морфологи-ческие аспекты общепатологических процессов при социально-значимых заболеваниях» (Новосибирск, 2004), на V молодежной научной конференции СО РАМН «Фундаментальные и прикладные проблемы современной медицины» (Новосибирск, 2004), 12-й и 13-й Российской научно-практической конференции «Достижения современной гастроэнтерологии» (Томск, 2004, 2005), на Международных конгрессах «Евромедика» (Ганновер, 2004, 2005), на XV научно-практической конференции врачей «Актуальные вопросы современной медицины» (Новосибирск, 2005), на Ученом совете ГУ НИИ региональной патологии и патоморфологии СО РАМН (Новосибирск, 2005).

Публикации. По теме кандидатской диссертации опубликовано 9 научных работ:

1. Худайберганова Л. Х., Бабошкина Ю. В., Виноградова E.B. Helicobacter pylori и гастродуоденальная патология // Фундаментальные и прикладные проблемы современной медицины: Материалы IV молодежной науч.-практ. конф. СО РАМН. — Новосибирск, 2002. — С. 41 — 42.

2. Непомнящих Д. Л., Бабошкина Ю. В., Виноградова Е. В., Терехова A.A. Клинический анализ цирроза печени вирусной этиологии // Сиб. журн. гастроэнтерол. и гепатол. — 2004. — № 18. — С. 46 — 48.

3. Бабошкина Ю. В., Кладова Т. И., Виноградова Е. В. Клинический анализ цирроза печени вирусной и смешанной этиологии // Фундаментальные и прикладные проблемы современной медицины: Материалы V молодежной науч. конф. СО РАМН. — Новосибирск, 2004. — С. 1 — 2.

4. Непомнящих Д. Л., Нохрина Ж. В., Виноградова Е. В. Клинико-морфологическая диагностика хронического гепатита С+В // Клинико-мор-фологические аспекты общепатологических процессов при социально-значимых заболеваниях. Материалы Всероссийской науч.-практ. конф. с международным участием, посвященной памяти проф. Ю. Г. Целлариуса. -Новосибирск, 2004.-С. 137- 138.

5. Nepomnyashchikh D.L., Nohrina J.V., Vinogradova E.V. Clinical-morphological diagnostics of hepatitis C+B // International Congress Fachmesse «Euromedica»: Programm Abstracts. — Hannover, 2004. — P. 85 — 86.

6. Nepomnyashchikh D.L., Nohrina J.V., Vinogradova E.V., Baboshkina Yu.V. Clinical variants of chronic HCV+HBV-infection // International Congress Fachmesse «Euromedica»: Programm Abstracts. — Hannover, 2005. -P. 69−70.

7. Непомнящих Д. Л., Бабошкина Ю. В., Виноградова Е. В. Комплексное клинико-патоморфологическое исследование цирроза печени HCV-этиологии // Актуальные вопросы современной медицины: Материалы XV науч.-практ. конф. врачей. — Новосибирск, 2004. — С. 207 — 208.

8. Бабошкина Ю. В., Непомнящих Д. Л., Виноградова Е. В. Цирроз печени: факторы и скорость прогрессирования // Сиб. журн. гастроэнтерол. и гепатол. — 2005. — № 19. — С. 19 — 20.

9. Виноградова Е. В., Непомнящих Д. Л., Бабошкина Ю. В. Клинические особенности цирроза печени инфекционно-токсического генеза // Сиб. журн. гастроэнтерол. и гепатол. — 2005. — № 19. — С. 30 — 31.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ ВЫ вод ы.

1. При циррозе печени инфекционно-вирусного генеза (HCV+HBV) в клинической картине преобладали гепатомегалия (93%), астеновегетатив-ный и болевой абдоминальный синдромы (по 80%), холестаз (67%) (уровень щелочной фосфатазы достоверно выше по сравнению с другими группами), выраженные внепеченочные проявления (67%, в том числе арт-ралгии — 27% и сахарный диабет — 26%) и спленомегалия (53% случаев). По. ишале Чайлд-Пью классы цирроза печени (А, В и С) распределились по 47, 47 и 7% соответственно.

2. При циррозе печени инфекционно-токсического генеза (HGV+HBV+этанол) доминировали гепатомегалия (100%), астеновегета-тивный и болевой абдоминальный синдромы (89 и 84% соответственно), холестаз (74%), спленомегалия (58%), отечно-асцитический синдром и варикозное расширение вен пищевода (по 53%). По шкале Чайлд-Пью классы цирроза печени (А, В и С) распределились следующим образом: 32, 58 и 11% случаев.

3. Наиболее тяжелое клиническое течение цирроза печени выявлено в группе алкогольного цирроза печени. Наиболее часто определялись гепатомегалия: (84%), спленомегалия (80%), отечно-асцитический синдром (75%), декомпенсированная портальная гипертензия (72%) и печеночная, энцефалопатия (52%). Важным отличием этой группы были самые высокие показатели желтухи и холестаза, в том числе достоверно более высокие значения 11 111 по сравнению с другими группами (р<0,05). По шкале Чайлд-Пью доминировал класс цирроза В (65% случаев).

4. Особенностями морфологических изменений при HCV+HBV-циррозе печени являются сочетание выраженного портального и перипор-тального фиброза (100%), центрального (метаболического) и перигепато-целлюлярного фиброза (по 45% случаев), а также во всех случаях — гиперплазия лимфоидной ткани. Изменения паренхиматозного компартмента печени определялись мелкои средневезикулярной липидной инфильтрацией гепатоцитов (100%), ацидофильной дегенерацией (43%), внутриклеточным холестазом (34%) и диффузной клеточно-инволютивной дистрофией (32% случаев). При сочетанием воздействии этанола увеличивается доля метаболического и перигепатоцеллюлярного фиброза (77 и 72% соответственно), а также в 2,3 раза возрастает выявление гемосидерина в био-птатах печени.

5. В биоптатах печени при циррозе алкогольного генеза имели место портальный, значительный центральный, перицентральный и диффузный перигепатоцеллюлярный фиброз (по 100% случаев), диффузная крупновезикулярная липидная инфильтрация гепатоцитов (75%) (маркер токсического воздействия), присутствие в клеточном инфильтрате нейтрофильных лейкоцитов^ наличие алкогольного гиалина (63%) и более часто встречающийся, по сравнению с циррозом НСУ+НВУ и циррозом печени смешанной этиологии, внутриклеточный холестаз. .

6: Комбинация РНК-вируса гепатита С и ДНК-вируса гепатита В вызывает фенотипическую гетерогенность популяции гепатоцитов. РНК-геномный вирус^ гепатита € повреждает преимущественно цитоплазмати-ческие органеллы при сохранении ядра. ДНК-геномный вирус гепатита В вызывает деградацию ядерного компартмента при относительном сохранении ультраструктуры цитоплазматического. Ведущими ультраструктурными маркерами этанолового воздействия наряду с крупновезикулярной липидной инфильтрации гепатоцитов являются формирование мегамито-хондрий и гиперплазия агранулярной цитоплазматической сети.

7. При микст-инфекции НСУ+НВУ доминирует умеренно прогрессирующий фиброз печени — 54% случаев. При микст-инфекции в сочетании с воздействием этанола темпы прогрессирования распределены равномерно, что определяется периодами абстиненции. При циррозе печени алкогольного генеза достоверное определение темпов прогрессирования затруднено. В целом отмечено ускорение темпов фиброгенеза и развития цирроза печени при воздействии гепатотоксичных факторов, главными из которых являются этанол и гельминтоцидные препараты.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Исследование цирроза печени очень актуально в первую очередь в связи с тяжелым течением заболевания (Шахгильдян И.В. и др., 2003; Ивашкин В. Т., 2004; Абдурахманов Д. Т. и др., 2005; Tsukuma Н. et al.,. 2005).

Г. И. Непомнящих и соавт. (1998, 1999, 2002) отмечают, что при пато-морфологической оценке биоптатов печени при хронических гепатитах важно учитывать вирусологические, клинические и биохимические данные, так как, несмотря на диффузный характер поражения печени при гепатите и циррозе печени, а также в связи с неравномерностью патологических изменений и небольшим объемом исследуемого образца, патоморфо-логическое заключение должно базироваться на клинико-морфологичес-ких корреляциях. При «носительстве» вируса гепатита В морфологические признаки гепатита обнаруживаются в 87 — 90% случаев, а у «носителей» вируса гепатита С — в 82 — 98%, что подтверждает значимость патоморфо-логической диагностики у пациентов с латентной формой хронической HCV+HBV-инфекции (Жданов К.В. и др., 2002, 2003).

Биопсия печени при вирусных гепатитах проводится с целью оценки степени поражения печени, а также для исключения других возможных причин имеющегося патологического процесса. Патоморфологический анализ биоптатов печени у пациентов с микст-гепатитом С+В позволяет верифицировать диагноз хронического гепатита, выявить структурные маркеры HCVи HBV-инфекции, установить степень активности и стадию патологического процесса, определить показания к противовирусной терапии и оценить ее эффективность (Непомнящих Г. И. и др., 1998; Лопаткина Т. Н. и др., 2002; Ryder S.D., 2004; Lebensztejn D.M., 2005).

Данные анализа биоптатов печени пациентов с микст-инфекцией HCV+HBV, проведенные Г. И. Непомнящих и соавт. (1999), демонстрируют большую распространенность дистрофических изменений паренхиматозного компартмента печени с возрастанием патогенетической роли лиг 1 • .

125 пидной инфильтрации и ацидофильной дегенерации и соответственным снижением роли клеточно-инволютивной дистрофии. Почти увсех пациентов с микст-инфекцией НСУ+НВУ в биоптатах печени обнаружена жировая дистрофия преимущественно мелко-и средневезикулярного характера. У 90% пациентов с хроническим гепатитом С+В выявлена ацидофильная дистрофия, которая характеризовалась большей распространенностью и выраженностью по сравнению с моногепатитом С. Отмечено нарушение пигментного обмена у более половины пациентов с микст-инфекцией С+В, которые проявлялись признаками умеренного или слабо выраженного интрацеллюлярного холестаза с тенденцией диффузного^ распределения в цитоплазме гепатоцитов гранул желчных пигментов и обнаружением их нередко в клетках Купфера.

В данной работе проведен анализ 79 наблюдений пациентов с циррозом печени вирусной (хроническая НСУ+НВУ-инфекция) и этаноловой этиологии. Диагноз верифицирован на основании анамнестических дан} ных, результатов клинического, биохимического, иммуносерологического, | молекулярно-биологического, патоморфологического и вспомогательных (инструментальных) методов исследования. Все клинические случаи рассматривались по трем группам в соответствии этиологией цирроза печени: 1-я группас циррозом печени инфекционно-вирусного генеза (хроническая микст-инфекция НСУ+НВУ), 2-я группа — с циррозом печени инфек-ционно-токсического (НСУ+НВУ+этанол) генеза, 3-я группа — с алкогольным циррозом печени.

Анализ эпидемиологического анамнеза выявил наиболее частые причины инфицирования вирусами гепатитов С и В: оперативные вмешательства (в 1-й группе — 67% случаев, во 2-й — 56% наблюдений) и гемотранс-фузии (1-я группа — 40%, 2-я группа — 37%). — У 47% пациентов 1-й группы и у 68% больных 2-й и 3-й групп выявлены сопутствующие заболевания желудочно-кишечного тракта, патология других: органов и систем регистрировалась во всех группах (67, 74 и 59% случаев соответственно).

У всех пациентов 2-й и 3-й групп в анамнезе выявлено злоупотребление этанолом: в подавляющем большинстве случаев оно было длительным (10 лет и более), количество употребляемого алкоголя варьировало от 50 до 250 г в сутки, с частотой от 2 раз в неделю до ежедневного приема этанола. В 47% наблюдений в группе с вирусно-токсическим циррозом печени и в 34% случаев в группе с циррозом печени этанолового генеза имела место абстиненция продолжительностью от 1 месяца до 4-х лет.

Во всех группах в большинстве случаев первые клинические симптомы определялись на стадии цирроза печени. В группе с циррозом печени инфекционного генеза заболевание дебютировало преимущественно асте-новегетативным синдромом — в 80% случаев, во 2-й и 3-й группах — асте-новегетативным, абдоминальным болевым синдромами в сочетании с желтухой и геморрагическим синдромом. В двух наблюдениях 1-й группы и в трех 3-й группы заболевание проявлялось кровотечением из варикозно расширенных вен пищевода. Во всех изученных случаях после появления клинической симптоматики отмечалось дальнейшее прогрессирование заболевания с нарастанием симптомов печеночно-клеточной недостаточноv* w т т сти и декомпенсацией портальной гипертензии. У одного пациента в группе с циррозом печени вирусно-токсического генеза развилась гепатоцел-люлярная карцинома.

В клинической картине цирроза печени (табл. 19) во всех группах доминировал астеновегетативный синдром, наиболее высоким этот показатель был во 2-й группе — 89% случаев, но в 3-й группе носил более выраженный характер. Снижение массы тела регистрировалось у 45% пациентов 3-й группы. Болевой абдоминальный синдром выявлялся несколько чаще в 1-й и 2-й группах (80% и 84% соответственно), основными были жалобы на тупые ноющие боли в правом подреберье. Диспептический синдром встречался несколько реже, был наиболее выраженным в группе с циррозом печени вирусно-токсического генеза (53% случаев), во всех группах проявлялся преимущественно тошнотой, а также снижением аппетита вплоть до отвращения к пище во 2-й и 3-й группах.